慢性閉塞性肺疾患
山東大学斉魯病院呼吸器科 呉大偉（Wu Da Wei)
慢性閉塞性肺疾患（COPD）は.不完全で可逆的な気流制限を特徴とする予防と治療が可能な疾患です。 COPDは主に肺を侵す病気ですが.全身的（肺外）な副作用を引き起こすこともあり.それが病気の重篤度を高めています。 山東大学斉魯病院ICU部 呉大偉（Wu Da Wei)
COPDは.高い有病率と死亡率.高い社会経済的負担を伴う公衆衛生上の大きな問題です。 世界銀行／世界保健機関（WHO）によると.COPDは2020年までに世界で5番目に大きな経済的負担となる病気とされています。 1990年代に中国の北部と中部の農村地域で102,230人を対象に行われた調査では.COPDは15歳以上の人口の約3％を占めていました。最近.中国の7地域で20,245人を対象に行われた調査では.COPDの有病率は40歳以上の人の8.2％を占め.驚くほど高いことがわかりました。
かつてCOPDは.その発症段階の特徴から.慢性気管支炎.閉塞性肺気腫.慢性肺性心疾患などに分類されていました。 慢性気管支炎の定義は.臨床症状に基づいており.通常.慢性咳嗽の他の既知の原因を除いて.年間3ヶ月以上.2年間咳と痰が続くことと定義されています。肺気腫とは.肺の末端気管支の遠位空隙が異常かつ持続的に拡張し.肺胞壁と細気管支が著しい肺線維化なしに破壊されているものをいう病理・解剖学的な用語です。 COPDの主な診断基準は肺機能の異常であり.慢性気管支炎や肺気腫の患者さんでは.肺機能検査で気流の制限があり.それが完全に回復しない場合にのみ診断されます。
慢性肺性心疾患は.COPDの重要な合併症の一つです。 中国では.慢性肺性心疾患は主に重症のCOPD患者に見られるが.その他にも様々な気道疾患.肺実質性または間質性肺疾患.肺血管疾患.胸郭の慢性病変が原因であることもある
気管支喘息（喘息）はCOPDではなく.喘息とCOPDはともに慢性気道炎症性疾患ですが.気道炎症の性質や病態は両者で異なり.臨床症状や治療に対する反応も異なります。 気流制限は.ほとんどの喘息患者で有意に可逆的であり.COPDと区別される重要な特徴である。 しかし.喘息患者の中には.疾患の進行に伴い.より顕著な気道再建が起こり.可逆的な気流制限が著しく減少する場合があり.臨床的にCOPDとの区別が困難な場合があります。 また.喫煙する喘息患者は.慢性気管支炎の症状として咳痰を伴う慢性咳嗽を発症し.COPD患者の中には気道過敏症を伴う患者もいる。 COPDと喘息はともに一般的な疾患であるため.同じ患者さんに発症する可能性があります。
気管支拡張症.結核性線維症.肺嚢胞性線維症.びまん性汎細気管支炎.閉塞性細気管支炎など.原因や特徴的な病態がわかっている気流制限疾患は.COPDとみなされないものもあります。
病因・病態
COPDを引き起こす要因には.個人の感受性因子と環境因子があり.両者は互いに影響し合っています。
(1)個人要因：主に遺伝的要因。 ある種の遺伝的要因は.COPDのリスクを高める可能性があります。 重度のα1-アンチトリプシン欠損症が非喫煙者の肺気腫形成に関与することは明らかになっていますが.世界的にもα1-アンチトリプシン欠損症に伴うCOPD症例は稀で.中国ではα1-アンチトリプシン欠損症による肺気腫は公式に報告されていません。 COPDは喫煙者の15%〜20%にしか発症しないことから.他の遺伝的要因も宿主のCOPD感受性に影響を与えることが示唆されています。 COPDに関連する感受性遺伝子としては.トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）.ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ1（mEPHX1）.腫瘍壊死因子α（TNF）などが確認されています。ネクロシスファクターアルファ（TNFα）など
