承認日
改定日
ボリコナゾール錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬品名] 薬品名
一般名：ボリコナゾール錠
英語名：Voriconazole Tablets
羽生 拼音: Fulikangzuo Pian
原材料名
本製品の主成分はボリコナゾールです。
Chemical name: (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoro-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol.
化学構造式。
分子式：C16H14F3N5O
分子量：349.31
プロパティ】をご覧ください。
50mg：白色又はオフホワイトの円形両凸フィルムコーティング錠で.片面に「283」.もう片面に「S」の刻印がある。
0.2g：白色又はオフホワイトのカプセル型両凸フィルムコーティング錠で.片面に「285」.もう片面に「S」の刻印がある。
効能・効果
本剤は，成人および2歳以上の小児における以下の真菌感染症に適応を有する広域トリアゾール系抗真菌剤である。
(1) 侵襲性アスペルギルス症。
(2)非急性期患者におけるカンジダ血症。
(3) フルコナゾール耐性カンジダ（カンジダ・クレブシエラを含む）による重篤な侵襲性感染症。
(4)フット・アクチノマイセス属菌およびフザリウム属菌による重症感染症。
本製品は主に.進行性で生命を脅かす可能性のある真菌感染症の患者さんの治療に使用されます。
同種造血幹細胞移植（HSCT）を受けている高リスク患者における侵襲性真菌感染症の予防。
仕様
(1) 50mg (2) 0.2g
用法・用量
1.用法・用量に関する一般的な注意事項
ボリコナゾールフィルムコーティング錠は.食前1時間以上または食後1時間以上の服用が必要です。
ボリコナゾール投与前または投与中は血液電解質をモニターし.低カリウム血症.低マグネシウム血症.低カルシウム血症などの電解質異常がある場合は是正すること。
大人
経口投与の場合.血中濃度を定常状態に近づけるため.初回ローディングドーズを初日に投与すること。 経口製剤のバイオアベイラビリティは96％と高いため.臨床的に必要であれば.経口と静脈内という2つの投与方法を変更することが可能である。
2.推奨用量.投与量の調整.投与期間について
成人および青年（12～14歳.体重50kg以上.15～17歳）に対する推奨用量。
経口投与 患者体重≧40kg* 患者体重＜40kg* ローディング用量（最初の24時間） 400mg/12時間 200mg/12時間維持用量（開始24時間後） 200mg1日2回 100mg1日2回* 15歳以上の患者さんへ
治療期間
治療期間は.投与後の臨床効果や微生物学的検査の結果によって異なり.妥当な治療期間を慎重に選択する必要があります。 使用上の注意】をご覧ください。
投与量調整（成人）
本剤の投与中は.医師はその潜在的な副作用を注意深く観察し.患者の特定の状況に応じて速やかに薬物療法を調整する必要がある。【副作用】および【使用上の注意】を参照のこと。
なお.効果不十分な場合には.経口投与の維持量を300mg1日2回に増量し.体重40kgの患者には150mg1日2回に調整することができる。
上記の高用量に耐えられない場合は.経口投与の維持量を1回50mgずつ減量し.1日2回200mgまで漸増できる（体重40kgの患者では.1日2回100mgまで減量することができる）。
予防のために使用する場合は.以下を参照してください。
2歳～12歳以下の子供および軽体重の青年（12歳～14歳.体重50kgの者）
ボリコナゾールの代謝は成人よりも小児に近いため.小児用量で投与すること。
推奨される投与方法は以下のとおりです。
経口負荷量
(最初の24時間) 維持療法は推奨されない
(投与開始 24 時間後) 9 mg/kg を 1 日 2 回投与 (最大単回投与量 350 mg 1 日 2 回) 備考：2 歳～12 歳の免疫不全小児患者 112 例及び 12 歳～17 歳の免疫不全青年患者 26 例の母集団薬物動態解析結果に基づく。
治療は点滴療法で開始し.臨床的に有意な改善が得られた場合にのみ経口療法を検討することが推奨される。 なお.ボリコナゾールの曝露量は.8mg/kg点滴の場合.9mg/kg経口投与の場合の約2倍となる。
小児に対する推奨用量は.ドライミックスを用いた試験に基づいています。 小児における懸濁液と錠剤の生物学的同等性試験は実施されていない。 小児では消化管通過時間が短い場合があることを考慮し.小児における錠剤の吸収は成人とは異なる場合がある。 従って.2歳から12歳の小児患者には.経口乾燥懸濁液の使用が推奨される。
その他の青年（12～14歳.体重50kg以上.15～17歳は体重を問わない）には.ボリコナゾールを成人用量で投与すること。
用量調節（小児［2歳～12歳］及び軽重量青少年［12歳～14歳及び50kg］）。
なお.十分な効果が得られない場合には.1mg/kgずつ増量することができる（最大経口投与量350mgを最初に使用した場合には.50mgとする）。 患者が治療に耐えられない場合は.1mg/kgずつ減量する（最初に使用した最大経口量が350mgの場合は50mgずつ増量する）。
本剤の使用について.肝機能障害又は腎機能障害を有する2歳以上12歳未満の小児での使用は検討されていない。
成人および小児における予防法
予防投与は移植当日から開始し.最大100日間まで投与することができます。 予防薬の投与日数は.侵襲性真菌感染症（IFI）のリスクに応じて（好中球減少や免疫抑制により決定）可能な限り短くする必要があります。 移植後の予防日数は.免疫抑制や移植片対宿主病（GvHD）が続く場合のみ.最大180日までとすることができる。
用法・用量
すべての年齢層で推奨される予防的投与法は.治療的投与法と同じです。 上記の治療用投与法の表をご覧ください。
予防投与期間
180日を超えてボリコナゾールを使用した場合の安全性と有効性については.臨床試験で十分に検討されていません。
180日（6ヶ月）を超えるボリコナゾールの予防的使用については.効果とリスクのバランスを慎重に評価する必要があります。
以下は.治療と予防の両方に適用されます。
投与量調整
予防的な使用に関しては.有効性が認められない場合.または治療に関連する有害事象が発生した場合.用量調節は推奨されない。 治療関連の有害事象が発生した場合は.ボリコナゾールの投与を中止し.代替抗真菌剤の使用を検討する必要があります。
併用時の投与量調整
フェニトインとの併用において.ボリコナゾールの経口維持量を1日2回200mgから1日2回400mgに増量することが推奨される（体重40kgの患者では.1日2回100mgから1日2回200mgに増量する）。
ボリコナゾールはリファブチンとの併用は避けてください。 併用が必要な場合は.ボリコナゾールの経口維持量を1日2回200mgから1日2回350mgに増量することが推奨される（体重40kgの患者では.1日2回100mgから1日2回200mgに増量する）。
エファビレンツとの併用：ボリコナゾールの維持量を400mg/12時間に増量し.エファビレンツの投与量を50％減量.すなわち300mg/1日にすれば.エファビレンツと併用することができる。 ボリコナゾールの投与を中止する場合は.エファビレンツの投与量を初期量に戻すこと。
3.高齢者
高齢者では投与量の調節は必要ない。
4.腎臓障害
腎機能障害は.本剤を経口投与した場合の薬物動態に影響を及ぼさない。 従って.軽度から重度の腎障害に対しては用量調節の必要はない。
ボリコナゾールは血液透析によりクリアランスレート121ml/minで排出される。4時間の血液透析では少量の薬剤しか排出されないため.用量調節は必要ない。
5.肝機能障害
軽度から中等度の肝硬変（Child-Pugh AおよびB）の患者では.ボリコナゾールの負荷量は変わらないが.維持量は半減させる。
重度の肝硬変（Child-Pugh C）の患者におけるボリコナゾールの使用に関する研究はありません。
肝機能検査値異常（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）.グルタミン酸アミノトランスフェラーゼ（ALT）.アルカリホスファターゼ（AP）又は総ビリルビンが正常上限の5倍以上の異常）の患者に対するボリコナゾールの安全性に関するデータは非常に限られています。
ボリコナゾールは肝機能検査値異常の増加や黄疸などの肝障害の臨床症状との関連が報告されているので.重度の肝障害を有する人に投与する場合は.メリットとデメリットを比較検討することが重要です。
肝障害のある患者に投与する場合は.ボリコナゾールの毒性作用を注意深く観察する必要があります。
6.小児用
2歳未満の小児に対する安全性及び有効性は評価されていない。
副次的な反応]。
以下の副作用のデータは文献によるものです。
1.安全性概要
