概要
IgA腎症は.1968年にBergerによって初めて報告された.チラコイド過形成とチラコイド領域における著しいびまん性IgA沈着を特徴とする糸球体疾患群である。 IgA腎症は.原発性と続発性に分けられ.後者は肝硬変.腸疾患.関節炎.ヘルペス性皮膚炎などに続発することが多く.糸球体節領域に著しいIgA沈着があることも特徴である。 原発性IgA腎症は.世界各地で最もよく見られる糸球体腎炎のひとつと考えられており.末期腎不全の原因としてよく知られています。 ここでは.原発性IgA腎症に焦点をあてて解説します。
疫学
本疾患は病理診断に依存しているため.一般人口における有病率は明らかではありません。 利用可能な疫学的情報は.同時期の腎生検や.腎臓病による入院患者を参考にしたものである。 中国小児科学会腎臓グループは.1979年から1994年にかけて中国全土の20の病室で行われた合計2315件の腎臓生検の中から168件のIgA腎症（7.3%）をカウントした。 高齢者や成人に多く.原発性糸球体疾患腎生検では.IgA腎症が北米で約10％.欧州で10〜30％.アジア太平洋地域で最も多く.中国では30％.日本では50％に達することさえある。
病因
原因はよくわかっておらず.様々な要因が関係していると言われています。 多くの学者は.IgAを含む循環型免疫複合体が腎臓に沈着することによってこの病気が起こると考えている。 複合体中の抗原は.呼吸器や消化管の粘膜におけるウイルスや細菌感染.あるいは食品の特定の成分に関連している可能性がある。
病態の解明
1.病態 IgA腎症は.IgA.C3および/またはIgAとIgGの腎組織への沈着による免疫複合体腎炎であり.その病態はIgA免疫異常と密接に関連しており.現在.関連研究がIgAの分子構造レベルまで掘り下げられています。
(1) 免疫グロブリンAの構造と特徴：IgAは.血清免疫グロブリン全体の約15.2％を占める重要な免疫グロブリンです。血清IgAの80％は4本の鎖の単量体の形で.単量体間の結合はジスルフィド結合とJ鎖で安定化されています。 IgAは.α重鎖の抗原性により.IgA1とIgA2の2つの血清型に分けられる。
血清中の主要サブタイプはIgA1で80〜90％を占め.IgA2は10〜20％に過ぎない。 IgA1の鎖状領域はIgA2の1倍長く.IgA2はIgA2m（1）とIgA2m（2）に分けられる。血清中IgA2濃度はIgA1の1/4しかないが.分泌液中IgA2濃度がIgA1と等しくなっている。 IgA2m(1)の構造では.非共有結合でつながっているα鎖と軽鎖の間にジスルフィド結合は存在しないが.軽鎖とα鎖の間にはジスルフィド結合が存在する。
もう一つのIgAは分泌型IgA（SIgA）と呼ばれ.唾液.涙.腸内分泌物.初乳などのヒトの外分泌物に含まれている。 分泌型IgAは血清型とは異なり.J鎖ともう一つの外分泌成分（SC）との二量体分子であり.（IgA）2-J-SC複合体を形成している。 一方.血清型は(IgA)2-Jで構成されています。
J鎖は137個のアミノ酸からなり.分子量は1500.8個のシスチン残基を含む酸性糖タンパク質で.6個は鎖内のジスルフィド結合の形成に関連し.2個はα鎖の結合に関連している。 α鎖はC末端にさらに18個のアミノ酸残基を持つことが知られており.J鎖はα鎖のC末端にある第2のシステイン残基によってα鎖と連結されている。 いずれも形質細胞で産生され.分泌時に一緒になっている。
SCは粘膜組織や分泌腺の上皮細胞で合成され.ヒトSIgAの2つの単量体IgAのうちの1つにジスルフィド結合で結合している。 SCは549から558アミノ酸からなるポリペプチド鎖で.分子量は約7万.グリコシル含有量は最大で20％である。 そのポリペプチド鎖は.104, 114アミノ酸からなる5つの相同領域を持ち.立体構造上Igと類似している。 SIgAのコンフォメーションは.(i)積み重なったY字型.(ii)2つのIgAがFcα領域で連結してダブルY構造を形成し.端から端までの配置.が考えられる。