また.未熟児や低出生体重児も成人後のCOPD発症の個人差要因になる可能性があります。
(2) 環境要因
1）喫煙：COPD発症の大きな要因になります。 タバコに含まれるタール.青酸および酸素ラジカルは.気道上皮細胞を損傷し.気管支粘膜の扁平上皮化生.繊毛の付着.反転あるいは消失.繊毛機能の喪失.気道の浄化および清掃機能の低下を引き起こします；気管支粘膜の鬱血および腫脹.粘液腺肥大.銅細胞肥大.粘液過剰生産.気道感染症を起こしやすくなります；副交感神経興奮性の増加.気管支平滑筋 収縮する。 肺機能の第1秒労作呼気量（FEV1）の年間低下速度は.喫煙者の方が速い。 FEV1の低下は.肺機能が正常な非喫煙者で約25〜30ml/年.喫煙者では最大60ml/年であり.すでにCOPDになっている人が喫煙を続けるとさらに速くなります。 受動喫煙もCOPDの発症に寄与している可能性があります。 妊娠中の喫煙は.胎児の肺の成長・発達に影響を与え.胎児の免疫系機能に影響を与える可能性があります。
2）職業性粉塵・化学物質：職業性粉塵・化学物質（ヒューム.アレルゲン.産業廃棄物ガス.室内空気汚染）が高濃度で存在する場合や曝露時間が長い場合.喫煙とは無関係にCOPDを引き起こすことがあります。 特定の刺激物.有機粉塵.アレルゲンにさらされると.気道の反応性が高まることがあります。
3) 大気汚染：塩素.窒素酸化物.二酸化硫黄などの化学ガスは.気管支粘膜を刺激し.細胞毒性を発揮する。 空気中の煤煙や二酸化硫黄が著しく増加すると.急性COPDの発作が著しく増加する。 その他.シリカ.石炭粉.綿花粉.サトウキビ粉なども気管支粘膜を刺激し.気道確保を阻害し.細菌侵入の条件を整える。 中国では.バイオ燃料（薪.家畜糞尿.石炭など）の煤煙や調理時の大量の油煙による室内空気汚染が.非喫煙世帯の女性のCOPD発症に関連しているという。
4）感染症：呼吸器感染症（ウイルス.マイコプラズマ.細菌感染）は.COPDの発症や急性増悪の重要な要因である。 COPDの急性増悪の約80％は呼吸器感染症に関連しており.肺炎球菌やインフルエンザ菌が急性増悪の主な病原体となり.呼吸器ウイルス.クラミジア.マイコプラズマ感染症がCOPDの急性増悪に重要な役割を担っています。 小児期の重症呼吸器感染症は.肺機能の低下や成人後の呼吸器症状の発現と関連しています。 未熟児や低出生体重の新生児は.呼吸器系のウイルス感染症にかかりやすいと言われています。
5) 社会経済的状況：COPDの発症は.患者さんの社会経済的状況と関連しています。 これは.生活環境.栄養状態.その他社会経済的地位に関連する要因と本質的に関係していると思われます。
2.病態の解明
(1）肺の炎症：様々な物理的・化学的刺激に対して異常に増幅された気道の炎症反応はCOPD発症の重要な要素であり.COPDによる障害のほとんどが気道や肺の炎症の結果である。気道再建は慢性炎症性障害に対応した異常修復の繰り返しであり.肺では炎症細胞が放出するプロテアーゼにより肺実質の破壊（気腫）.炎症細胞の COPDの気道炎症は.好中球.マクロファージ.Tリンパ球（特にCD8+Tリンパ球）の増加によって特徴付けられる。 COPDの肺の炎症は.中心気道.末梢気道.肺実質.肺血管系など.肺のほぼすべての構造に関わっています。