ボリコナゾールの成人における安全性データは.2000人以上の被験者（治療中の成人患者1603人および追加予防試験の成人患者270人を含む）からなる安全性データベースから取得した。 血液学的悪性腫瘍の患者.食道カンジダ症や難治性真菌感染症のHIV感染者.カンジダ症やアスペルギルス症の非顆粒球減少症患者.健康なボランティアなど.多様な人々を対象にしています。
主な副作用は.視覚障害.発熱.発疹.嘔吐.悪心.下痢.頭痛.末梢性浮腫.肝機能検査異常.呼吸困難.腹痛などであった。
副作用の重症度は.概ね軽度から中等度であった。 安全性データの年齢.人種.性別による解析の結果.臨床的に有意な差は認められませんでした。
2.副作用の一覧
下表は.治療（1603例）と予防（270例）を合わせた試験で.成人1873名に発現したすべての因果関係のある副作用とその頻度カテゴリーを.ほとんどの試験が自由記述であったため.システム器官別に記載したものです。
発生頻度：非常に多い：（≧1/10）.多い（≧1/100だが<1/10）.少ない（≧1/1000だが<1/100）.少ない（≧1/10000だが<1/1000）.非常に少ない（<1/10000）.不明（既知のデータから推定できない）。
各頻度グループ内では.副作用の種類をその性質と重篤度の降順で記載しています。
テーブル
ボリコナゾール適用患者で報告された有害反応
全身臓器分類 非常に多い
≥1/10共通
≥1/100以上1/10未満 希少価値
≥1/1,000以上～1/100未満 希少価値
≥1/10,000以上～<1/1,000未満 頻度不明
(既知のデータから外挿できない) 感染症及び蔓延 副鼻腔炎 偽膜性大腸炎 良性.悪性及び性質不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む） 扁平上皮癌* 血液及びリンパ系の異常 顆粒球欠損1.完全血液細胞減少.血小板減少2.白血球減少.貧血 骨髄不全.リンパ節炎.好酸球減少 播種性血管内凝固免疫系の異常 過敏性アレルギー 内分泌異常 副腎機能不全.甲状腺機能低下症 甲状腺機能亢進症 代謝・栄養異常 末梢水腫 低血糖.低カリウム血症.低ナトリウム血症 精神異常 抑うつ.幻覚.不安.不眠.激越.意識混乱 神経異常 頭痛 痙攣.失神.振戦.筋緊張増大3.感覚異常.眠気.めまい 脳浮腫.脳症4.錐体外路障害5 末梢神経障害.運動失調.知覚低下.味覚障害 肝性脳症.グリーンバレー症候群.眼振 眼科異常 視覚障害 6 網膜出血 視神経異常 7.視神経乳頭腫 8.光線性神経危機.複視 強膜炎.眼瞼炎 視神経萎縮.角膜混濁 耳・迷路異常 低アクシス.眩暈.耳鳴り 心疾患 心疾患
上室性不整脈.頻脈.徐脈
心室細動.心室性期外収縮.心室性頻拍.心電図上のQT延長.上室性頻拍.先捻性心室性頻拍.完全房室ブロック.束枝ブロック.接合リズム 血管異常 低血圧.血栓性静脈炎.リンパ管炎 呼吸・胸郭・縦隔異常 呼吸困難 9急性呼吸困難症候群.肺水腫 消化器系異常
下痢.嘔吐.腹痛.吐き気 迷走神経炎.消化不良.便秘.歯肉炎 腹膜炎.膵炎.舌肥大.十二指腸炎.胃腸炎.舌炎 肝胆膵異常症
肝機能検査値異常 黄疸.胆汁うっ滞性黄疸.肝炎 10 肝不全.肝腫大.胆嚢炎.胆石症 皮膚及び皮下組織異常
発疹 角化性皮膚炎.脱毛症.斑状皮疹.そう痒症.紅斑 Stevens-Johnson 症候群.光毒性.紫斑.じんま疹.アトピー性皮膚炎.丘疹状皮 疹.斑状皮疹.湿疹中毒性表皮壊死融解症.血管浮腫.光線性角化症*. 偽ポルフィリン症.多形紅斑.乾癬.薬疹皮膚紅班＊.そばかす＊.そばかす様 母斑＊.皮膚紅班性疣状疣贅 筋骨格系および結合組織の異常
腰痛 関節炎 骨軟骨炎* 腎臓・尿路の異常
急性腎不全.血尿 尿細管壊死.蛋白尿.腎炎 全身性異常及び投与部位の状態
発熱 胸痛.顔面浮腫11.倦怠感.悪寒 注射部位反応.インフルエンザ様疾患 検査 血液クレアチニン上昇 血液尿素上昇.血液コレステロール上昇 ※市販後に確認された副作用です。
1 発熱を伴う.または伴わない好中球減少を含む。
2
免疫性血小板減少性紫斑病が含まれる。
3
首のコリや手足の痙攣を含む。
4
低酸素性虚血性脳症.代謝性脳症などを含む。
5
ディスカリキュアとパーキンソン病を含む。
6
有害事象］の「視覚障害」を参照。
7
市販後.持続性の視神経炎が報告されています。 使用上の注意】をご覧ください。
8
使用上の注意】をご覧ください。
9
呼吸困難と労作性呼吸困難を含む。
10
薬物性肝障害.中毒性肝炎.肝細胞障害.肝毒性などを含む。
11
眼窩周囲浮腫.口唇浮腫.眼窩浮腫を含む。
選択された副作用の説明
視覚障害者。
ボリコナゾールに関連する視覚障害（かすみ目.羞明.緑視.色覚異常.青視.眼球障害.めまい.夜盲.振動幻覚.閃輝暗点.視力低下.視覚明度.視野欠損.硝子体浮遊物.黄色視など）はよくあることです。 ボリコナゾール投与に伴う視覚障害は.治療研究において一般的である。 視覚障害は一過性で.完全に回復することができます。 多くは60分以内に自然消退し.臨床的に重要な長期の視覚反応は認められていません。 ボリコナゾールの反復投与により減少するとのエビデンスがある。 視覚障害は一般に軽度であり.本剤の投与中止に至ることはまれで.長期的な後遺症はない。 視覚障害は.血中濃度および/または投与量が高い場合に関連する可能性があります。
ボリコナゾールの作用部位は主に網膜に限局していると思われるが.その作用機序はまだ不明である。 ある研究では.健康なボランティアを対象にボリコナゾールの網膜機能への影響を調査したところ.本製品は網膜電位波形の振幅を減少させ.投与中止後に正常に戻ることが確認されました。 網膜電図（ERG）は.網膜の電流を検出するために一般的に使用されます。ERGの変化は29日間の治療期間中に進行せず.ボリコナゾールの投与停止後に完全に回復しました。
市販後.長期の視覚的有害事象が報告されています。
皮膚反応
臨床試験において.ボリコナゾール投与患者には皮膚反応がよく見られた。 しかし.これらの患者は重度の基礎疾患を持ち.複数の医薬品を併用していた。 ほとんどの発疹は軽度から中等度であった。 ボリコナゾール投与中に発現した重篤な皮膚反応としては.スティーブンス・ジョンソン症候群（稀）.中毒性表皮水疱症（稀）.多形紅斑（稀）が挙げられます。
発疹が出た場合は.患者の状態をよく観察し.病変が進行した場合はボリコナゾールを中止すること。 光線過敏症（そばかす.そばかす様母斑.光線性角化症等）が.特に長期間の投与で報告されています。
ボリコナゾールで長期間治療された患者において.皮膚の扁平上皮癌が報告されています。 その生成のメカニズムはまだ不明である。
肝機能検査
ボリコナゾール臨床研究プログラムにおいて，ボリコナゾールの併用療法及び予防療法を受けた成人及び小児被験者のトランスアミナーゼ上昇>3xULN（必ずしも有害事象に該当しない）の全発生率は，それぞれ18.0％（319/1768）及び25.8％（73/283）であった。 肝機能検査の異常は.より高い血中濃度および/またはより高い投与量に関連する場合があります。
肝機能検査の異常の多くは.投与量の調節なしに.あるいは投与量の調節後に.場合によっては投与中止後に回復しました。
他の重篤な基礎疾患を有する患者において.ボリコナゾールによる黄疸.肝炎.死亡に至る肝不全などの重篤な肝障害反応が認められています。
予防
IFIが確定または臨床的に診断された既往のない同種造血幹細胞移植を受ける成人および青年期の患者を対象としたオープンな多施設共同試験において.ボリコナゾールによる一次予防が比較され.ボリコナゾール群では有害事象により永久的に中止した被験者が39.3％であるのに対し.イトラコナゾール群では39.6％となったと報告されています。 イトラコナゾール群 ボリコナゾール群では，治療中の肝障害により50例（21.4%）が試験薬を永久的に中止したのに対し，イトラコナゾール群では18例（7.1%）であった。
小児患者。
臨床試験においてボリコナゾールの予防（183例）および治療（105例）を受けた2～12歳（169例）および12～18歳（119例）の小児患者288例を対象に，ボリコナゾールの安全性を検討した。 また.ボリコナゾールの安全性については.コンパッショネートユースプログラムにおいて.2歳から12歳の小児患者さん158名を対象に追加で検討しました。 全体として.小児におけるボリコナゾールの安全性は.成人におけるものと同様であった。 しかし.臨床試験で有害事象として報告された肝酵素上昇の頻度は.成人よりも小児で高い傾向が認められました（小児のトランスアミナーゼ上昇の14.2％に対し.成人では5.3％）。 市販後のデータでは.小児患者における皮膚反応（特に紅斑）の発現率が成人と比較して高い可能性が示唆されている。コンパッショネイトユースプログラムにおいてボリコナゾールの投与を受けた2歳未満の患者22名から.以下の有害反応（ボリコナゾールとの関連性を否定できない）が報告されている：光過敏反応（1）.不整脈（1）.膵炎（1）.血中ビリルビン値上昇（1）。 を示し.肝酵素上昇（1 例）.皮疹（1 例）.視神経乳頭腫（1 例）等がみられた。 市販後.小児患者における膵炎の報告がある。
