肝臓の感染症を引き起こす病原体は数多く存在するが.一般的な病原体としては.ウイルス.細菌.真菌.スピロヘータ.寄生虫など様々な病原微生物があり.これらは様々な感染性肝臓疾患の原因となり.臨床症状も様々である。 最も一般的な病原体はウイルスで.肝炎ウイルス（HAV〜HEV）.サイトメガロウイルス（CMV）.EBV.コクサッキーウイルス.単純ヘルペスウイルス1型2（HSV-1/2）.ヒトヘルペスウイルス6型（HHV-6）.ポリオウイルスB19（PHV B19）が含まれます。 また.出血熱ウイルス.麻疹ウイルス.風疹ウイルスなど.中毒性肝疾患を引き起こす全身性ウイルス感染症による感染症が起こることもあります。
肝炎ウイルスによるウイルス性肝炎は.感染性肝疾患の中で最も一般的なものです。 このほか.比較的多いのは.CMV肝炎.EBV肝炎.コクサッキーウイルス肝炎などです。 通常.急性肝炎を呈し.急性肝不全の症例も少数報告されています。 診断および鑑別診断は.血清特異的IgM抗体の検査.または（および）血漿または血液単核細胞中のウイルス核酸のPCR検査により確立することができる。 この病気はほとんど自己限定的である。 一次感染による病変や症状は一般的なものですが.慢性的な活動性病変や持続的な状態として現れるものもあります。 特異的な治療法はありませんが.抗ウイルス剤があります。 予後は良好で.ほとんどの症例は自然に治癒する。
CMV肝炎
サイトメガロウイルス肝炎は.ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）による肝疾患で.黄疸.肝腫大.肝機能障害などが主な臨床症状として現れるものです。
CMVは.ヒトと動物の両方に感染する8種類のヒトヘルペスウイルスの一つで.いくつかの属があるが.それぞれ種特異性を持っている。 CMVは.ヒトに(i)活動性感染と(ii)潜伏性感染の2つの方法で感染し.上皮.内皮.白血球.および脳や網膜神経細胞.消化管細胞.肝細胞などの特定の実質細胞に感受性があり.広く細胞親和性を示します。 CMVの感染率は.年齢.免疫状態.組織細胞の特異性によって.世界中でかなり差があります。 イギリスやアメリカなどの先進国では.社会経済水準が中程度から高い人々のCMV抗体陽性率は50％～80％で.15歳以下の小児の20％近く.25～30歳以下の人々の50～60％がCMVに感染していると言われています。一方.途上国では3歳までに80％が感染し.CMV先天感染率は約0.3～2.4％と.成人では感染率が100％とさえ言われています。 先天性CMVの感染率は約0.3〜2.4％であり.成人では感染率が100％に達することさえある。
CMVは.肝細胞.胆管上皮細胞.血管内皮細胞など.肝臓の様々な細胞に感染することができます。 CMVが肝細胞に感染すると.典型的な細胞内のCowdry type A封入体を生じ.感染細胞を肥大化させる。 細胞質には好塩基性粒状封入体を伴うこともある。 これらの大きな核内・細胞質内封入体には.ウイルスカプシドや特異的抗原が含まれています。 典型的な細胞内封入体を診断対象とする。 肝生検では.多発性局所肝壊死.肝細胞の脂肪沈着または巨細胞化.合流部および中心静脈部での単核細胞の散在浸潤.髄外造血.胆汁うっ滞が認められます。 肝細胞の浸潤の範囲と程度が臨床症状を決定する。
HCMVは一般集団で急性および慢性肝炎を引き起こし.急性肝不全や肝硬変を引き起こすことさえある。CMV肝炎には性別や季節による違いはない。急性CMV肝炎の臨床症状は.さまざまな程度の発熱があり.ほとんどの患者は黄疸を伴い.広範囲に胆泥を認める。