気道の炎症は.喫煙やその他の吸入物理化学的因子によって刺激された肺胞マクロファージが放出する様々な炎症メディエーターによって制御されています。 肺胞マクロファージが放出する主な炎症メディエーターは.TNF-α.ロイコトリエンB4（LTB4）.IL-1.IL-8.顆粒球単球コロニー刺激因子（GM-CSF）.マクロファージ化学伝達ペプチド（MCP-1）.細胞間接着分子（ICAM）.小板活性化因子（PAF）や各種タンパク質ヒドロラーゼなどである。 血管内皮細胞と好中球は.マクロファージが放出するTNF-αの作用により.接着分子との相互作用を介して.好中球が血管内皮を越えて肺組織に移動し.IL-8とLTB4の化学誘導作用により気管支と肺組織でリクルートして活動し.一連のタンパク質分解酵素を放出するGM-CSFと.マクロファージの放出するタンパク質酵素の作用により生存期間を延長することが可能です これらは共に肺の組織を消化し.破壊する。 肺胞マクロファージとその炎症メディエーターは.様々な炎症細胞の血管内皮への接着.肺組織への走化性.炎症反応の活性化と増幅を制御する重要な役割を担っており.COPD炎症におけるキーセルとなる可能性があるとされています。
(2) プロテアーゼ-抗プロテアーゼのアンバランス：様々な炎症細胞がプロテアーゼ分解酵素を放出して細胞外マトリックスを破壊し.肺気腫を引き起こすことがあります。 主なタンパク質分解酵素は.好中球エラスターゼ（NE）.好中球マトリックスメタロプロテアーゼ（N-MMPs）.マクロファージマトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）。メタロプロテアーゼ（M-MMPs）等 様々な病原因子が炎症細胞にプロテアーゼを合成・放出させ.局所的に濃縮するため.局所微小環境中のプロテアーゼ濃度が比較的高くなり.プロテアーゼ-抗プロテアーゼのバランスが崩れ.プロテアーゼの組織に対する消化作用に抗プロテアーゼが対抗しきれなくなります。
(3)酸化と抗酸化のアンバランス：肺の中の酸化物は.体内の細胞や炎症細胞のミトコンドリアが作り出す呼吸バースト.喫煙.環境汚染ガスから発生します。 タバコの煙には.フリーラジカルや窒素酸化物（NO.NO2）が多く含まれています。 酸化物は.細胞膜の脂肪酸鎖や細胞のDNAを直接傷つけ.さらに核因子κB（NF-κB）や活性化蛋白1（AP-1）を活性化して.TNFα.IL-1β.IL-8.IL-12.GM-CSF.ICAM-1.VCAM-1などの様々な炎症制御因子の転写を開始し炎症を増幅させる可能性があります。 酸化は.α1プロテアーゼ阻害剤（α1-PT）や分泌型白血球プロテアーゼ阻害剤（SLPI）など.体内に通常存在するプロテアーゼ阻害剤を不活性化し.プロテアーゼ-抗プロテアーゼのアンバランスを悪化させる。
(4) 気道痙攣と粘液の過剰分泌：COPDの気道痙攣と粘液の過剰分泌の過程には.自律神経機能の異常.タンパク質ヒドロラーゼ.気道炎症が重要な役割を担っていると考えられる。
[病理と病態生理］。
1.COPDの病態は.慢性の気道炎症と肺気腫を特徴とし.関与する炎症細胞は主にCD8+Tリンパ球とマクロファージです。
(1) 気道炎症：末梢気道（小気道）は.内径2mm以下の細気管支と細気管支で.非軟骨性でCOPD気道の病理変化の主要部位です。 病理変化は.管壁のリンパ濾胞過形成.杯細胞過形成.粘液腺肥大.コラーゲン含量の増加と瘢痕組織形成.平滑筋過形成.細気管支を牽引する弾性線維の断絶.粘膜厚化症などです。 内腔の粘液の増加.内腔の崩壊閉塞による気道の狭窄・閉塞で粘膜にひだができる。 慢性的な炎症による損傷と修復の過程で.気道の構造的な再構築が起こり.その結果.気流制限が固定化されます。 中央気道（大気道）の主な病理学的変化は.繊毛柱状上皮の繊毛の癒着.反転.あるいは消失.繊毛機能の喪失.気管支粘液腺の肥大.陥入細胞肥大.気道扁平上皮の形質転換などである。 末梢気道の病的変化は気流制限の主な原因であり.中枢気道の病的変化は主に咳や痰の臨床症状を引き起こす。