(IgA)2-Jは.局所組織形質細胞によって産生され.(i)上皮細胞の基底側面表面のSCと結合してIgA-J-SCを形成し.小胞で頂部表面に移送される。(ii)リンパ管を通じて循環系に入り.肝細胞の表面のSCと結合してクリアされ.肝細胞の小胞機構を介して胆管.最終的に腸に移送される。
血清IgAの20％は.沈降係数が10s.13s.15sの多量体の形で存在する。 このようなIgAの分子構造の特性は.IgA腎症の発症に重要である。
(糸球体チラコイド領域へのIgA沈着：IgA腎症では.IgA沈着のパターンが糸球体の病理学的変化と類似している。 チラコイドゾーンへのIgA沈着はチラコイドの過形成を伴い.毛細血管への沈着は血管内皮の変化を伴います。
IgA沈着の病的要因は.①粘膜からの抗原の侵入とIgA免疫系の刺激であり.抗原成分は微生物.食物（オバルブミン.牛血清アルブミン.カゼイン）等多岐にわたる。 (ii) IgA免疫反応の異常により.高分子量のポリIgAが形成される。 抗原と結合した多型IgAは.静電容量（λ鎖）.受容体（FeaR）.あるいはフィブロネクチンとの結合により腎臓に沈着する。 血清中のIgA-フィブロネクチン複合体はIgA腎症に特徴的であることが分かってきている。 (iv) 他のIgAクリアランス機構（例：肝臓）の障害または飽和。
IgA腎症において糸球体に沈着するIgAは.多量体のλ-IgA1が主体であり.IgA腎症患者では血清IgA1.多量体IgA.λ-IgA1濃度の上昇が認められることが.これまでの研究で明らかにされています。 本患者は.B細胞におけるβ-1,3ガラクトース転移酵素（β-1,3GT）の欠損により.IgA1の鎖状領域のO-グリコシル化に伴う末端連結ガラクトースの減少が認められます。 この変化は.肝細胞上のオリゴサル酸タンパク質受容体（ASGPR）とIgA1の結合に影響を与えIgAのクリアランスに影響を及ぼす可能性があり.沈着中に腎組織への結合が増加し得るものです。
Harpelらは.IgA腎症の腸粘膜では.ポリIgAの合成に不可欠なJ鎖mRNAの発現量が減少し.骨髄では増加していることをin situ hybridizationで明らかにした。 また.扁桃腺のPIgA1産生量が増加した。 扁桃のPIgA産生量は粘膜や骨髄のそれよりもはるかに少ないので.腎臓組織に沈着したPIgAlは扁桃や粘膜よりもむしろ骨髄に主に由来すると思われる。
(3) IgA腎症における免疫異常：IgA腎症における体液性および細胞性免疫に関する広範な研究により.IgA腎症患者には以下のような免疫異常の存在が確認されています。
(1) 自己抗体：腎チラコイド細胞の細胞質高分子成分に対する抗体が.Fornesierらにより腎症患者の血清中に確認されている。 また.基底膜のI型.II型.III型コラーゲン線維性ムチン.グリアジンなどの成分に対する抗体も存在します。 また.IgA抗好中球細胞質抗体（IgA-ANCA）が血中に認められる患者もいる。IgA腎症の40％から50％は.同種腎移植後に移植腎で再発することから.IgA腎症の発症には自己抗体が重要な役割を担っていることが示唆される。
IgA特異的抑制性T細胞活性の低下により.Bリンパ球によるIgA合成が増加し.IgA腎症の活動期にはTヘルパー細胞（Th）も増加し.活動期にTh/Tsが増加することになります。 IgA特異的な受容体を持つT細胞はTα細胞と呼ばれ.IgAの産生を高める役割を担っています。 IgA腎症.特にサルコヘムツリーを呈する患者では.Tαが著増し.Tαヘルパー細胞の著増がIgA合成の亢進につながることが判明している。