3.中国人成人を対象とした臨床試験
確定診断または臨床診断された重症侵襲性真菌感染症の中国人患者を対象に，ボリコナゾール治療の安全性をオープン，前向き，非対照，多施設共同試験で評価した。 確定診断または臨床診断された重症侵襲性真菌感染症の中国人患者77名を登録し.ボリコナゾールによる治療を行った。 62名（80.5％）の被験者が182件の治療起因性の全原因性有害事象を報告し.そのうち90件は治療関連と判断されました。 投与中に発現した主な全有害事象は.低カリウム血症（13.0％.治療関連5.2％）および視覚障害（13.0％.すべて治療関連）であった。 重篤な有害事象は18名（23.4%）に認められ.14名（18.2%）に1つ以上の重篤な有害事象が認められたが.いずれも治療との関連はなかった。 さらに5名（6.5%）の被験者が治療終了後に1つ以上の重篤な有害事象を経験し.そのうち1名のみが治療に関連していると考えられた。7名（9.1%）が試験中に死亡し.さらに7名（9.1%）が治療の永久中止後または試験終了後（ただし報告期間内）に死亡しました。 臨床検査値の異常やバイタルサインの変化は.全体として有意なものではありませんでした。
副作用が疑われる場合の報告
医薬品のベネフィットとリスクのバランスを継続的に監視するためには.販売承認後に副作用の疑いがあるものを報告することが重要である。
禁忌事項]。
1.本剤は.有効成分又はその賦形剤に対して過敏症のある人には禁忌である。
2.本剤とテルフェナジン.ステミゾール.シサプリド.ピモジド.キニジン等のCYP3A4基質との併用は禁止されています。 本製品はこれらの薬剤の血中濃度を上昇させ.QT間隔の延長.時には先端捻転型心室頻拍を引き起こす可能性があります。
3.ボリコナゾールはシロリムスの血中濃度を著しく上昇させるため.シロリムスとの併用は禁止されています。
4.本剤とリファンピシン.カルバマゼピン.フェノバルビタールとの併用は禁止されている。 これらの薬剤は本製品の血中濃度を著しく低下させる可能性があるため.本製品とこれらの薬剤の併用は禁止されています。
5.標準用量400mg（1日1回）以上のエファビレンツとこの用量のボリコナゾールを併用した場合.健常者においてボリコナゾールの血中濃度が著しく低下したことから.併用禁忌とする。 また.ボリコナゾールはエファビレンツの血中濃度を有意に低下させた。
6.本剤と高用量のリトナビル（1回400mg以上.1日2回）との併用は禁止されている。 健常者において.この用量のリトナビルとボリコナゾールを併用した場合.ボリコナゾールの血中濃度は有意に低下した。
7.本製品とエルゴタミン.ジヒドロエルゴタミンなどのエルゴットアルカロイドとの併用は禁止する。 エルゴットアルカロイドはCYP3A4の基質であり.両者の併用によりエルゴット薬の血中濃度が上昇し.エルゴット中毒を引き起こす可能性があります。
8.本製品とセントジョーンズワートとの併用は禁止されています。
注意事項]をご覧ください。
1.アレルギー反応：他のアゾール系抗生物質でアレルギーがあることが分かっている場合は.注意して使用してください。
2.循環器系：ボリコナゾールは QTc 間隔の延長を伴う。 本製品を使用した患者のうち.ごく少数ではあるが.チップツイスト型心室頻拍を発症したとの報告がある。 これらの患者は通常.心毒性化学療法剤の使用歴.心筋症.低カリウム血症.頻脈性不整脈を誘発する他の薬剤の併用などの危険因子を有しています。 したがって.ボリコナゾールは.以下のような不整脈の危険因子を持つ患者には注意して使用する必要があります。
先天性または後天性の QTc 間隔の延長がある。
心筋症.特に現在心不全がある場合。
症候性不整脈を伴う洞性徐脈。
QTc間隔を延長させることが知られている薬剤の併用。
ボリコナゾール投与前または投与中は血液電解質をモニターし.低カリウム血症.低マグネシウム血症.低カルシウム血症などの電解質異常がある場合は是正すること。
ある試験で.健康なボランティアに通常用量の4倍に相当するボリコナゾールを単回投与したところ.QTc間隔が500msを超えた被験者はいなかった（注：結果として臨床的有害事象（遅発性ジスキネジア等）の可能性がある閾値）。
3.肝障害：臨床試験において.ボリコナゾール投与群に重篤な肝障害（肝炎.胆汁うっ滞.致命的な劇症肝不全等）が認められました。 肝反応の症例は.主に重篤な基礎疾患（主に悪性血液疾患）を有する患者において発現した。 肝炎や黄疸などの一過性の肝反応は.他に確立された危険因子のない患者さんで発生する可能性があります。 肝機能の異常は.通常.本剤の投与を中止すると改善されます。
4.肝機能のモニタリング：ボリコナゾール投与中は.肝毒性について注意深くモニターすること。 臨床モニタリングとして.ボリコナゾール投与開始時および最初の1ヶ月間は少なくとも毎週.肝機能（特にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT））の臨床検査が必要です。 治療期間は短いほど良いが.ベネフィット・リスク評価に基づき.治療継続後も肝機能検査に異常がなければ.月1回に頻度を減らしても良い。 より深刻な肝障害を防ぐため.治療開始時および治療中に肝機能異常が発生した場合の両方で.患者を定期的に肝機能でモニターする必要があります。 モニタリングには.肝機能（特に肝機能検査とビリルビン）の検査室評価が含まれる必要があります。
肝機能検査で有意な上昇が認められた場合.医師が患者のベネフィット・リスクを評価し.本剤を継続すべきと結論づけた場合を除き.ボリコナゾールの投与を中止する必要があります。
小児および成人では.肝機能のモニタリングが必要です。
5.視力障害：ボリコナゾールの投与 28 日以降の視力機能への影響は不明である。 本剤の使用により.霧視.視神経炎.視神経乳頭水腫等の視覚的副作用が報告されています。 28日以上治療を継続する場合は.視力.視野.色覚などの視覚機能のモニタリングが必要です。
6.腎臓の副作用：本剤投与により.重症患者において急性腎不全が発現することが報告されている。 また.ボリコナゾールの投与を受けている患者は.腎毒性のある薬剤や腎不全を引き起こす他の疾患と同時投与される可能性があります。 (副反応】参照）。
7.腎機能のモニター：本剤の使用にあたっては.臨床検査.特に血中クレアチニン値を含む腎機能のモニターが必要である。
8.膵臓機能のモニター：急性膵炎の危険因子（最近の化学療法.造血幹細胞移植等）を有する患者.特に小児は.ボリコナゾール投与中は.注意深くモニターしてください。 このような臨床状況では.血清アミラーゼまたはリパーゼのモニタリングが考慮されるかもしれない。
9.副作用：本剤投与中にスティーブンス・ジョンソン症候群等の剥離性皮 膚反応があらわれました。 発疹が出た場合は.注意深く観察する必要があります。 病変が悪化した場合は.本剤の投与を中止する必要があります。
また.ボリコナゾールは光毒性を有し.そばかす.そばかす様母斑.光線性角化症.偽ポルフィリン症などの反応を示すことが報告されています。 すべての患者（小児を含む）は.ボリコナゾール治療中は直射日光を避け.適宜.防護服や日焼け止め（SPF）の高いものを使用するなどの措置をとることが推奨されます。
10.長期的な治療
180日（6ヶ月）を超える長期の曝露（治療または予防）については.利益とリスクのバランスを慎重に評価する必要があるため.医師はボリコナゾールの曝露を制限する必要があるかどうかを検討する必要があります。 ボリコナゾールの長期使用により.以下の重篤な有害事象が報告されている。
ボリコナゾールの長期投与による光毒性反応を示す一部の患者において.皮膚の扁平上皮癌（SCC）が報告されている。 光毒性反応が発現した場合には.集学的な検討を経て.ボリコナゾールの投与中止及び代替抗真菌剤の使用を検討し.皮膚科に紹介する必要があります。 前がん病変の早期診断と管理のため，光毒性関連病変が発現しているにもかかわらずボリコナゾールを継続投与している場合には，組織的かつ定期的に皮膚病変の評価を行うことが必要である。 前癌病変または皮膚の扁平上皮癌の診断が確定した場合は.ボリコナゾールの投与を中止すること。
非感染性骨軟骨炎の移植患者において.フッ素症とアルカリフォスファターゼの上昇を併発したことが報告されている。 ボリコナゾールは.骨格痛やフッ素症や骨軟骨炎を伴う画像診断が行われた場合.投与を中止する必要があります。
11.小児用
2歳未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない（［副作用］及び［薬物動態］の項参照）。 ボリコナゾールは.2歳以上の小児に適応があります。 小児集団において.より高い頻度で肝酵素の上昇が観察されています（[有害反応]を参照）。 小児および成人では.肝機能をモニターする必要があります。 吸収不良や低体重の2歳～12歳の小児患者では.経口バイオアベイラビリティが制限されます。 このような場合.ボリコナゾールの静脈内投与が推奨される。