(2）肺気腫：末端細気管支（呼吸細気管支.肺胞管.肺胞嚢.肺胞）の遠位空隙が持続的に拡大し.空隙壁が破壊された状態を指す。 肺気腫は.罹患した肺胞（終末気管支より遠位の肺組織）の位置により.次の3つのタイプがある：①中心葉型肺気腫：呼吸細気管支から始まる嚢胞性の拡大で.拡大した空隙は二次小葉の中心部.すなわち呼吸細気管支にあり.周辺の肺胞はまだそのままである。 (ii) 全葉状肺気腫：小葉全体が侵され.呼吸細気管支.肺胞管.肺胞嚢および肺胞がすべて拡張している。 (iii) 混合肺気腫：最初の2つが同じ患者さんの肺に両方存在すること。 (iv) 遠位肺胞気腫（頭頂中隔気腫または胸膜下気腫）：胸膜下または線維性肺葉中隔に沿って生じ.一般に肺尖部に生じ.肺気腫の原因となりうる。 中心葉状肺気腫は喫煙者に最も多くみられる肺気腫で.肺底部よりも上部や前部の病変がより重篤となる。
(3) 肺血管：細気管支に付随する肺小血管の慢性炎症で.血管壁の浮腫.変性.壊死を伴う。 血管のリモデリングは.平滑筋の肥大と線維組織の増殖が起こり.器質的な狭窄をもたらす。 肺胞破裂と炎症による侵食の結果.肺毛細血管床の数とその断面積が減少する。 重症例では右心室肥大を起こす。
図2-7-1
図2-7-1 中部葉肺気腫と全葉肺気腫
TB：終末気管支.RB：呼吸気管支.A：肺胞
2.病態生理 初期には.小気道機能のみが異常で.大気道機能を反映する検査（例えば.絶対的1秒呼気量 with force（FEV1））は正常範囲にあることがあります。 病気が進行すると.気流制限が徐々に悪化し.FEV1.第一第二呼気量/労作肺活量（FEV1/FVC）が減少し.最大換気量（MVV）も減少します。 閉塞性肺気腫患者では.末端細気管支の遠位内腔の拡張.肺胞の弾性収縮の減少.呼気流量の減少.呼気時の気道捕捉により.残気量（RV）.機能的残量（FRC）.全肺量（TLC）が増加し.RV/TLC比が正常より高くなります。 気流制限の原因となる多くの要因のうち.肺の構造的損傷による肺胞弾性収縮の減少が呼気気流の駆動力と小気道開口部の維持を低下させ.小気道リモデリングによる気流抵抗の増大は不可逆的です。運動中の気道炎症細胞浸潤.粘液・血漿滲出.平滑筋痙攣.動的肺高膨張は自然または治療により減少するため.これらの要因による気流制限の原因は これらの要因による気流の制限は.程度の差こそあれ.元に戻すことが可能です。
気流抵抗の増大による呼吸筋の負荷の著しい増大.RVやFRCの増大による横隔膜の扁平化.低酸素や炎症による呼吸筋の収縮力・持久力の低下などです。 これらすべての要因が換気不足を引き起こし.低酸素と二酸化炭素の滞留.程度の差こそあれ低酸素血症や高炭酸ガス症を引き起こし.最終的には呼吸不全を引き起こす。
肺胞の膨張と破裂.肺胞面積の減少.肺胞周囲の毛細血管の広範な損傷は.拡散の減少につながります。不均一な気道炎症.粘膜充血と水腫.粘液の詰まりは.異なる肺領域での換気の不均一な分布につながります。肺胞毛細網の崩壊.血管リモデリング.低酸素性血管収縮.肺胞内圧力上昇は.異なる肺領域の不均一な潅流につながります。 換気量／血流比の異なる異常は.肺の異なる領域で死腔換気の増加やシャント様効果をもたらし.換気機能を低下させることがあります。
低酸素による小肺動脈収縮と肺血管のリモデリングは肺循環抵抗を増大させ.肺高血圧を生じ.やがて肺性心疾患や右心不全を引き起こす。
COPDの全身的な副作用は臨床的に重要であり.患者の運動機能の制限をさらに悪化させ.QOLの低下や予後の不良を招く可能性があります。
臨床症状
COPDの臨床症状は.発症の各段階や重症度によって大きく異なります。
慢性的な咳と痰は.COPDの最初で唯一の症状です。 最初の咳は断続的で.少量の粘液性痰を伴い.朝方に重くなる。 咳に痰が伴わないケースも少なからずあります。 すでに著しい気流制限があるにもかかわらず.咳や痰が出ないケースも少なくありません。 複合感染の場合.痰の量が増え.膿性であることもあり.聴診で肺が乾いた.あるいは湿った織物のような音がすることもある。