(iii) サイトカインと炎症性メディエーター：多くのサイトカインが免疫系の制御に関与しており.リンパカイン.インターロイキン（IL）.腫瘍壊死因子.ペプチド増殖因子などがあり.正常な免疫機能に重要であると同時に.異常な状態ではサイトカインネットワークの制御異常を引き起こし.免疫障害を引き起こすことがある。 糸球体繋留細胞の増殖には.サイトカインや炎症メディエーター（補体成分MAC.IL-1.MCP-1.活性酸素種など）が重要な役割を担っています。
IgA腎症に関連するHLA抗原座は.B12.DR1.IL-RN.2対立遺伝子に加え.欧米ではBw35.日本や中国ではDR4.中国北部の漢民族ではDRWl2と.それぞれ異なる報告を受けている。 ACED/D遺伝子型が報告されています。
2.病理学的な変化が特徴的である。 光学顕微鏡では.糸球体チラコイド過形成が見られ.局所的.分節的なものからびまん性のチラコイド過形成まで様々です。 より重度のチラコイド過形成の中には.チラコイドが挿入され.セグメント状のダブルトラックを形成しているものも見られる。 時に分節性糸球体硬化症.毛細血管崩壊.バルーン癒着も見られます。 Masson染色では.チラコイド領域に多数の好酸性沈着物が認められ.診断に有用である。 IgA腎症の糸球体毛細血管ループでは.I型.III型.IV型コラーゲン.ラミニン.フィブロネクチンの発現が有意に増加し.チラコイドゾーンではI型.III型コラーゲン.チューブラーベースメントメンではIV型コラーゲンがほとんどの患者において発現が増加していた。
電子顕微鏡では.主にチラコイド細胞とストローマンの過形成の程度が異なり.チラコイド領域に電子密度の高い沈着物が多く.内皮下にも密度の高い物質が沈着することがあることがわかった。 近年.糸球体基底膜の超微細構造変化も報告されており.IgA腎症の約10%で基底膜の菲薄化が見られるという。
WHOの病理学的分類。
(1) Grade I：光学顕微鏡では.ほとんどの糸球体で正常であり.微小変化と呼ばれる数カ所の細胞の過形成を伴う（あるいは伴わない）軽度のチラコイド過形成を認め.管状や間質性の損傷はない。
(2) Grade II：糸球体の50％未満にチラコイド過形成があり.まれに硬化.癒着.小さなクレセントがあり.微小病変と表現され.尿細管や間質へのダメージはありません。
(3) Grade III: 糸球体チラコイドの局所的な分節化.あるいはびまん性の拡がりに細胞の過形成.時に癒着や小さなクレセントを伴い.局所分節性糸球体腎炎と呼ばれます。 時に.局所的な間質性水腫と軽度の炎症性細胞浸潤を認めることがあります。
(4）グレードIV：すべての糸球体に著しいびまん性のチラコイド過形成と硬化が認められ.不規則に分布し.細胞過形成の程度もさまざまで.しばしば乾燥した糸球体が認められることがある。 50％以下の糸球体には癒着や半月状小体が見られ.びまん性チラコイド糸球体腎炎と呼ばれています。 尿細管萎縮と間質性炎症が顕著に見られる。
(5）グレードV：グレードIVと同様だが.より重症で.糸球体の50％以上に分節性および／または球状硬化.硝子体変化.被膜癒着.三日月体などを認め.びまん性硬化性糸球体腎炎と呼ばれます。 尿細管や間質の損傷はグレード IV よりも深刻です。
クリニカルプレゼンテーション
年長児や若年者に多く.男女比は2：1です。発症は上気道感染症に先行することが多いですが.下痢や尿路感染症が引き金となることも報告されています。 臨床症状は.発症時の顕微鏡的血尿のみからネフローゼ症候群まで多様であり.また.経過中に臨床症状が互いに変化することもあります。
IgA腎症の80％の小児では.血尿が初発症状であり.アジアよりも北米やヨーロッパでの発症率が高く.上気道感染症（ベルガー病）に伴うことが多い。短い間隔（24-72時間）.あるいは時には数時間後に発症し.ほとんどの患者は扁桃腺肥大を有する。 また.血尿や蛋白尿を示す子供もいますが.これは.エピソード性のものと顕微鏡的なものとがあります。 蛋白尿はほとんどが軽度から中等度である。 ネフローゼ症候群を伴うIgA腎症は.約15〜30％を占め.「三高一低」の症状を呈します。