光毒性反応の頻度は小児でより高い。 SCCへの進行が報告されているため.この患者層では厳重な光線防護措置が必要である。 光老化障害（そばかす様母斑やソバカスなど）を発症した小児では.日光を避け.皮膚科での経過観察（治療中止後も）が推奨されます。
12.予防
投与に関連した有害事象（肝毒性.光毒性およびSCC.重度または長期の視覚障害.骨膜炎などの重度の皮膚反応）が発現した場合には.ボリコナゾールの投与を中止し.代替抗真菌剤の使用を検討する必要があります。
13.フェニトイン（CYP2C9基質及び強いCYP450誘導体）：本剤とフェニトインの併用はできるだけ避け.バランスよく併用する必要がある場合には.フェニトイン濃度を厳密にモニターすることが推奨される。
14. エファビレンツ（CYP450誘導剤；CYP3A4阻害剤及び基質）：ボリコナゾールとエファビレンツを併用する場合は.ボリコナゾールを12時間ごとに400mg増量し.エファビレンズを24時間ごとに300mg減量する。
15.リファブチン（強力なCYP450誘導剤）
両者を併用する場合は.全血球数およびリファブチンの副作用を注意深く観察することが必要です。 両薬剤の同時適用は.有益性が有害性を上回らない限り.避けるべきです。
16.リトナビル（強力なCYP450誘導剤；CYP3A4阻害剤及び基質） ボリコナゾールは.患者の利益／リスク評価でボリコナゾールの使用が正当化されない限り.低用量のリトナビル（100mg×1日2回）との併用を避けるべきである。
17.エベロリムス（CYP3A4基質.P-gp基質）：ボリコナゾールはエベロリムスの薬物濃度を著しく上昇させると予想され.データ不足により併用状況についての用量推奨は現在ないため.併用は推奨されていない。
18.メタドン（CYP3A4基質）：ボリコナゾールとの併用により.メタドンの血中濃度が上昇するので.QTc間隔延長等の副作用や毒性に注意する必要があります。 メタドンの投与量を減らす必要がある場合があります。
19.短時間作用型オピオイド（CYP3A4の基質）：ボリコナゾールと併用する場合は.アルフェンタニル.フェンタニル及びアルフェンタニルと構造的に類似しCYP3A4で代謝される他の短時間作用型オピオイド（例：スフェンタニル）の減量を検討すること。 アルフェンタニルはボリコナゾールと併用すると半減期が4倍に延長される。ボリコナゾールとの併用によりフェンタニルの平均AUC 0-∞が増加したとの自主研究があるので.オピオイド関連の副作用の監視（呼吸監視期間の延長を含む）を十分に行うことが必要である。
20.長時間作用型オピオイド（CYP3A4基質）：ボリコナゾールと併用する場合.オキシコドン及びCYP3A4で代謝される他の長時間作用型オピオイド（例えばヒドロコドン）の減量を検討し.オピオイド関連の副作用を厳密に監視すること。
21.フルコナゾール（CYP2C9.CYP2C19及びCYP3A4阻害剤）：健康成人において.ボリコナゾール経口剤とフルコナゾール経口剤の併用により.ボリコナゾールのCmax及びAUCτは有意に増加した。 この影響をなくすためにボリコナゾールおよびフルコナゾールの投与量や投与頻度を減らす方法は確認されていない。 フルコナゾールに続いてボリコナゾールを投与する場合は.ボリコナゾールに関連する副作用のモニタリングが推奨されます。
22.ボリコナゾール錠は乳糖成分を含むので.まれに先天性ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収障害のある人は適用しないこと。
23.運転・操作能力への影響：ボリコナゾールは.運転・操作能力に影響を与える可能性があります。 また.かすみ目.視覚変化.視覚強化.羞明など.一過性かつ可逆的な視覚変化を引き起こす可能性があります。 このような症状が出た場合.患者さんは運転や機械操作などの危険な作業を避けなければなりません。
24.胚・胎児への毒性
ボリコナゾールは.妊婦に適用すると胎児に障害を与える可能性があります。
動物実験では.ボリコナゾールの使用は.催奇形性.胚毒性.妊娠期間の延長.閉経および胚死亡に関連しています。 ボリコナゾールを妊娠中に使用する場合.または投与中に妊娠が判明した場合.胎児への潜在的なリスクについて患者に説明する必要があります。
25.検体検査
低カリウム血症.低マグネシウム血症.低カルシウム血症などの電解質異常は.ボリコナゾールの使用前に是正する必要があります。
患者管理には.腎機能（特に血清クレアチニン）および肝機能（特に肝機能検査およびビリルビン）の検査室評価が必要である。
26.薬物関連効果
薬物相互作用】をご覧ください。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中の方
妊娠可能な年齢の女性
妊娠可能な年齢の女性は.ボリコナゾールの使用中は効果的な避妊を行う必要があります。
授乳中の女性
ボリコナゾールの母乳中への分泌に関する情報はない。 ボリコナゾールの投与開始時には.授乳を中止しなければならない。
受胎能力
動物実験では.雄ラット.雌ラットに生殖機能の障害は見られませんでした。
[子供向け】です。］
ボリコナゾールの安全性及び有効性は.2～12歳の小児及び体重の軽い青年（12～14歳で体重が50kg以上.15～17歳）において確立されており.［用法・用量］に記載の推奨用量で厳密に適用してください。
2歳未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
老人用】について］
複数回に分けて経口投与した試験において.健康な高齢男性（≧65歳）は健康な若年男性（18～45歳）と比較して.CmaxおよびAUCτがそれぞれ61％および86％高くなった。 しかし，健康な高齢女性（≧65歳）において，CmaxおよびAUCτは健康な若年女性（18～45歳）と比較して有意な差は認められなかった。
投与量は.治療試験において年齢による調整は行われませんでした。 血中濃度と年齢との関係を調査した。 ボリコナゾールの安全性プロファイルは若年層と高齢層で同様であったため.高齢層への本剤の使用において用量調節は必要なかった。
薬物相互作用】について］
ボリコナゾールと他の薬との相互作用などは以下の通りです。
ボリコナゾールはチトクロームP450アイソザイムで代謝され.CYP2C19.CYP2C9及びCYP3A4を含むチトクロームP450アイソザイムの活性を阻害する。 これらのアイソザイムの阻害剤又は誘導剤はそれぞれボリコナゾールの血中濃度を上昇又は低下させる可能性があり.したがって本剤はCYP450アイソザイムで代謝される物質の血中濃度を上昇させる可能性がある。
特に断りのない限り.薬物相互作用試験は健康な成人男性ボランティアを対象として実施された。 定常状態に達するまで1回200 mgを1日2回経口投与する反復投与方式を採用した。 これらの試験結果は.他の集団や他の投与経路においても参考になります。
ボリコナゾールは.QTc間隔を延長する他の薬剤を使用している人には.注意して使用する必要があります。 ボリコナゾールとの併用により.CYP3A4アイソザイムで代謝される薬剤（一部の抗ヒスタミン剤.キニジン.シサプリド.ペルメトリンなど）の血中濃度が上昇することがあるため.併用は禁忌とされています。
薬物相互作用の表
ボリコナゾールと他の薬剤との相互作用の詳細は下表のとおりです（「QD」は1日1回.「BID」は1日2回.「TID」は1日3回.「ND」は未定です）。 各薬物動態パラメータの矢印の方向は.各パラメータの幾何平均の比が80～125％の範囲内（↔）.以下（↓）.以上（↑）の90％信頼区間を基準としています。 auct.auct.auc0-¥はそれぞれ投与間隔.ゼロから血中薬物検出可能までの時間.ゼロから無限大までの薬物-時間曲線下面積を示す。
この表における相互作用は.次の順序で記載されています：併用は禁止されている；併用には用量調節と綿密な臨床および/または生物学的モニタリングが必要である；最後に.重大な薬物動態学的相互作用はないが.臨床治療において懸念される可能性がある。
薬剤名 [相互作用のメカニズム] 相互作用の幾何平均変化量 (%) 併用推奨度
アステミゾール.シサプリド.ピモジド.キニジン.テルフェナジン
[血中濃度が上昇するとQT間隔が延長し.まれに心室性頻拍の先端捻転を起こすことがある］。
カルバマゼピンと長時間作用型バルビツール系薬剤（フェノバルビタール.メペリジンなど）の併用は禁忌である
[カルバマゼピン及び長時間作用型バルビツール酸は.ボリコナゾールの血中濃度を著しく低下させる可能性がある。
エファビレンツ（非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤）の併用は禁止