病気が進行すると労作性呼吸困難が生じ.徐々に悪化し.日常生活や安静時にも息切れを感じるようになります。 重症の肺気腫では.胸郭の前後径が増大し.胸部が樽型になり.打診は過聴音で.鼻甲介の境界が狭くなり.聴診は低呼吸で.心音が遠く.グラジオラスで心音が明瞭で大きく聞こえるようになります。
3.慢性肺性心疾患の症状については.本タイトルの第11章に記載されています。
4.全身症状 より重症の患者さんでは.体重減少.食欲不振.末梢骨格筋の萎縮と機能障害.精神的な落ち込みや不安感等が見られます。
検体検査・特殊検査
肺機能検査は.気流制限の主な客観的指標であり.COPDの診断確定.重症度.進行度.予後.治療効果の評価に重要な役割を担っています。
(1) 気流制限の指標：FEVl/FVCは気流制限の有無を診断するための感度の高い指標であり.軽度の気流制限を検出できる。期待値に対するFEVlの割合は.気流制限の重症度を判断するための良い指標で.変動も少なく実施も容易である。 FEVl/FVC%が70%未満.および/または気管支拡張剤吸入後のFEVlが期待値の80%未満であれば.不可逆的な気流制限を確認することができます。
(2) 肺の過膨張や閉塞性肺気腫の指標：TLC.FRC.RVの増加。TLCの増加はRVの増加ほど大きくないので.RV/TLCは増加する。 また.重症例ではスピロメトリー（VC）が低下する。 吸気量（IC）は.潮容と代償吸気量の和であり.IC/TLCは増加する。
(3) 拡散機能の低下：肺胞隔壁の破壊や肺毛細血管床の消失により拡散機能が低下し.一酸化炭素の拡散量（DLCO）が低下します。
2.胸部X線検査では.COPDの初期には異常がなく.後に肺の組織の増加や障害など非特徴的な変化を示すことがあります。 主なX線所見は肺の過膨張で.肺容積の増大.胸郭の前後径の増大.胸郭の扁平化.肺野の透光性の増大.横隔膜の低下と扁平化.心臓の張り出しが狭い.肺門の血管が株状.肺野周囲の血管が薄くまばらなど。時に肺胞形成が見られる。 肺高血圧症や肺性心疾患の場合.右心拡大のレントゲン所見に加え.肺動脈の円錐状膨隆.肺門血管影の拡大.右下肺動脈の拡大が見られることがあります。
3.胸部CT検査 高解像度CT（HRCT）は.肺葉中心性肺気腫や全肺気腫の同定.肺水疱の大きさや数の判定に高い感度と特異性を示し.肺水疱切除術や外科的減圧術の結果を予測するのに有用である。
4.動脈血ガス分析は.低酸素血症.高炭酸ガス.酸塩基平衡異常の特定.呼吸不全の種類の判定に重要である。
5.その他.低酸素血症が長引いた場合.赤血球増加症が起こることがある。 共感染の場合.喀痰塗抹では多数の好中球が.喀痰培養では肺炎球菌.インフルエンザ菌.肺炎カタプラズマ.肺炎クレブシエラなど様々な病原性細菌が検出されることがあります。
診断と重症度分類
1.慢性気管支炎 他の心肺疾患（結核.じん肺.気管支喘息.気管支拡張症.肺がん.心疾患など）を除外し.咳.痰.喘鳴を伴う症状で.発症が毎年3ヶ月以上.2年以上続く場合に診断されます。 呼吸機能や胸部画像が正常であれば.COPDではなく単なる慢性気管支炎と診断されます。COPDは.呼吸機能検査で固定気流制限を示すと診断され.その時点で一般に慢性気管支炎は別の診断名ではなくなるのです。
2.COPDの診断は.喫煙歴などのハイリスク因子と肺機能検査に基づく総合的な解析により決定されます。 不可逆的な気流制限は.COPDの診断に必要な条件である。 COPDの診断は.FEV1/FVCが70％未満で気管支拡張剤を吸入し.他の心肺疾患（結核.じん肺.気管支喘息.気管支拡張症.肺がん.心疾患など）を除外した後に確定することができます。
COPDの重症度は.FEV1/FVC.FEV1%予測値.症状によって段階的に分類される（表2-7-1）。
表2-7-1 COPDの重症度分類と推奨される治療法
グレーディング
採点基準
推奨される治療法