サイトメガリック肝炎の臨床診断は.A～E型肝炎ウイルス感染やその他の肝臓にダメージを与える病原体（EBVなど）.代謝性肝疾患.薬剤性肝炎.中毒性肝炎を除外し.血清CMV-IgM陽性.PCR検査陽性.CMVの分離が必要である。
抗CMV IgGが陽性であれば.CMV感染を示す。 抗CMV IgGが陰性から陽性に転じることは.一次感染を意味する。 IgMは急性感染症の血清学的診断指標である。 リウマチ因子やIgGと競合する抗原に妨害されるため.偽陽性を避けるためには検体を前処理してこれらを除去する必要があります。 試験の再現性と特異性を確保するために.血清の溶解を繰り返すことは避けるべきです。 免疫組織化学は.末梢血白血球中のpp 65などのCMV抗原を検出し.抗原性の根拠とするだけでなく.CMV感染の程度を定量化し.疾患の変化や治療効果をフォローするために用いることができます。 In situ PCRは.組織細胞内のDNAを同定するために使用することができます。 さらに.特異的なCMV mRNAが陽性であれば.感染活動が活発であることが示唆されます。
抗ウイルス療法：広域抗DNAウイルス薬であるガンシクロビルは.大きな抗CMV効果を発揮する。 ただし.ウイルスに感染した細胞にしか効かない。 しかし.ガンシクロビルはあくまでウイルス抑制剤であり.悪性感染を抑え.肝臓へのさらなるダメージを食い止めることができるだけで.ウイルスを完全に破壊できるわけではなく.成人患者ではウイルス変異（主にCMVのUL 97ホスホトランスフェラーゼ遺伝子とUL 54 DNAポリムターゼ遺伝子で.薬剤耐性となる）が見つかっています。 バルガンシクロビル（ガンシクロビルとバリンの合成エステル）は.成人への経口投与が可能です。 しかし.バルガンシクロビルの安全性と有効性は.アシクロビルやガンシクロビルと変わらないことが報告されています。 ガンシクロビルとガンマグロブリンおよびメチルプレドニゾロンの併用は.胆汁うっ滞の治療に有効である。 Phosphonoformic acidは.phosphonoformate trisodiumの抗ウイルス複合体で.ヒトヘルペスウイルスのDNAポリメラーゼを阻害することから.抗CMV薬として使用されています。 本剤は尿中に排泄され.1回投与量の最大30％が骨に沈着する。 成人には.60mg/kgを8時間おきに14～21日間投与し.その後.90～120mg/kgを1日1回投与して維持する。 腎毒性および骨格沈着があるため.小児にはほとんど使用されていません。
EBV感染による肝障害
EBV感染は人口の90％が罹患しており.感染性単核球症.EBV関連リンパ増殖性貪食症候群.慢性活動性EBV感染.EBV関連免疫不全症.EBV感染関連腫瘍（鼻咽頭癌.胃癌.バーキットリンパ腫.ホジキン病.T/N K細胞リンパ腫等）など様々なヒト疾患を伴っています。
EBVは.主にBリンパ球を攻撃するヒトヘルペスウイルスで.ヒトのBリンパ球.咽頭細胞.腺房細胞に親和性を持つ。 EBV受容体は.耳下腺管.咽頭.子宮頸部以外の一部の上皮細胞にも存在することが分かっています。
慢性活動性EBV感染症の研究では.5ヶ月から53歳までの82人の患者を対象とした日本の臨床研究で.79.3％に肝腫大が.67.1％に肝機能異常が認められました。 中国の成人を対象とした急性伝染性単核球症の研究では.81〜91.3％の患者に肝臓に病変があり.臨床症状として肝機能の異常が認められました。 EBVによる肝細胞の障害機構は.EBV感染細胞における過酸化脂質の過度なラジカル化による肝細胞への毒性作用が報告されているが.EBV自体は肝細胞に対して直接殺細胞作用はない。