[CYP450 誘導体；CYP3A4 阻害剤及び基質］。
エファビレンツ400mg1日1回とボリコナゾール200mg1日2回の併用療法**。
エファビレンツ 300mg 1日1回とボリコナゾール 400mg 1日2回の併用投与
低用量（1日1回300mg.1日2回400mgのボリコナゾールとの併用投与）*。
エファビレンツCmax
38% エファビレンツ AUCt
44% Efavirenz
ボリコナゾールCmax
61% Voriconazole AUCt
¯ 77%
エファビレンツ単独投与（600mg1日1回）と比較した場合
エファビレンツCmax ↔ エファビレンツAUCt
17%
ボリコナゾール単独投与（200mg×2回/日）と比較した場合
ボリコナゾールCmax
23% Voriconazole AUCt
¯ 7%
標準用量（400mg1日1回以上）のエファビレンツとの併用は禁止されています。
ボリコナゾールの維持量を1回400mg1日2回に増量し.エファビレンツの維持量を1回300mg1日1回に減量する.という条件を満たせば.ボリコナゾールとエファビレンツの併用が可能です。 ボリコナゾールの投与を中止する場合は.エファビレンツを初期用量に戻してください。
エルゴアルカロイド（例：エルゴタミン.ジヒドロエルゴタミン）
[CYP3A4 基質］ 調査されていないが.ボリコナゾールはエルゴットアルカロイドの血中濃度を上昇させ.エルゴット毒性につながる可能性がある。
併用禁止
リファブチン
[強力な CYP450 誘導物質］。
1回300mg.1日1回投与。
1回300mg.1日1回投与。
(ボリコナゾールとの併用では.ボリコナゾールとして1回350mgを1日2回投与）※。
1回300mg.1日1回投与。
(ボリコナゾールとの併用では.ボリコナゾールとして1回400mgを1日2回投与）※。
ボリコナゾールCmax
¯ 69% ボリコナゾール AUCt
¯ 78%
ボリコナゾール単独投与（1回200mg.1日2回）と比較した場合
ボリコナゾールCmax
¯ 4%ボリコナゾール AUCt
¯ 32%
リファブチンのCmax
195% Rifabutin AUCt
331%
ボリコナゾール単独投与（1回200mg.1日2回）と比較した場合
ボリコナゾールCmax
104% Voriconazole AUCt
87% ボリコナゾールとリファブチンの併用は.有益性が有害性をバランスよく上回らない限り.避けるべきである。
ボリコナゾールの維持量は.5mg/kg（1日2回静脈内投与）又は1回200mgを1日2回350mg（体重40kg未満の患者では1回100mgを1日2回200mg）まで増量してもよい。
リファブチンとボリコナゾールを併用する場合.患者の全血球数およびリファブチンに関連する副作用（ぶどう膜炎など）を綿密に観察することが推奨されます。 リファンピシン（1回600mg.1日1回投与）
[強力な CYP450 誘導物質】ボリコナゾール Cmax
¯ 93% ボリコナゾール AUCt
96% 組合せ禁止
リトナビル（プロテアーゼ阻害剤）
[強力なCYP450誘導剤；CYP3A4阻害剤及び基質］。
高用量（1回400mg.1日2回）。
低用量（1回100mg.1日2回投与）*。
リトナビルCmax
とAUCt↔ボリコナゾールCmaxを比較した。
66% ボリコナゾール AUCt
¯ 82%
リトナビルCmax
¯ 25% リトナビル AUCt
¯ 13% ボリコナゾール Cmax
¯ 24% ボリコナゾール AUCt
¯ 39%
ボリコナゾールと高用量リトナビル（1回400mg以上.1日2回投与）の併用は禁止されています。
ボリコナゾールと低用量リトナビル（100mg1日2回）の併用は.患者のベネフィット／リスク評価でボリコナゾールの使用が支持されない限り.避けるべきである。
セントジョーンズワート
[CYP450 誘導物質；P-gp 誘導物質］。
1回300mg.1日3回投与。
(ボリコナゾール400mgの単回投与との併用）独立した試験結果を公表しています。
Voriconazole AUC0-∞ （ボリコナゾール AUC0-∞)
¯ 59%
組合せ禁止
エベロリムス
[CYP3A4 基質.PgP 基質］ 調査されていないが.ボリコナゾールはエベロリムスの血中濃度を有意に上昇させる可能性がある。
ボリコナゾールはエベロリムスの血中濃度を著しく上昇させる可能性があるため.ボリコナゾールとエベロリムスの併用は推奨されていません。
フルコナゾール（200mg 1日1回）［CYP2C9.CYP2C19およびCYP3A4阻害剤］。
ボリコナゾールCmax
57% voriconazole AUCt
79%
Fluconazole Cmax ND Fluconazole AUCt ND ボリコナゾールとフルコナゾールの投与量や投与頻度を減らしてこの作用をなくす方法は確認されていない。 フルコナゾールに続いてボリコナゾールを投与する場合は.ボリコナゾールに関連する副作用のモニタリングが推奨されます。 フェニトイン
[CYP2C9 基質及び強力な CYP450 誘導物質］。
1回300mg.1日1回投与。
1回300mg.1日1回投与。
(ボリコナゾールとの併用では.ボリコナゾールとして1回400mg.1日2回）※。
ボリコナゾールCmax
¯ 49% ボリコナゾール AUCt
¯ 69%
フェニトインCmax
67% フェニトイン AUCt
81%
ボリコナゾール（1回200mg.1日2回投与）と比較した場合
ボリコナゾールCmax
34% Voriconazole AUCt
39% ボリコナゾールとフェニトインの併用は.バランスよくベネフィットが害を上回らない限り.避けるべきとされている。 フェニトインの血中濃度を厳密にモニタリングすることが推奨される。
フェニトインは.ボリコナゾールの維持量を5mg/kg（1日2回静注）または1日200mgから1日2回400mg（体重40kg未満の患者では1日100mgから1日2回経口）に増やせば併用可能である。
抗凝固剤
ワルファリン（1回30mg.ボリコナゾールとして1回300mgを1日2回投与する。）
[CYP2C9基質］。
その他の経口クマリン系薬剤（フェニルプロピルヒドロキシクマリン.ビンブラスチンクマリンなど）。
[CYP2C9およびCYP3A4基質］。
この2つの組み合わせにより.プロトロンビン時間を最大で通常の約2倍に延長することができます。
研究はされていないが.ボリコナゾールはクマリンの血中濃度を上昇させ.プロトロンビン時間の延長をもたらす可能性がある。
抗凝固剤をボリコナゾールと併用する場合は.患者のプロトロンビン時間または他の適切な抗凝固試験の綿密なモニタリングが推奨され.抗凝固剤の用量はそれに応じて調整する必要があります。
ベンゾジアゼピン系薬剤（例：ミダゾラム.トリアゾラム.アルプラゾラム）
[ボリコナゾールはCYP3A4で代謝されるベンゾジアゼピン系薬剤の血中濃度を上昇させ.これらの薬剤の鎮静作用が長時間持続する可能性がある［臨床試験を行っていないが.ボリコナゾールはCYP3A4で代謝されるベンゾジアゼピン系薬剤の血中濃度を上昇させ.これらの薬剤の鎮静作用を持続させることがある。
ベンゾジアゼピン系薬剤を併用する場合は.減量を考慮する必要があります。 免疫抑制剤
[CYP3A4基質］。
シロリムス（単回投与2mg）
サイクロスポリン（安定した腎移植患者におけるサイクロスポリン長期療法）
タクロリムス（1回0.1mg/kg.1日1回投与）
この2つを組み合わせた後の結果は.独自に発表された研究結果です。
シロリムスCmax
6.6倍 シロリムス AUC0-∞」。
11回
サイクロスポリンCmax
13% シクロスポリン AUCt
70%
タクロリムスCmax
117% タクロリムス AUCt
221%
ボリコナゾールとシロリムスの併用は禁止されています。
すでにシクロスポリン治療を受けている患者にボリコナゾールを開始する場合.シクロスポリンの投与量を半分に減らし.シクロスポリンの血中濃度を注意深くモニターすることが推奨されます。 シクロスポリンの血中濃度が上昇すると.腎毒性を引き起こす可能性があります。 本剤の投与中止後もシクロスポリンの血中濃度を注意深く監視する必要があり.必要に応じてシクロスポリンの投与量を増やすことができる。
タクロリムス投与中の患者にボリコナゾールを開始する場合.タクロリムスの投与量を1/3に減らし.タクロリムスの血中濃度を注意深くモニターすることが推奨されます。 タクロリムスの血中濃度が上昇すると.腎毒性を引き起こす可能性があります。 本剤投与中止後もタクロリムスの血中濃度を十分に監視し.必要に応じてタクロリムスを増量することが望ましい。
長時間作用型オピオイド
[CYP3A4基質］。
オキシコドン(単回投与10mg)
独自に発表した研究結果では.この2つを組み合わせると
オキシコドンCmax
1.7 倍 オキシコドン AUC0-∞ 3.6 倍 ボリコナゾールとの併用時には.オキシコドン及びCYP3A4で代謝される他の長時間作用型オピオイド（例：ヒドロコドン）の低用量を考慮し.オピオイドに関する副作用の一部を必要なだけ頻繁に観察する必要がある。