グレードI：軽度
FEV1/FVC<70%未満
FEV1≧80% 期待値
必要に応じて短時間作用型気管支拡張剤を追加する。
グレードII: 中程度
FEV1/FVC<70%未満
50％≦FEV1＜80％（予測値
増加：1種類以上の長時間作用型気管支拡張剤の常用
グレードIII: 重度
FEV1/FVC<70%未満
30% ≦ FEV1<50%予想
追加：ICSの常用
グレードIV：非常に厳しい
FEV1/FVC<70%未満
FEV1<30%（予測値
またはFEV1<50%（予測値）の慢性呼吸不全の場合
増加：動脈血酸素の状態に応じた長期在宅酸素療法.外科的治療の検討
COPDの急性増悪期とは.患者さんの咳.痰.息切れ.喘鳴が病気の経過の中で短期間に悪化し.適切な治療が必要.あるいは通常の治療法の変更が必要な状態になることを指します。 安定期とは.咳.痰.息切れが安定している.あるいは軽度の患者さんを指します。
鑑別診断
1.気管支喘息は.通常.小児期または思春期に発症し.肺がクループで満たされる喘鳴のエピソードを特徴とし.寛解後に症状が消失し.しばしば家族または個人のアレルギー歴があることが特徴です。 喘息における気流の制限はほとんど可逆的であり.気管支拡張剤テストは陽性である。 しかし.長年の喘息患者の中には.気道のリモデリングが起こり.気流制限が完全に元に戻らない患者もいます。
気管支拡張症 咳や痰が繰り返し発生し.しばしば喀血を繰り返す。 感染症を併発すると.多量の膿性痰が出る。 検査では.多くの場合.肺のX線検査で粗いまたは巻き毛を示す固定湿潤織2毛を.HRCTで気管支の拡張を認めます。
喀痰検査で結核菌が検出され.胸部X線検査で病変が検出されることがあります。
4.慢性的な咳と痰を伴う肺癌で.最近痰に血が混じることが繰り返し起こることがある。 胸部X線とCTにより.占拠性病変.閉塞性無気肺.肺炎が発見されることがあります。 喀痰細胞診.気管支鏡検査.さらには肺生検が診断の明瞭化に役立つことがあります。
肺気腫は.他の原因による呼吸気腔の拡大を示す病理診断用語である。 肺胞壁の破壊を伴わない呼吸気腔の均一かつ規則的な拡大がある場合は.厳密な肺気腫の定義にはあてはまらないが.臨床現場では代償性肺気腫.老人性肺気腫.ダウン症の先天性肺気腫など.肺気腫と呼ばれることが多い。 臨床症状としては.労作性呼吸困難や肺気腫の徴候を呈することがありますが.COPDとは異なり肺機能測定における気流制限.すなわちFEV1/FVC≧70％に変化はありません。
[処置】を行います。］
（禁煙.粉塵・煙・有害ガスの吸入回避・防止を教育・指導するほか.臨床的には以下のような治療法を選択することができる。
1.薬物治療
(1) 気管支拡張薬：気流制限を緩和し.肺の過膨張を抑えることができ.COPDの症状を抑えるための主な治療手段である。 吸入剤が望ましい。
(1) β2アドレナリン作動薬（β2アゴニスト）：サルブタモール.テルブタリンは短時間作用型のβ2アゴニスト（SABA）で.定量噴霧式吸入装置（MDI）を用いて.1回100〜200μg（1スプレー100μg）を.通常24時間で8〜12スプレーまで吸入させる。 主に症状の緩和に使用され.必要に応じて投与されます。 サルメテロールとオルモテロールは12時間以上効果が持続する長時間作用型β2アゴニスト（LABA）で.SABAよりも効果が高く便利に使えるが.高価である。 サルメテロールは.1回25～50μgを1日2回投与するのが一般的です。 ホルモテロールは吸入後1～3分で効果を発揮し.通常1回4.5～9μgを1日2回使用します。 副作用は.主に頻脈.四肢の振戦であり.重症の場合は不整脈が現れることがある。
