てんかんと抗てんかん薬は.男性の生殖機能に複雑な影響を及ぼします。 てんかんを有する男性は.生殖内分泌障害.性機能障害.不妊症などを起こしやすく.これらの影響は.てんかんそのものや抗てんかん薬の使用が関係している可能性があるとされています。 てんかん自体や従来の抗てんかん薬の使用が.てんかんを持つ男性の生殖機能障害につながることは以前から知られていました。 新しい抗てんかん薬の研究は遅れをとっています。 抗てんかん薬.特に新しい抗てんかん薬の.てんかんを持つ男性の生殖内分泌.性機能.生殖能力への影響について概説する。 I. 男性てんかん患者の生殖機能に対するてんかんの影響 てんかんそのものが性ホルモンの分泌に影響を与えることがあります。 前臨床試験から.部分的または本格的なてんかん発作を誘発した後.動物で性ホルモンレベルの異常が観察され.発作の繰り返しにより生殖腺の大きさの変化や性機能の低下が生じることが示唆されています。 また.臨床研究からのエビデンスとして.脳内てんかん放電と性ホルモンの変化には密接な関係があり.特に側頭葉てんかんでは.ホルモンレベルの障害が検出されやすく.おそらくてんかん放電が視床下部下垂体性腺軸に干渉する機序であることが示唆されています。 Rameshaらは.てんかん焦点切除後の男性てんかん患者50人を追跡調査し.そのほとんどで性機能が改善されることを示した。 また.ある研究では.未治療のてんかん患者の精子のうち.健康な対照群と比較して形態異常を示す割合が高いことが判明し.てんかん自体が不妊につながる精子の質に影響を与えている可能性が示唆されています。 抗てんかん薬は.てんかんの男性に内分泌かく乱作用をもたらす可能性があります。 また.てんかんの男性は性機能障害の割合が20～50％と高く.出生率も健常者の1/2～3/4に低下することが疫学データから明らかです。 (肝酵素誘導剤（カルバマゼピン.フェニトインナトリウム.フェノバルビタール）：肝酵素誘導剤の使用は.おそらく肝P450酵素系の誘導により.男性に内分泌かく乱作用を引き起こし.性ホルモン結合グロブリンの増加と組織で利用できる遊離アンドロゲンの著しい低下をもたらし.てんかん患者の一部の男性に最終的に重度の性的機能障害をもたらす場合があります。 このため.てんかんを持つ男性の中には.最終的に重度の性機能障害に至る人もいます。 カルバマゼピン投与群のてんかん患者さんは.健常対照群と比較して.勃起機能が有意に低く.性交回数も少ないことが研究で示されています。 カルバマゼピンはてんかんの男性にも不妊の原因となる。 Hayashiらは.てんかんの男性がカルバマゼピン400mg/dの長期使用により不妊と精子の弱さを指摘され.フェニトインナトリウムに1ヶ月変更したところ精子運動率が65％改善し.5ヶ月後に妻の妊娠に成功した事例を報告した。 また.ある臨床試験では.てんかんの男性において.カルバマゼピンが精子の運動性を低下させ.異常な形の精子を増加させることが明らかにされました。 ある研究によると.フェニトインナトリウム投与群のてんかん男性の性機能は.健常者群およびてんかん無投薬群に比べ.有意に低かったという。 フェニトインナトリウムは.男性においても不妊症の原因となることがあり.フェニトインナトリウムを6年以上長期に使用し.精子量および生存率の著しい減少を認めたてんかんの症例が文献で報告されています。 さらにBhattacharjeeらの研究では.フェノバルビタールを投与した雄ラットでは.精子の頭部の形状異常の頻度が高く.投与期間が長いほど顕著であることがわかりました。 2.酵素阻害剤（バルプロ酸ナトリウム）：バルプロ酸は.男性患者において.血清中の黄体形成ホルモン（LH）及び卵胞生成ホルモン（FSH）濃度の低下.デヒドロエピアンドロステロン硫酸及びアンドロステンジオン濃度の上昇を引き起こす可能性がある。 一方.Xiaotianらは.