メタドン（1回32～100mg.1日1回投与）
[CYP3A4 基質】 R-メタドン（活性型コンフォメーション） Cmax
31% R-メタドン（活性型コンフォメーション） AUCt
47% S-methadone Cmax
65% S-methadone AUCt
103% ボリコナゾールと併用する場合.QTc間隔の延長を含むメタドン関連の副作用および毒性について.綿密かつ頻繁なモニタリングを行うことが推奨されます。 必要であれば.メタドンの投与量を減らす。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）
[CYP2C9基質］。
イブプロフェン（単回投与400mg）
ジクロフェナク（単回投与50mg）
S-イブプロフェン Cmax
20％ S-ibuprofen AUC0-∞ （S-ibuprofen AUC0-∞)
100%
ジクロフェナクCmax
114% Diclofenac AUC0-∞ 78% （注）1．
ボリコナゾールと併用する場合は.NSAIDsに関連する副作用や毒性について綿密に観察することが推奨されます。 必要に応じて.NSAIDsの投与量を減らす必要があるかもしれません。
オメプラゾール（40mg 1日1回）*［CYP2C19阻害剤；CYP2C19およびCYP3A4基質］。
オメプラゾールCmax
116% Omeprazole AUCt
280%
ボリコナゾールCmax
15% Voriconazole AUCt
41%
また.ボリコナゾールはCYP2C19基質の他のプロトンポンプ阻害剤を阻害し.これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があります。
ボリコナゾールの用量調節は必要ない。
オメプラゾールを1日40mg以上服用している患者においてボリコナゾールとの併用を開始する場合は.オメプラゾールの用量を半減させることが推奨される。
経口避妊薬*。
[CYP3A4基質；CYP2C19阻害剤］。
エチニルエストラジオール／エチニルエストラジオール （1mg／0.035mg 1日1回） エチニルエストラジオール Cmax
36% エチニルエストラジオール AUCt
61%
エチニルエストラジオールCmax
15% Ethinylestradiol AUCt
53%
ボリコナゾールCmax
14% Voriconazole AUCt
46% ボリコナゾールに関連する副作用に加えて.経口避妊薬に関連する副作用を監視することが推奨されます。
短時間作用型オピオイド
[CYP3A4基質］。
アルフェンタニル（1回20mg/kg.1日1回.ナロキソン併用）。
フェンタニル（1回5mg/kg.1日1回投与） 公表されている自主研究の結果によると.併用することで.2つの
アルフェンタニル AUC0-∞」。
6回
の組み合わせの後.ある発表された独立した研究結果では
フェンタニル AUC0-∞（単位：百万円
1.34倍
アルフェンタニル.フェンタニル及びこれらに構造的に類似し.CYP3A4で代謝される他の短時間作用型オピオイド（例：スフェンタニル）のボリコナゾールとの併用に際しては.投与量の減量を考慮すること。 呼吸抑制やその他のオピオイド関連の有害反応について.綿密かつ頻繁なモニタリングを行うことが推奨され.必要に応じて延長する必要があります。 スタチン系薬物（ロバスタチンなど）
[CYP3A4基質］ 臨床試験は行われていないが.ボリコナゾールとスタチンの併用により.CYP3A4を介して代謝されるスタチンの血中濃度が上昇し.横紋筋融解症に至る可能性がある。
両者を併用する場合は.スタチンの減量を検討する必要があります。 スルホニル尿素剤（トルエンスルホニル尿素.グリピジド.グリベンクラミドなど）。
[ボリコナゾールはスルホニル尿素の血中濃度を上昇させ.低血糖を引き起こす可能性がある［CYP2C9 基質］。
患者さんの血糖値をよく観察することが推奨されます。 スルフォニル尿素の減量を検討する必要がある。 ビンカアルカロイド（例：ビンクリスチン.ビンクリスチン）
[CYP3A4 基質］ 調査されていないが.ボリコナゾールはビンクリスチンアルカロイドの血中濃度を上昇させ.それによって神経毒性を発現する可能性がある。
ビンクリスチンアルカロイドの減量を検討する必要があります。
他のHIVプロテアーゼ阻害剤（サキナビル.アンプレナビル.ネルフィナビル等）※［CYP3A4基質及び阻害剤］ 関連する臨床試験は実施されていない。 In vitroの研究では.ボリコナゾールはHIVプロテアーゼ阻害剤の代謝を阻害する可能性があり.HIVプロテアーゼ阻害剤もボリコナゾールの代謝を阻害する可能性があることが示唆されています。
薬物毒性や薬物障害の可能性がある場合は.注意深く観察し.両者とも投与量の調節が必要な場合があります。
他の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）（例：デラビルジン.ネビラピン）＊［CYP3A4 基質.阻害剤又は CYP450 誘導剤］ 関連する臨床試験は実施されていない。 In vitroの研究では.NNRTIはボリコナゾールの代謝を阻害する可能性があり.ボリコナゾールはNNRTIの代謝を阻害する可能性があることが示されている。
efavirenzがin vivoでvoriconazoleの代謝に影響を与えることから，NNRTIがvoriconazoleの代謝を誘導する可能性が示唆された．
薬物毒性や薬物障害の可能性がある場合は.注意深く観察し.両者とも投与量の調節が必要な場合があります。
シメチジン（400mg1日2回）［非特異的CYP450阻害剤.胃酸pH上昇］ ボリコナゾール Cmax
18% Voriconazole AUCt
23% 用量調節不要 ジゴキシン（0.25mg 1日1回） [P-gp基質] ジゴキシンCmax↔ジゴキシンAUCt↔用量調節不要 インディナビル（800mg 1日1回） [CYP3A4阻害剤・基質] インディナビルCmax↔インディナビルAUCt↔用量調節不要
ボリコナゾール Cmax↔ ボリコナゾール AUCt↔ 用量調節不要 マクロライド系抗生物質
エリスロマイシン（1回1g.1日2回投与）［CYP3A4阻害剤］。
アジスロマイシン（1回500mg.1日1回投与）
ボリコナゾールCmax
とAUCt↔︎があります。
ボリコナゾールCmax
とAUCt↔︎があります。
ボリコナゾールがエリスロマイシンやアジスロマイシンにどのような影響を与えるかはわかっていません。
用量調節の必要なし
メスカリン(単回投与1g)
[ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素の基質】。］
メスカリン Cmax ↔ メスカリン AUCt ↔ 用量調整不要 プレドニゾン（単回投与 60mg） ▶メスカリン Cmax ↔ メスカリン AUCt ↔ 量調整不要
[CYP3A4基質］。
プレドニゾンCmax
11% Prednisone AUC0-∞ （プレドニゾン
34% 用量調節不要 ラニチジン(150mg 1日2回) [胃酸pH上昇] ボリコナゾール Cmax
とAUCt↔用量調整不要
[薬物の過剰摂取】です。］
臨床試験において.小児患者における過量投与事故が3件発生しました。 これらの患者にはボリコナゾールの推奨用量の5倍を静脈内投与し，10分間持続する羞明が1例発生した。
ボリコナゾールの解毒剤は知られていない。
ボリコナゾールの既知の血液透析クリアランスは121ml/min,である。 したがって.血液透析は.ボリコナゾールを過剰摂取した場合に体内から除去するのに役立ちます。
薬理学・毒性学
薬理作用
作用機序
ボリコナゾールの作用機序は.真菌のチトクロームP450を介した14α-ステロールの脱メチル化を阻害し.エルゴステロールの生合成を阻害することである。 ボリコナゾールは.in vitro試験において.幅広い抗真菌スペクトラムを有することが確認されています。 ボリコナゾールは.Candida属菌（fluconazole耐性Candida cladococcalis.Candida smoothisおよびCandida albicans耐性株を含む）に対して抗菌性を示し.試験したすべてのAspergillus属菌に対して殺菌性を示した。 さらに，voriconazoleは，既存の抗真菌剤に感受性の低い属，Actinomyces footやFusarium spp.を含む他の病原真菌に対してもin vitroで殺菌性を示す。
微生物学
ボリコナゾールは.アスペルギルス・フラバス.アスペルギルス・フミガータス.アスペルギルス・テレウス.アスペルギルス・ニガー.アスペルギルス・オリザエなどのアスペルギルス属.カンジダ・アルビカンス.カンジダ・スクレブシア.カンジダ・サブスムース.カンジダ・トロピカリスおよびカンジダ・デュウブリニェス.カンジダ・オーディナリスおよびカンジダ・ガリムンドイの一部などカンジダ属.アスペルギルス・アピックラタおよびカンジダ・ポリオリカなどの放線菌.フザリウム属に臨床的な有効性が示されている。 有効である（改善または治癒と定義される）。