臨床現場においてEBVを検出する最も正確で簡便かつ迅速な方法は.血清学的抗体検査である。 EBV感染初期におけるIgM抗体価の著しい上昇は.EBV一次感染の存在を示し.IgM抗体陽性は急性感染を示す。
従来のEBV感染症の検査室診断では.VCA-IgM陽性とEBNA-IgG陰性を検出する抗体検査で感染を確定していましたが.VCA-IgMは短命であるため.十分な感度が得られていませんでした。 現在.EBV感染を確認するために血清EBV負荷が測定されています。 また.咽頭スワブのEBV DNA検査は.血清のEBV DNA検査よりも感度が高いことが示唆されている。 EBV慢性感染症では.EBV DNAの組織生検が陽性であれば診断可能です。
統一された効果的な治療プロトコルがない。 アシクロビルやガンシクロビルなどの抗ウイルス剤は.一時的にウイルス量を減らすことができますが.薬の使用を中止すると元に戻ります。 インターフェロンやIL-2による治療が有効であるとの個別報告もある。 重症例ではホルモン剤.エトポシド.シクロスポリンなどの免疫化学療法が行われることがあります。 自己またはドナーのEBV特異的T細胞の輸血や造血幹細胞移植により.体内で有効な免疫を再確立することができますが.合併症のリスクも高くなります。
コクサッキーウイルス感染症による肝障害
コクサッキーウイルスは.エンテロウイルスと呼ばれる小型RNAウイルスです。 1948年に米国ニューヨーク州のCoxsackie地域で分離されました。 コクサッキーウイルス感染症は一般的な臨床疾患であるが.これまで血清免疫学的検査が普及していなかったため.本疾患の理解は限定的であった。 近年.血清コクサッキーウイルス抗原（CBV-A g）および抗体（CBV-IgM）検査が可能になり.コクサッキーウイルス感染症の診断が向上しています。
コクサッキーウイルスは.糞口感染.呼吸器感染.昆虫媒介感染によりヒトに感染し.ウイルス血症を引き起こす。 主な標的臓器は髄膜.心臓.皮膚.筋肉であるが.全身のあらゆる臓器に感染する可能性があり.臨床像は複雑で多様である。 この病気は.ウイルスの複製や標的細胞の損傷だけでなく.ウイルスに対する宿主の免疫反応にも関連しています。 臨床的には.感染性単核球症様疾患を呈する患者さんもおり.約31.6％の患者さんに肝腫大.16.3％の患者さんに肝機能の異常が認められます。
家族性のクラスターが報告されており.妊婦や新生児は高熱.肝不全.凝固障害などで重症化し.予後は悪い。
小児におけるいくつかのデータでは.インターフェロンが病気の経過を短縮させることが示されています。 また.セレンとビタミンEがない場合.コクサッキーウイルスは点突然変異を起こしやすく.表現型の変化や病原性の増大が起こることが分かっている。 銅.鉄.セレンなどの微量栄養素がコクサッキーウイルスの複製に直接関与しているという証拠があります。 したがって.身体の免疫機能を調整するためのビタミンや微量栄養素の補給は.コクサッキーウイルス感染症の予防と治療に有効であると考えられます。
ヒトヘルペスウイルス6型による肝障害
ヒトヘルペスウイルス6型は.1986年に発見された新しいタイプのヘルペスウイルスである。 AIDSおよびリンパ増殖性疾患の患者6人の末梢血単核細胞から初めて分離された。 形態学的構造は他のヘルペスウイルスファミリーと類似しているが.その免疫学的および分子ウイルス学的構造は.HSV.VZV.CMVおよびEBVなどの既知のヘルペスウイルスとは異なっている。 HHV-6への感染は健康な集団では非常に一般的であり.幼児期の発疹.慢性疲労症候群.臓器移植者.AIDS.感染性単核球症.多発性硬化症.無菌性髄膜炎および脳炎など多くの臨床状態と関連していることが分かっています。