バルプロ酸ナトリウム投与群では血中LHとFSH値のみが低下し.その他の性ホルモン値は正常であることを示しました。 バルプロ酸ナトリウムが生殖機能に影響を与えるメカニズムは.GABA作動性ニューロンがノルアドレナリン作動性ニューロンからゴナドトロピン放出ホルモン作動性ニューロンへの入力を調節することかもしれません。 あるいは.バルプロ酸がGABA作動性神経伝達に直接作用し.その結果ゴナドトロピン放出を変化させるのかもしれない。 ある研究では.性機能に関する国際勃起機能質問票（IIEF-5）スコアが.バルプロ酸投与群で有意に低下しました。 バルプロ酸は不妊症の原因にもなる。 林らは.バルプロ酸ナトリウムの投与により乏精子症.無精子症と診断され.投与中止後に精子異常が完全に回復した2例を報告し.バルプロ酸の生殖毒性作用が示唆されている。 てんかん患者の生殖腺および精子に対するバルプロ酸の影響に関するいくつかの研究では.バルプロ酸は患者の精子の質および生殖腺細胞の構造に可逆的な変化を引き起こし.用量と正の相関があることが明らかにされました。 （マラトコバは.カルバマゼピンの代わりにオクスカルバゼピンを投与した12名の患者において.カルバマゼピンによる性ホルモン障害が正常化したことを報告した。 効果は用量依存的であり.＜900mg＞900mg/日の用量で血清テストステロンおよび性ホルモン結合蛋白.ゴナドトロピンレベルが上昇した。 オクスカルバゼピンは.男性の性機能に対して有意な負の影響を与えませんでした。 ある研究では.ベースライン以下の性機能障害を有する男性てんかん患者228名を対象に.オクスカルバゼピン単剤での12週間の初期投与または置換投与を行った結果.79,4％に性機能の改善が認められ.性機能の悪化は認められませんでした。 しかし.オクスカルバゼピンによって誘発される男性の勃起不全の症例報告がいくつかあり.その特徴は用量依存的かつ可逆的であることです。 また.oxcarbazepineは不妊症の原因となる。 Calabroらは.不妊症と診断され.精子の質が著しく低下していたてんかん患者の症例を報告した。 lamotrigine治療で3ヶ月置換後.精子数は2，7倍.精子運動率は68％向上し.5ヶ月後に妻は無事妊娠に成功したと報告した。 これまでの研究で.オクスカルバゼピンは精子の形態異常の発生率を有意に増加させることが示唆されている。 Cansuらも動物実験で.オクスカルバゼピンがすべての発生段階において精母細胞の数を減少させることを発見したが.統計的に有意な差はなかったと述べている。 2.ラモトリギン：男性てんかん患者におけるラモトリギンの性ホルモンへの影響については議論のあるところです。 いくつかの研究では.ラモトリギンはてんかん患者の男性に性ホルモンレベルの変化を引き起こさないことが示されています。いくつかの研究では.ラモトリギンはテストステロンレベルの低下を引き起こすことが示されていますが.その低下はカルバマゼピンおよびバルプロ酸ナトリウム群よりも有意に低いものです。 Gil-Nagelらによる臨床試験では.初回投与または補充薬としてラモトリギンを投与されたてんかんの男性79名を4ヶ月間追跡調査し.投与前と比較して性機能の有意な改善を示しました。 これは.発作の改善.他の抗てんかん薬による副作用の除去.ラモトリギンの気分安定作用の結果であると考えられます。 ラモトリギンの雄性生殖能への影響は検討されていませんが.Rosteらは動物試験において.ラモトリギンを長期治療用量で投与したラットでは.精巣の形態や重量に著しい異常は見られないことを明らかにしています。 3, ガバペンチン：Daoud らは.ガバペンチン（100mg/kg/日.60d）により.ラットの血清テストステロンおよび FSH 濃度が低下することを示した。 本剤を用いたこの種の臨床試験は行われていません。 