ボリコナゾール治療が有効（通常は治癒または改善）なその他の真菌感染症としては.Streptomyces.Bacillus dermatitidis.Bacillus cephalosporus.Bacillus mycobacterium.Clostridium vulgaris.Corynebacterium corneum.Cryptococcus novicola.Cryptococcus rotundus.Echinococcus vulgaris.Peptostreptomyces.Podococcus madurensis.Penicillium manifaciens.腐敗木材瓶かび.短ほうきかびおよび Trichosporon spp.が含まれる。 トリコスポロンアルビカンス感染症。
In vitro試験において.Penicillium spp.Streptomyces spp.Bipolaris spp.Bacillus sppおよびHistoplasma capsulatumなどの臨床分離真菌に対するvoriconazoleの抗菌活性が確認された。 ボリコナゾールは0.05～2μg/mlの濃度範囲でほとんどの菌株を阻害する。
In vitro試験において.ボリコナゾールはAspergillus属およびSporotrichia属に対して抗菌作用を示すが.その臨床的意義は不明である。
治療前に.病原体の分離・同定のために.真菌培養およびその他の関連する臨床検査（血清検査.病理組織検査）のために検体を採取する必要があります。 培養結果などの臨床検査結果が出るまでは抗感染症治療を行う必要があるが.結果が出ればそれに応じて投与方法を調整する必要がある。
薬物感受性試験法
Aspergillus spp.などの糸状菌類
Aspergillus spp.などの糸状菌の折り目基準は確立されていない。
Candida spp.に対するボリコナゾールのフォールドポイント基準は.米国臨床検査標準化機構（CLSI）M27 microにのみ適用されます。
48時間最小発育阻止濃度（MIC）測定にはブロス希釈法.24時間発育阻止円径測定にはM44紙拡散法。
マイクロブロスダイリューション法：本法は抗真菌薬の最小発育阻止濃度（MIC）を測定し，Candida属の抗真菌薬感受性の推定に用いる。 基準を解釈しています。
拡散法：阻害円の直径を測定する定性的な方法であり，Candida属の抗真菌薬に対する感受性を再現性よく評価することができる。 標準法では，標準化された接種濃度を用い，24時間後に1μgのボリコナゾールで飽和させたペーパーシートを用いて，酵母のボリコナゾールに対する感受性を試験することが要求されている。 紙面拡散法のフォールドポイントの基準を下表に示す。
ボリコナゾール感受性判定基準
48時間後のマイクロブロス希釈法
(MIC単位：mg/ml) 紙面拡散法 24時間法
(阻害円の直径 mm） Sensitive (S) Intermediary (I) Resistant (R) Sensitive (S) Intermediary (I) Resistant (R) Voriconazole £1.02.0 ³4.0³1714 to 16 £13 注：上表は.ボリコナゾールの Candida spp.に対するフォールドポイント（μg/ml）を示しています。
Sensitiveとは.推奨された量の抗真菌剤を適用したときに.通常達成される薬剤濃度が感染部位の菌株を阻害することを意味します。 中間とは.局所的な生理的濃度で投与した場合.あるいは高用量で投与した場合に.原因菌株による感染症を効果的に治療できることを意味します。 耐性とは.通常の投与方法で達成される薬剤濃度が原因菌株を阻害せず.かつ.当該菌株に対する治療試験で薬剤の臨床効果が信頼性をもって証明されていないことをいう。
品質管理
標準化された薬剤感受性試験法では.試験に対する技術的アプローチの正確性を確保するために品質管理用微生物を使用する必要があります。 下表に示す範囲値は.標準ボリコナゾール粉末および1μg紙を用いて測定したものである。
注）品質管理微生物とは.耐性機構に関連した生物学的・菌学的な遺伝子発現特性を有する微生物のうち.臨床的に問題のない特定の菌株のこと。
薬剤感受性試験で検証されたボリコナゾールの品質管理許容範囲
マイクロブロスで48時間希釈した品質管理株
(MIC単位：mg/ml) 紙面拡散法 24時間法
(阻止円の直径 mm) Candida subsmoothus
ATCC 22019 0.03-0.2528-37 グラム Candida
ATCC 6258 0.12-1.0 16-25 カンジダ・アルビカンス
ATCC 90028 * 31 to 42* この菌株と抗真菌剤の組み合わせのQC範囲は.初期のQC試験で試験所間のばらつきが大きかったため.決定していない。
ATCCは.American Standard Collection of Biological Productsの登録商標です。
動物モデルでの活性
ボリコナゾールは.免疫抑制下のモルモットにおいて.Aspergillus fumigatus（イトラコナゾール感受性低下株を含む）またはCandida属（Candida albicans（フルコナゾール感受性低下株を含む）.Candida klebsiellaおよびCandida smoothus）による全身および肺の感染症に対して以下のエンドポイントを有する試験で感染動物および標的組織の生存期間延長効果を示しました。 の菌負荷低減を実現しました。 ある試験では，ボリコナゾールは免疫力のないモルモットのC. tiposporium感染に対して有効であった．
薬剤耐性
ボリコナゾールに対するCandida属.Aspergillus属.Actinomyces属.Fusarium属のin vitro耐性に関する研究は不十分である。 ボリコナゾールの抗菌スペクトルにおける各種真菌の耐性化に関する情報はない。
フルコナゾールやイトラコナゾールに感受性の低下した菌はボリコナゾールにも感受性の低下する可能性があり，これらのアゾール系抗菌薬に交差耐性が存在する可能性が示唆された。 交差耐性と臨床効果の関係については.まだ十分に確立されていません。 臨床例で分離された菌に交差耐性がある場合.他の抗真菌剤による治療が必要となる場合があります。
毒性試験
反復投与毒性
反復投与毒性試験から.ボリコナゾールの標的臓器は肝臓であることが示唆されている。 他の抗真菌剤と同様に.実験動物においてヒトの治療用量と同等の血漿中濃度で肝毒性が発現した。 ラット.マウス.イヌを用いた実験では.ボリコナゾールも副腎に微小な病変を誘発することが分かっています。
遺伝毒性
ボリコナゾールをin vitroで培養中のヒトリンパ球に添加したところ.ボリコナゾールの催奇形性（主に染色体切断）が認められました。 ボリコナゾールの遺伝毒性は，Ames試験，CHO試験，マウス小核試験およびDNA修復試験（非通常型DNA合成試験）で観察されなかった．
生殖毒性
ヒトの治療量と同程度の曝露量では.ボリコナゾールは雄ラット.雌ラットのいずれにおいても生殖機能を損なわなかった。 ボリコナゾールは，ヒトの治療用量と同等の全身曝露量において，ラットで催奇形性を，ウサギで胚毒性を示した。 周産期試験において.ヒトの治療量以下の曝露量を与えられたラットは.妊娠期間と陣痛を延長し.母体の死につながる閉塞性分娩を引き起こし.周産期の仔の生存率を低下させた。 他のアゾール系抗真菌薬と同様に.ボリコナゾールが陣痛に影響を与えるメカニズムは.種特異的で.エストラジオールレベルの減少を含むと思われる。
発がん性
ボリコナゾールの発がん性について.ラットおよびマウスを用いた2年間の試験が実施された。 ラットにボリコナゾールを6.18または50 mg/kg（mg/m2基準でそれぞれ通常の維持量の0.2.0.6または1.6倍）で経口投与した。 ボリコナゾールを50 mg/kg投与した雌マウスに肝細胞腺腫が.6 mg/kgおよび50 mg/kg投与した雄マウスに肝細胞癌が検出された。 ボリコナゾールを10.30又は100 mg/kg（mg/m2換算で通常の維持量の0.1.0.4又は1.4倍）経口投与した雌雄マウスに肝細胞腺腫がそれぞれ検出され.通常の維持量の1.4倍のボリコナゾール投与雄マウスに肝細胞癌が検出されました。
[薬物動態］。
以下のデータは文献によるものです。
1.一般的な薬物動態の特徴
ボリコナゾールの薬物動態試験は.健常者.特殊集団および患者をそれぞれ対象として実施された。 トリシナゾールのリスクファクター（主にリンパ系または造血組織の悪性腫瘍）を有する患者にボリコナゾール200 mgまたは300 mgを1日2回14日間経口投与したときの薬物動態特性（速吸収.安定吸収.生体内蓄積.非線形薬物動態など）は健常人と同様であった。