HHV-6は.乳幼児期から幼児期に一次感染することが多く.その後.臨床症状を起こすことなく長期間にわたって宿主に潜伏しています。 一次感染は成人ではほとんど起こりません。 体の抵抗力が弱まり.免疫力が低下すると.潜伏していたHHV-6感染が活性化し.持続的な感染に発展することがあります。
肝移植後にHHV-6が再出現することは非常によくあります。 ほとんどの患者は無症状で.検査で陽性になるだけです。発熱.発疹.骨髄抑制.肝炎.肺炎.あるいは脳炎を発症する患者はごく少数です。 HSV.HZV.HHV-6.EBV.CMVなどのヘルペスウイルス感染症は.免疫力のない成人では軽度の自己限定性急性肝炎として現れることが過去に報告されています。 しかし.最近の報告では.これらのヘルペスウイルスはいずれも免疫力のない成人に急性肝不全を引き起こすことが確認されています。 また.HHV-6は劇症肝炎と併発して致死的な劇症型心筋炎を引き起こすことが報告されています。 さらに.HHV-6はCMVやHCVと協調して拒絶反応を高め.肝病態を悪化させる可能性があります。
HHV-6感染の診断は.ウイルス学的検査.血清学的検査.分子生物学的検査に基づいて行われます。 急性期には.病児の唾液.末梢血リンパ球.気管分泌物からウイルスが分離されることがあります。 間接免疫蛍光検査により迅速な診断が可能です。 ウイルスDNAは.in situハイブリダイゼーション.PCR技術.イムノブロット法等によっても検出することができる。
ガンシクロビルおよびバルガンシクロビルは.肝移植後のHHV-6感染を予防することが報告されています。 HHV-6感染が確認された患者において.ganciclovir.cidofovirおよびphosphonateによる治療は.HHV-6の複製を抑制する効果があることが示されている。 しかし.これらはほとんどがin vitro試験であり.in vivoでの薬剤感受性を正確に予測することはできず.臨床の現場ではほとんど使用されていません。
ヒトマイクロウィルスB19による肝障害
HPV B19感染症は.ヒトでよく見られる感染症であり.健康な集団では60％以上の集団有病率で蔓延しています。 ヒトマイクロウイルスB19は.マイクロウイルス属の中で唯一.劇症肝炎.紅皮症.レミテントクライシス.慢性貧血.関節炎などのヒトの病気と密接に関連することが知られているウイルスである。
ヒトマイクロウィルスB19は.免疫抑制状態にある患者や一部の免疫不全の感染者に急性肝不全を引き起こすことがあります。 日本の研究では.移植後の劇症肝炎患者47名のうち35.7%がHPV B19と判明し.本ウイルスに感染した免疫力のない成人の急性肝不全と最終的な肝移植の報告が今年に入っていくつかなされています。 また.HPV B19の非構造タンパク質NS1が急性肝不全の病態に重要な役割を果たしており.おそらくHPV B19 NS1がナトリウム-水素イオン交換活性を阻害し.細胞内のpH値を変化させることによりアポトーシスを誘導していることが示唆されています。
HPV B19抗体IgGおよびIgMの検出には.現在.EL ISA法が一般的に用いられている。 HPV B19 IgMが陽性であれば.最近の急性感染を示し.HPV B19の早期診断に適する。 蛍光定量PCR法は.簡便.迅速.特異的.高感度.信頼性.安定性.定量性に優れており.HPV B19感染の急性期および慢性期の患者や献血者の血液スクリーニングに使用することができる。 患者の血清中にHPV DNAとCD4+ T細胞特異的ウイルスタンパク質VP1を検出することにより.HPV B19の持続的感染を確認した研究もある。
一律に有効な治療法はありません。 ワクチンの研究は.まだ試験管内研究の初期段階です。