2）抗コリン剤：イプラトロピウムエアロゾル.40～80μg.1日3～4回。 チオトロピウムは.M3およびM1受容体に選択的に作用する長時間作用型の抗コリン剤であり.1回の吸入で24時間以上効果が持続する。 チオトロピウムの気管支拡張作用は.イプラトロピウムやLABAよりも優れており.長期吸入により深部吸気量（IC）が増加し.呼気終末肺活量（EELV）が減少するので.呼吸困難が改善し.運動耐用度やQOL（生活の質）が向上します。 抗コリン薬は忍容性が高く安全であり.主な副作用は口渇です。
(3) テオフィリン類：気管支拡張作用のほか.心血液量の改善.利尿作用.中枢神経の興奮.呼吸筋機能の改善.一定の抗炎症作用がある。 制御放出型または徐放型のテオフィリンは.安定した血漿濃度を得るために1日1～2回経口投与することができる。 COPD患者において.テオフィリンは誘導喀痰好中球の数と割合を減少させ.IL-8産生を低下させ.好中球の走化性反応を低下させることが知られています。 テオフィリンとグルココルチコイドは相乗的な抗炎症作用を示すと考えられる。
(2) グルココルチコステロイド：主に吸入グルココルチコステロイド（ICS）は.現在.FEV1が期待値の50％未満（クラスIIIおよびIV）で臨床症状および増悪を繰り返すCOPD患者にのみ長期常用が推奨されています。 ブデソニド／ホルモテロールとフルドロコルチゾン／サルメテロールの組み合わせが可能です。 COPD患者には.長期間のグルココルチコイドの経口投与は行わないこと。
(3) その他の薬剤：塩酸アンブロキソールやN-アセチルシステイン（NAC）などの去痰剤（粘液溶解剤）は気道のドレナージや換気の改善に効果があり.NACには抗酸化作用もある。
(4）ワクチン：インフルエンザワクチンは.インフルエンザウイルスによるCOPDの急性増悪を大幅に減少させ.COPDの急性増悪による死亡率を低下させることが可能です。 不活性化ウイルスワクチンの方が効果的です。 肺炎球菌多糖体ワクチンの適用により，COPD患者における市中肺炎の発症を抑制することができる。
2.長期在宅酸素療法（LTOT） 慢性呼吸不全患者において.LTOTは肺高血圧の進行を止め.生存期間を延長することができる。LTOTの特定の適応は.①PaO2 ≦ 7.3 kPa（55 mmHg）または動脈酸素飽和度（SaO2）≦88％.過炭酸を含むか含まないこと。 肺高血圧症.心不全.浮腫.赤血球増加症（ヘマトクリット値55％以上）を伴う場合 ② PaO27.3～8.0 kPa（55～60mmHg）又はSaO2＜89％。 基本的な目標は.安静時のPaO2が60mmHg以上になること.および/またはSaO2が90%以上になることである。
3.リハビリテーションには.呼吸器系や四肢の筋力・持久力のトレーニング.栄養補給.精神科治療や教育など.さまざまな手段があります。 病態生理学的治療と心理学的治療の組み合わせに注意しながら.各患者の状況に応じて合理的なリハビリテーションプログラムを作成する必要があります。
4.肺除梗は.肺の過膨張を抑え.呼吸筋の働きを改善し.運動能力や健康を向上させるために.過膨張した肺組織（気腹）の一部を除去することですが.患者さんの延命にはつながりません。
現在では.肺換気機能によってCOPDの重症度を判定し.適切な治療方針を選択することが推奨されています（表2-7-1）。
(COPDの急性増悪の治療 COPDの急性増悪とは.患者の咳.痰.呼吸困難の症状が急激に悪化し.通常よりも集中的な治療措置が必要となる状態をいう。 急性増悪の最も一般的な原因は.下気道の細菌やウイルス感染である。 非定型病原体（肺炎マイコプラズマや肺炎クラミジアなど）も重要な役割を果たす。 その他の原因としては.肺塞栓症.気胸.胸部外傷.薬剤（鎮静剤.麻酔剤.β2遮断薬）の不合理な使用.心不全.不整脈が挙げられる。