ボリコナゾールの代謝は飽和状態にあるため.その薬物動態は非線形であり.曝露量の比例的増加は投与量の比例的増加よりはるかに大きくなる。 したがって.経口投与量を200 mg 1日2回から300 mg 1日2回に増量した場合.推定曝露量（AUCτ）は平均2.5倍増加することになる。 維持量として経口200mg（体重40kg未満の場合は100mg）を投与すると.ボリコナゾールの曝露量は静脈内3mg/kgに近似する。 維持量として経口300 mg（体重40 kg未満の患者には150 mg）を投与すると.静脈内投与で4 mg/kgの曝露量を達成する。 推奨されたローディング用量（静脈内または経口投与）で投与した場合.被験者の血中濃度は24時間以内に定常状態に近づいた。 ローディングドーズを行わない場合.1日2回の反復投与後.ほとんどの被験者で約6日目までに定常状態の血中濃度に到達する。
吸収量
経口吸収は迅速かつ完全であり.投与後1～2時間で血中濃度はピークに達する。 経口投与後の絶対的バイオアベイラビリティは約96％である。 高脂肪食との併用により.ボリコナゾールの血中ピーク濃度（Cmax）および投与量間の薬物時間曲線下面積（AUCτ）はそれぞれ34％および24％減少した。 胃液の pH 変化は本製品の吸収に影響を及ぼさなかった。
流通
定常状態におけるボリコナゾールの分布容積は4.6 l/kgであり.組織内への広範な分布が示唆された。 また.血漿蛋白結合率は約58％であった。 ある研究では.8人の患者の脳脊髄液を調べたところ.全患者の脳脊髄液からボリコナゾールが検出されました。
生体内変換
In vitro試験において.ボリコナゾールは肝チトクロームP450アイソザイムであるCYP2C19.CYP2C9およびCYP3A4で代謝されることが示されています。
ボリコナゾールの薬物動態は.個人差がかなりあります。
この酵素は遺伝的に多型であり.例えばアジア人の15-20％は代謝が弱いが.白人や黒人では3-5％に過ぎない。 健康な白人と健康な日本人を対象とした研究により.薬物曝露量（AUCτ）は.弱い代謝体では代謝の強い純系遺伝子よりも平均4倍高く.ヘテロ接合の強い代謝体では代謝の強い純系遺伝子よりも2倍高いことが示されている。
ボリコナゾールの主要代謝物はN-オキシドであり.血漿中の約72％を占める。 この代謝物は弱い抗菌活性を有し.ボリコナゾールの薬理作用に大きな影響を及ぼさない。
クリアランス
ボリコナゾールは主に肝臓で代謝され.尿中に原型のまま排泄されるのは2％未満である。
ラジオアイソトープ標識ボリコナゾールの投与後.複数回の静脈内投与および複数回の経口投与で.それぞれ約80％および83％の放射能が尿中に回収された。 投与（点滴または経口）後.96時間以内に放射能の大部分（>94%）が尿中に排泄されました。
ボリコナゾールの終末半減期は用量依存的である。 200mg を経口投与した場合の終末半減期は約 6 時間である。 ボリコナゾールは非線形な薬物動態学的特性を有するため.終末半減期の値を用いて蓄積量やクリアランスを予測することはできない。
2.薬物動態と薬力学の関係
10回の治療試験において.被験者の血漿中濃度の平均値は2425ng/ml（四分位範囲1193～4380ng/ml）.最大値は3742ng/ml（四分位範囲2027～6302ng/ml）であった。 平均血中濃度.最大血中濃度.最小血中濃度は.本試験では治療成績との関連は認められず.予防試験でも調査されなかった。
臨床試験データの薬物動態学-薬力学解析の結果.ボリコナゾールの血中濃度は肝機能検査値異常および視覚障害と関連していることが明らかになった。 なお.予防投与試験においては.投与量の調節は検討されていない。
3.特定集団における薬物動態
性別
複数回に分けて経口投与した試験において.健康な若年女性では.健康な若年男性（18～45歳）と比較して.CmaxおよびAUCτがそれぞれ83％および113％高くなった。 同試験において.健康な高齢女性では.健康な高齢男性（≧65歳）と比較して.CmaxおよびAUCτに有意差は認められなかった。
また.異なる性別の患者への臨床使用において.用量調節は必要ありませんでした。 ボリコナゾールの安全性および血中濃度は.男性および女性で同様であったため.性別による用量調節は不要であった。
高齢者
複数回に分けて経口投与した試験において.健康な高齢男性（≧65歳）は健康な若年男性（18～45歳）と比較して.CmaxおよびAUCτがそれぞれ61％および86％高くなった。 しかし，健康な高齢女性（≧65歳）において，CmaxおよびAUCτは健康な若年女性（18～45歳）と比較して有意な差は認められなかった。
投与量は.治療試験において年齢による調整は行われませんでした。 血中濃度と年齢との関係を調査した。 ボリコナゾールの安全性プロファイルは若年層と高齢層で同様であったため.高齢層への使用において用量調節は必要なかった。
小児
小児および思春期患者に対する推奨用量は.2歳から12歳までの免疫不全の小児患者112人および12歳から17歳までの免疫不全の思春期患者26人を対象とした集団薬物動態解析の結果に基づいています。 小児の薬物動態試験において.3.4.6.7および8 mg/kgを1日2回静脈内投与する複数回投与.および4 mg/kg.6 mg/kgおよび200 mgを1日2回経口投与（口腔乾燥剤使用）する複数回投与について評価した結果.本薬剤の有効性が確認されました。 青少年を対象とした薬物動態試験において.初日に6mg/kgを1日2回静脈内投与し.その後4mg/kgを1日2回静脈内投与する負荷投与と.300mg錠を1日2回経口投与する維持投与が検討された。 小児患者では.成人と比較して被験者間のばらつきが大きいことが確認された。
小児と成人の母集団薬物動態データを比較すると.小児における9 mg/kg負荷静脈内投与後の総暴露量（AUCt）は.成人における6 mg/kg負荷静脈内投与後の総暴露量と同等であると予想された。 維持量4 mg/kg及び8 mg/kgを1日2回静脈内投与した場合の小児の総被曝量は.それぞれ3 mg/kg及び4 mg/kgを1日2回静脈内投与した場合の成人の総被曝量と同程度と予想される。 維持量9 mg/kgを1日2回経口投与（最大投与量350 mg）した場合に予想される小児の総曝露量は.成人における200 mgを1日2回経口投与した場合の総曝露量と同程度である。 8 mg/kgの点滴によるボリコナゾールの薬物曝露は，9 mg/kgの経口投与による曝露の約2倍であった。
成人と比較して.小児患者は肝臓と体重の比率が高いため.より高い維持量を静脈内投与しても排泄能力が高いが.小児患者の経口バイオアベイラビリティは.幼少時の吸収不良や低体重によって制限される可能性がある。 このような場合には.ボリコナゾールの静脈内投与が推奨される。
思春期の患者のほとんどは.同じ投与法を受けた成人と同等のボリコナゾールの薬物曝露を示します。 低体重の青少年の一部でボリコナゾールの薬物曝露量の低下が観察されたが，これらの被験者におけるボリコナゾールの代謝は小児のそれと同様であると考えられる。 母集団薬物動態解析の結果に基づき.体重50kg未満の12～14歳の青少年には小児用量を投与することが推奨される（［用法］を参照）。
腎機能障害
本剤200mgを単回経口投与した腎機能正常患者及び軽度（クレアチニンクリアランス41～60ml/min）～重度（クレアチニンクリアランス<20ml/min）の腎障害患者において.ボリコナゾールの薬物動態パラメータに有意な変動は認めなかった。 血漿蛋白結合率は，腎障害の程度が異なる者でも同程度であった。 用法・用量］および［使用上の注意］の投与量および腎機能モニタリングの推奨事項を参照してください。
肝機能障害時
ボリコナゾール200 mgを単回経口投与した場合，軽度から中等度の肝硬変患者（Child-Pugh AおよびB）では，肝機能正常者に比べてAUCτが233%高かった。 タンパク質結合は.肝障害による影響を受けなかった。
多剤併用経口投与試験において.中等度肝硬変（Child-Pugh B）の患者には100 mg 1日2回.肝機能正常の患者には200 mg 1日2回の維持投与が行われ.両者のAUCτは同程度であった。 重度の肝硬変（Child-Pugh C）の患者に対する薬物動態情報はありません。 肝障害の場合の推奨用量および監視については.［用法・用量］および［使用上の注意］を参照。
ストレージ］です。
室温(10~30℃)で密閉して保存してください。
パッケージング
HDPEボトル入り.30錠/ボトル。
[有効期限］。
24ヶ月
実行基準】です。
認証番号】認証番号
メーカー
会社名：浙江華海医薬有限公司
生産拠点：浙江省林海市洪水橋。
郵便番号：317024
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