NCCN大腸癌ガイドライン（2015.2最新版）

NCCN大腸がんガイドライン（2015.2最新版）
2015-03-23 Moon Under the Lotus
NCCNが2015年3月に更新した大腸がんガイドライン.初見～
I. 重要な更新点：
1.KRASエクソン2.ノンエクソン2.NRASを含むRAS遺伝子の状態の検査.またRAS変異の有無にかかわらずBRAF遺伝子の状態の検査。
2.治療選択肢としてのFOLFOX+セツキシマブ（ただし.切除可能な肝転移性病変の治療に関するデータはまだ議論の余地がある）。
3.切除可能な転移病変の場合.周術期治療の総期間は6カ月以内とする。
II. 概要
米国は大腸癌の診断数で第4位.癌による死亡数で第2位であり.罹患率と死亡率は減少傾向にある。罹患率と死亡率の改善は.がんの予防.早期診断.より良い治療によって決定される。臨床医はガイドラインを使用する際.以下の点を明確にすべきである：1.ガイドラインにおける病期分類はTNMステージである；2.特に断りのない限り.推奨されるグレードはすべて2Aである；
III. リスク評価
大腸癌の約20％は家族性であり.新たに大腸腺癌または腺腫と診断された患者の第一度近親者は大腸癌のリスクが高い。大腸癌に対する遺伝的感受性には.リンチ症候群や家族性大腸腺腫性ポリープ増殖症などの明確に定義された遺伝的症候群が含まれる。すべての大腸癌患者には家族歴とリスク評価が推奨される。
1.リンチ症候群は最も一般的な遺伝性大腸癌感受性症候群で.全大腸癌の2-4%を占める。現在のリンチ症候群の検出法には.MMR蛋白発現の免疫組織化学的解析とマイクロサテライト不安定性（MSI）の解析がある。免疫組織化学的検査でMLH1蛋白が欠損していれば.蛋白発現に影響を及ぼすMLH1プロモーターのメチル化を引き起こす可能性のあるBRAF変異も検出される。
NCCNは.Bethesdaガイドラインを満たす70歳未満または70歳以上のすべての患者におけるMMRの検査を支持している。
ステージⅡの患者には追加検査を行うべきである。
2.大腸がんのその他の危険因子
炎症性腸疾患の患者は大腸がんのリスクが高く.その他の危険因子としては喫煙.赤身肉や加工肉の摂取.飲酒.糖尿病.運動不足.メタボリックシンドローム.肥満.高BMIなどが考えられる。予後は比較的良好であり.データは議論の余地がある。
IV. 病期分類
AJCC病期分類マニュアルの第7版では.大腸癌の病期分類に若干の調整が加えられている。II期はT3かT4か.T4の浸潤の程度によってIIAとIIB.IICに分けられる。漿膜下.腸間膜.非腹膜周囲.または直腸周囲の組織沈着はN1cと定義される。 M1aとM1bは.遠隔転移が1つまたは複数の組織または臓器に限局しているかどうかによって細分化される。
V. 病理報告書には.がんの悪性度.浸潤の深さ.隣接臓器への進展.所属リンパ節数.リンパ節転移陽性数.遠隔転移の有無.遠位・近位断端と円周断端の状態.リンパ管浸潤の有無.神経周囲浸潤の有無.結節外腫瘍沈着物を記載する。 TNM病期分類で使用される「p」および「yp」スコアは.病理学的病期分類.ネオアジュバント治療.術後の病理学的病期分類を指す。
1.Margins
直腸癌におけるcircumferential cutaneous margin (CRM) とは.腫瘍の最も深い浸潤と腫瘍に最も近い上皮性軟部組織のことで.腹膜後面の鈍的または鋭利な剥離によって生じる。 AJCC第7版では.外科医は切除の完全性を評価することが推奨されている。r0は腫瘍の完全切除で断端陰性.r1は腫瘍の不完全切除で顕微鏡的断端陽性.r2は不完全切除でサルコイド断端陽性である。
2.リンパ節
NCCN委員会は.最低12個のリンパ節を検査することを推奨しており.T4損傷ではより多くのリンパ節を検査することがより合理的であろう。検査したリンパ節転移が12個未満でN0と診断された場合は.高リスク因子とみなされる。
3.結腸外腫瘍沈着物
またの名を腫瘍周囲沈着物または衛星リンパ節といい.腫瘍の結腸を取り囲む脂肪組織に散在する腫瘍の沈着物である。ほとんどの沈着はリンパ管侵襲または神経周囲侵襲によるものと考えられる。結節外沈着物の数は病理報告書に記載されるべきであり.DFSとOSに影響を与える。
4.神経周囲浸潤