また.血尿に加えて高血圧や腎不全を伴うネフリック症候群を呈する症例もあります。 高血圧は高齢者に多く.成人では20％.小児では5％に過ぎません。 高血圧はIgA腎症の進行の重要なマーカーであり.ほとんどの症例で腎機能の急速な悪化を伴います。 IgA腎症で急性進行性腎炎を呈するのは5％未満である。
合併症
一部の患者では.腎不全.高血圧.低タンパク血症が見られる。 急性腎炎を呈する患者さんは少数派です。
ラボラトリーテスト
1.尿検査
(1) 血尿：臨床的には.約40％～45％の患者さんが肉眼または顕微鏡下で血尿を認め.35％～40％の患者さんが単純な顕微鏡下血尿または少量の蛋白を含む顕微鏡下血尿を認めることがあります。 血尿は数時間から数日続き.その後持続的な顕微鏡的血尿に変化します。 血尿が消失する患者さんもいますが.血尿が再び出現することが頻繁にあります。
(2)蛋白尿：軽度の蛋白尿.通常尿蛋白定量＜1g/24h.少数の患者は大量の蛋白尿.あるいはネフローゼ症候群を発症することがあります。
2.免疫学的検査
(1) IgAの増加：約1/4からl/2の患者に血中IgAの増加が認められ.主に多量体IgAの増加が認められる。
(2) 循環型免疫複合体：小児の約1/5〜2/3の血液中にIgA循環型免疫複合体及び/又はIgG循環型免疫複合体を検出することができる。
(3) 抗「O」価の上昇：抗「O」価の上昇を示す患者さんが少なからず存在します。
(4) 補体：C3.C4はほぼ正常です。
(5) その他：IgAリウマトイド因子.IgA ANCAが陽性となることが多い。 血中のIgA-繊維結合蛋白複合体の上昇はIgA腎症に特徴的で.診断的価値が高いと考えられている。
その他の補助的な検査
必要に応じて超音波検査.心電図.レントゲン撮影を行います。 免疫病理学的検査：腎臓の免疫病理学的検査は.IgA腎症の診断を確定する唯一の鍵である。 皮膚生検の特異度は88％.感度は75％とBeneらにより報告されている。
診断名
年長児で.上気道感染や腸管感染でカルニチュアを繰り返す場合は.この疾患を考慮する必要がある。単純な顕微鏡的血尿やカルニチュアを呈する場合.あるいは中程度の蛋白尿を伴う場合もIgA腎症を疑い.早期に腎生検を受ける必要がある。 また.ネフローゼ症候群.急性腎炎症候群.腎不全を伴う高血圧症などを呈する患者さんでは.本疾患を考慮する必要があり.診断は腎生検によります。 チラコイドIgA沈着の原因となる他の疾患を除外することが重要である。
鑑別診断
尿路傷害.高カルシウム尿症.結石.結核.家族性良性血尿症.アルポート症候群.慢性腎炎の急性発作など.血尿の他の原因を除外する必要があります。
免疫病理学的IgA沈着症の場合.糸球体へのIgA沈着は他の様々な全身疾患でも起こりうるので注意が必要です（すなわち二次性IgA腎症）。 一般的な原因は以下の通りです。
1.全身性多発性疾患 アレルギー性紫斑病.全身性エリテマトーデス.慢性肝疾患.クローン病.ヘルペス様皮膚炎.強直性脊椎炎.など。
2.感染症 マイコプラズマ感染症.トキソプラズマ症.肝炎ウイルスなど。
3, その他 血小板減少症.クリオグロブリン血症.赤血球増加症.非ホジキンリンパ腫.強膜炎.腸や肺の特定の癌など。
これらの疾患のほとんどは.他の症状によって識別することができます。
治療法
従来.この病気には特効薬がなく.予後も比較的良好と考えられていたため.治療対策はあまり積極的ではありませんでした。 IgA腎症は.病理学的変化から臨床症状まで予後が大きく異なるため.治療は個別に行う必要があります。
1.一般的な治療法 小児で最も多い臨床型は再発性ボツリヌス血尿症で.多くは急性上気道感染症などの原因物質があるため.積極的な感染制御と病変部の除去.安静への配慮が重要である。 また.急性期の症状コントロールには.短期間の抗生物質治療が有効です。 水腫と高血圧を併発している子供には.利尿剤とむくみ止めを適宜投与し.低塩・低タンパク食を採用する。