Shettyの研究では.ガバペンチンを異なる用量（16.25および32 mg/日）でラットに投与したが.14日目および35日目以降の試験に設定した時点では.精子に有意な異常は検出されなかった。 形態学的に著しい異常がある。 4.トピラマート：トピラマートを投与したラットは.血漿中テストステロン濃度の広範な低下とFSH濃度の有意な低下を示した。 しかし.Civardiらの臨床試験の結果.topiramateは患者の性ホルモン濃度に影響を与えないことが示されました。 トピラマートは勃起不全を引き起こすことがあり.本剤の投与中止後に性機能が正常に戻ることが文献で報告されており.その過程において性ホルモン値の異常は観察されていない。 トピラマートは炭酸脱水酵素阻害剤であり.炭酸脱水酵素阻害剤は血管作動性腸ペプチドや一酸化窒素の産生を阻害し.性器の血流低下をもたらすため.この患者さんの勃起不全は血管性である可能性があると考えられます。 Otoomらによる動物実験では.トピラマート（100mg/kg×60日）を投与したラットで精子の運動性.密度.精巣重量が有意に減少したことから.トピラマートには生殖毒性があると考えられています。 5.レベチラセタム：ハーデンらの論文によると.レベチラセタム服用後.患者は服用前の患者に比べ.総テストステロンが16％増加.フリーテストステロンが19％増加.平均フリーテストステロン指数が29％増加したとのこと。 いくつかの研究で.レベチラセタムを治療用量で投与しても.性ホルモン値の異常が生じないことが示されています。 ある研究では.レベチラセタム投与後のIIEF-5スコアが健常対照群よりも低く.Calabroらもレベチラセタム投与後の若い男性てんかん患者2名における重度の性欲・性的快楽障害を報告しています。 また.ある研究では.てんかんの男性において.治療用量のレベチラセタムは精子の運動性を著しく低下させるものの.精子の形態には大きな異常を認めなかったのに対し.バルプロ酸は精子の運動性と形態の両方に著しい異常を引き起こしたことが示されています。 てんかん.特に側頭葉てんかんでは.男性てんかん患者の性ホルモン分泌に異常をきたすことがあります。 そのメカニズムは.てんかんの放電が視床下部下垂体性腺軸に干渉し.ホルモンの分泌に影響を与え.男性生殖器の障害につながるためと考えられます。 カルバマゼピン.フェノバルビタール.フェニトインナトリウムは.生物学的に不活性な性ホルモン結合グロブリンの合成を促進し.それに応じてテストステロンの活性を低下させます。酵素阻害剤のバルプロ酸ナトリウムも.てんかんの男性において性ホルモンの分泌異常を引き起こす可能性があり.さらに従来の抗てんかん薬はすべて男性の性機能障害と精子の質の低下を招き.男性不妊のリスクを高めると考えられています。 新しい抗てんかん薬に関する研究は遅れており.今回の研究では.新しい抗てんかん薬は治療用量であれば.一般にてんかん患者の男性ホルモンへの影響は少ないとされています。 しかし.初期治療または補充治療後に男性の性機能に影響を与えない.あるいは改善できるラモトリギンやオクスカルバゼピンを除き.新しい抗てんかん薬は依然として男性の性機能に悪影響を及ぼす可能性があります。 さらに.精子に大きな影響を与えないラモトリギンやガバペンチンを除き.その他の新しい抗てんかん薬でも精子の質を大きく低下させる可能性があります。 現在.フェニトインナトリウム.カルバマゼピン.バルプロ酸ナトリウム.オクスカルバゼピンが相次いで男性患者に不妊を引き起こすことが報告されています。 各種抗てんかん薬のてんかん男性における生殖内分泌・性機能・生殖能力への影響について.包括的な横断比較やメタアナリシスはなく.その機序も不明です。 性的・生殖的ニーズを持つてんかんの男性における薬物使用について.より良いアドバイスを提供するために.今後さらに研究を進める必要があります。