1.抗菌薬 痰の量が多く.細菌感染が疑われる膿性痰の場合.抗菌薬の使用がより効果的である。 軽症例では.抗菌スペクトルが肺炎球菌.インフルエンザ菌.カタプラズマをカバーする必要があり.アモキシシリン／クラブラン酸.レボフロキサシン.モキシフロキサシン.第2.第3セファロスポリンなどが使用できる。重度の肺障害や急性増悪が多い患者では.腸内細菌科や緑膿菌感染の機会が多く.ciprofloxacin.レボフロキサシン.ceftazidime セフォペラゾン／スルバクタム.ピペラシリン／タゾバクタム.カルバペネム系抗生物質など。 痰の増加や非化膿性痰がない場合は.抗菌薬の塗布は必要ない場合もありますが.急性増悪の原因をよく分析し.それに応じた治療を行う必要があります。
2.気管支拡張剤 β2アゴニストを優先して.短時間作用型気管支拡張剤治療の用量及び/又は頻度を適宜増やす。 例えば.β2アゴニストと抗コリン薬の併用や.必要に応じてテオフィリンなど.異なる種類の気管支拡張剤を併用することで効果が高まります。 気管支拡張剤の種類が増えると.副作用の種類も大幅に増える可能性があります。
グルココルチコイドは.COPDの急性増悪患者の臨床症状を軽減し.入院期間を短縮し.別の急性増悪の発生を遅らせることが示されています。 プレドニゾンは.30~40mg/日を7~10日間投与すれば.漸減過程を経る必要がなく.そのまま中止することが可能です。
4.その他の治療：呼吸不全の場合.呼吸促進剤.非侵襲的陽圧換気（NIPPV）等を検討する。
薬物治療のヒント
急性増悪の回数と重症度を減らし.健康状態を改善し.運動能力を向上させることを目的としています。 COPDの肺機能低下という長期的な傾向を変えることはまだできていませんが.薬物療法による症状軽減の効果は確立しています。 COPDは通常進行性であるため.薬物療法の選択は.（i）重症度のグレードに応じて必要な薬剤の種類を増やす（表2-7-1参照）.（ii）長期の定期的な服用を維持する.（iii）個人差があり.薬剤によって効果や副作用にばらつきがあるため.一定期間の経過観察を強化し.妥当な治療計画を立てる.という原則に基づいて行う必要があります。 最良の薬理経済効果を追求すべきである。
2.グルココルチコイドの適用 これまでの研究では.COPDにおけるホルモンの適用については.観察方法.エンドポイント.評価基準などに一貫性がなく.議論のあるところです。 基礎および臨床研究の大半で.吸入または全身性グルココルチコイドがCOPDのQOLを改善し.急性増悪の回数を減らし.入院日数を減らし.気道炎症を抑制することが確認されています。 現在では.安定したCOPDに対するICSの投与量は.一般的な喘息患者のそれよりも多くするべきだと考えられています。
併用療法 複数の薬剤を併用することで.COPDの病態の異なる側面に対して効果を高めることができます。 例えば.サルメテロールとチオトロピウムの併用は両者単独よりも有意にFEV1を改善する.ICS＋LABAの併用は気道炎症に対する相乗効果が高い.テオフィリンとLABAの併用は気管支拡張作用が強い.テオフィリンはICSの抗炎症作用を増強する.などです。 COPDの治療において.併用療法は重要な戦略となっています。 例えば.β2アドレナリン作動薬とテオフィリンを併用すると.動悸や骨格筋の振戦のリスクが高まる可能性があるなど.併用する薬剤の選択には.副作用の相加性の有無も考慮する必要があります。
4.吸入装置と技術 現在.吸入療法に使用されている主な装置は.定量噴霧式吸入器（MDI）と乾燥粉末吸入器で.後者は主にタービュヘイラーとディスク吸入器である。 インストラクションを受けていない患者さんの大半は.薬剤の説明書を読んでも吸入方法を正しくマスターできないことが調査で証明されています。 そのため.初回処方時に指導により吸入方法のトレーニングを行うこと.吸入方法が正しいことを保証すること.その後の診察時に再確認することが重要である。
[wj1] ご確認ください