2.副腎皮質ホルモン剤と免疫抑制剤 ネフローゼ症候群や急性腎炎症候群の子供には.副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤で治療する必要があります。 日本で実施された全国規模の多施設間比較試験において.プレドニゾンと免疫抑制剤を投与されたIgA腎症患児は.一般療法を受けた患児に比べて長期腎不全になる割合が有意に低いことが示されました。
Kabayashiは.2つの患者グループ（1つは蛋白尿が2g/日を超える29例）をレトロスペクティブに研究し.1〜3年間プレドニゾンで治療し.2〜4年間フォローアップした。その結果.早期ホルモン療法（Ccrが70ml/分以上の場合）が腎機能の安定と疾患の進行遅延に有効であることが示された。 また.同じく副腎皮質ステロイドで治療した蛋白尿1～2g/日のIgA腎症患者18人と.対照としてジピリダモール（パンセンチン）とインドメタシン（消炎鎮痛剤）を投与したIgA患者42人の群では.治療群は対照群に比べて腎機能の安定と血圧低下.蛋白尿減少に有意に優れていることがわかりました。
Laiらは.17人の患者に4ヶ月間毎日プレドニゾンを投与した前向き無作為化対照試験の結果を報告した。 平均38カ月間観察された17人の対照群と比較して.2群間の内因性クレアチニンクリアランスに有意差は認められなかった。 プレドニゾン投与は.病変の軽いネフローゼ症候群患者の寛解率を著しく改善したが.いくつかの副作用を伴うことが判明した。 本研究は.IgA腎症においてプレドニゾン療法が有効であることを示唆するものである。 成人IgA腎症患者を対象に.アザチオプリンとプレドニゾンの有効性を検討した対照試験が報告されました。アザチオプリンとプレドニゾンを投与された66名の患者は.この治療を受けなかった48名の対照群と比較して.IgA腎症の進行を遅らせる効果が認められました。
最近.長岡らは.小児のIgA腎症の治療に新しい免疫抑制剤であるミゾリビンを使用し.安全で忍容性が高く.長期服用が可能で.蛋白尿や血尿の程度が著しく減少し.繰り返し腎生検により腎組織症の軽減が確認されたと報告しています。 Laiらにより.シクロスポリンを用いた無作為化単盲検比較試験が実施され.蛋白尿1.5g/日以上.クレアチニンクリアランスCcr（77±6）ml/min以下の患者12名が治療群と対照群に分けられました。 シクロスポリンは.血漿濃度レベルを50～100ng/mlに制御するために12週間投与されました。 が有意に減少し.血漿クレアチニンクリアランスの増加を伴うが.投与終了後.これらの変化は消失した。
結論として.IgA腎症の治療における免疫抑制剤の効果はまだ評価されていない。WooとWallkerは.それぞれシクロホスファミド.ワルファリン.ジピリダモール（パンセンチン）.ホルモンの併用効果を調べ.治療中は対照群と比較して蛋白尿が減少し腎機能が安定したが.2〜5年後のフォローアップでは対照群と比較して腎機能保護に有意差がなかったと述べている。
3.免疫グロブリンのこと。 Postokerらは.オープンな前向き研究のグループで.高用量のヒト血液ガンマグロブリンを2g/kgで1回/日.3ヶ月間静脈内投与した後.16.5%のヒト血液ガンマグロブリンを0.35ml/kgで半月に1回.6ヶ月間筋肉内投与に切り替え.尿中タンパク排泄量は投与後5.2g/日から2.2gに減少したと述べています。 治療後.尿蛋白排泄量は5.2g/日から2.2g/日に減少し.血尿と白血球尿が消失し.糸球体濾過量の月減少率は3.78ml/minから0に鈍化したことが判明した。
4.魚油：魚油は.IgA腎症の患者さんに不足している必須脂肪酸を補うことにより.初期の糸球体障害を予防することができます。 魚油には長鎖オメガ3系多価不飽和脂肪酸であるEPAやDHAが豊富に含まれており.アラキドン酸に代わってリポキシゲナーゼやシクロオキシゲナーゼの基質として働き.膜流動性を変化させ血小板凝集を抑制することができるのです。 浜崎は1984年に早くもIgA腎症患者20名を集めて予備調査を行い.魚油を1年間投与した治療群では腎機能が安定したのに対し.魚油を投与しない対照群では血漿クレアチニンクリアランスが低下していることを明らかにした。
1994年.Donadioは多施設共同二重盲検ランダム化比較試験を実施した。 魚油を毎日12g経口摂取している患者を治療群.オリーブオイルを摂取している患者を対照群として.合計55名の患者を集めました。選択した症例の68％が基礎血液クレアチニン値の上昇を認め.最初の観察エンドポイントは50％以上の血液クレアチニン上昇とした結果.治療期間中（2年間）に観察エンドポイントに進行した患者は.対照群の33％に対し魚油群は6％と少なく.年間血液クレアチニン上昇率も.0.03 4年後の末期腎不全の発症率は.対照群40％.治療群10％であり.統計的に有意な結果が得られ.副作用による治療中止はありませんでした。 このことから.魚油はGFRの低下速度を遅らせることが示唆された。 また.筆者は1999年に上記の症例を長期にわたって追跡調査した結果.ハイリスクのIgA腎症患者において.魚油の早期使用と継続により.腎不全の発症を有意に遅らせることができたと報告している。
5.その他 Coppは最近.IgA腎症で中等度の蛋白尿と良好な腎機能を有する小児および若年成人を対象に.長時間作用型ベナゼプリル［Benazepril.0.2mg/kg・d］の効果を調べる6年間の前向き多施設共同無作為化対照試験を組織し.2004年に完了しました。 これまでIgA腎症の治療薬としてフェニトインナトリウム5mg/kg・dが使用され.血清中のIgAおよびpoly IgAの低下.血尿の発現回数の減少が認められたが.循環免疫複合体の減少は認められず.長期間の有効性は不明であった。 中等度の蛋白尿の場合.Radix Polygonatum multi-glucoside tabletsのlmg/(kg・d)を3ヶ月間使用すると.大きな効果が期待できる。
6.透析と腎移植 末期腎不全の患者さんには.透析と腎移植が可能です。
予後について
成人のIgA腎症患者の約15％が10年後に末期腎不全に移行し.20年後には25％～30％に上昇します。 小児のIgA腎症は成人より予後が良く.吉川は20年後に10％が末期腎不全に移行すると報告している。 予後に影響を与える要因は多く.重度の蛋白尿.高血圧.糸球体硬化症.重度の間質性尿細管症などは予後不良の指標となる。男性も進行しやすい。肉眼的血尿と予後の関係については議論があるところである。 IgA腎症患者のGFR低下率は.正常腎機能から年間1～3ml/minと報告されていますが.ネフローゼ症候群を呈するIgA腎症患者のGFR低下率は9ml/minです。 高血圧と併せると.年間12ml/minと高いGFR低下率となりますので.血圧とタンパク尿のコントロールはIgA腎症の管理上不可欠なものとなっています。
予防
IgA腎症は免疫反応性の疾患であるため.発症や再発を防ぐためには.まず抗原となる物質の侵入を防ぐことが重要です。 したがって.呼吸器感染症の予防と治療を積極的に行い.消化管粘膜の損傷を避け.抗原性物質となる可能性のある食品の摂取を最小限にする必要があります。 患者さんの病的状態が扁桃腺の炎症の再発と関連していることが判明した場合.炎症がコントロールされれば扁桃腺の切除を検討することができます。 辛いものは控えめに.タバコやアルコールも控えめに。 思春期の子どもたちは.栄養を吸収する一方で.高タンパク・高脂肪の食品を摂りすぎず.バランスのとれた軽食に気を配る必要があります。 また.勉強や仕事をするときは.休息に気を配り.無理をしないようにすることが大切です。 適度な運動は体を丈夫にし.風邪や虚弱体質による感染症や扁桃腺炎を抑えることができます。