神経周囲浸潤は予後不良と関連し.全身再発の高危険因子である。
VI. 大腸癌におけるビタミンDの役割
ビタミンDの欠乏は大腸癌の発生率を増加させる可能性があり.ビタミンDの補充は大腸癌のリスクを低下させるという研究結果もある。ビタミンDの補充が患者の転帰を改善するかどうかを検証した研究はない。高レベルのエビデンスがないため.委員会はビタミンDレベルのルーチン検査を推奨せず.大腸がん患者へのビタミンD補充も推奨しない
VII. 小腸および虫垂の腺がん
小腸および虫垂の腺がんは非常にまれであるため.特定のNCCNガイドラインはない。小腸の限局性腺がんは外科的切除が可能であるが.局所再発および遠隔再発に対する一般的で適切な周術期治療は不明である。進行性小腸腺がんに関するデータは限られており.CapeOXとFOLFOXによる治療を試みることができる。
虫垂腺がんに関するデータも乏しく.ほとんどの患者はデバルキング手術と全身療法および腹腔内療法を併用している。一部の研究では.進行性大腸がん患者と同様の併用化学療法に対する奏効率が示されており.フルオロウラシルを含むレジメンが最も一般的に使用されている。委員会は.小腸および虫垂の腺癌に対する全身化学療法は.大腸癌のレジメンを参考にして行うことを推奨する。
VIII. 非転移性疾患の臨床像と治療
1.悪性ポリープの管理
悪性ポリープは粘膜下層に浸潤した癌と定義され.粘膜下層に浸潤していないin situのポリープは局所リンパ節転移を示さない。腺腫性ポリープまたは腺腫を内視鏡で切除した後.さらに外科的切除を行う必要があるかどうかは.病理所見の評価と患者との相談が必要である。
浸潤がんが先端が尖ったポリープ（腺腫）の中にあっても.尖っていないポリープ（腺腫）の中にあっても.切除が完全で組織学的特徴が良好であれば.それ以上の手術は必要ありません。組織学的に良好な特徴とは.グレードが1または2であること.脈管リンパ管侵襲がないこと.切除断端が陰性であることなどである。血栓のないポリープは再発.死亡.血行性転移を含む悪い転帰の発生率が有意に高いからである。
標本が断片的で断端が評価できない場合.あるいは組織学的特徴が乏しい場合は.大腸切除.全リンパ節郭清.あるいはオプションとして腹腔鏡下切除が推奨される。組織学的特徴が乏しい場合とは.悪性度3または4.脈管リンパ管侵襲.切除断端陽性などである。断端陽性とは.断端から1～2mm以内に腫瘍が存在すること.または熱切除断端内に腫瘍細胞が存在することと定義できる。
切除されたポリープのあるすべての患者は.他のポリープを除外するために全大腸内視鏡検査を受け.内視鏡による経過観察を受けるべきである。
2.浸潤性非転移性大腸癌の管理
切除に適した浸潤性大腸癌患者は.病理学的評価.全大腸内視鏡検査.定期的な血液検査.生化学検査.CEA.胸部・腹部・骨盤のベースライン強調CTなど.慎重に病期分類を行うべきである。同定できない異常.特にその所見が治療戦略を変える可能性がある場合。 PET/CTは1cm未満の病変には推奨されない。
完全な腸閉塞を生じる切除可能な大腸癌の場合.結腸切除と所属リンパ節の完全切除を行い.その後.迂回手術後に結腸切除を行うか.迂回手術が必要な場合はステント留置術を行う。ステント留置術は通常.遠位部位の損傷に用いられ.ステント留置術により近位結腸の圧迫を取り除き.選択的大腸切除術のための吻合を容易にすることができる。大腸癌が局所切除不能であったり.患者が手術に耐えられない場合は.切除可能な状態への転換を試みる化学療法が推奨される。
(1) 外科的治療
切除可能な非転移性大腸がんに対しては.大腸切除術と所属リンパ節の全切除が望ましい。大腸切除の術式は腫瘍の位置.腸管の切除.動脈弓内に含まれる所属リンパ節によって異なる。静脈の起始部で腫瘍に栄養を与えているリンパ節や切除領域外の疑わしいリンパ節など.その他のリンパ節も切除し.可能であれば生検を行うべきである。手術は可能な限り根治目的で行い.切除しない陽性リンパ節はR2切除とする。
(2) 腹腔鏡下大腸切除術
委員会は.腹腔鏡下大腸切除術は経験豊富な外科医のみが実施可能であり.全腹腔の探触は手術の一部であることを推奨している。閉塞.穿孔.腫瘍による周囲構造への明らかな浸潤に対しては推奨されない。腹腔鏡手術は腹部癒着のリスクが高い患者には推奨されず.術中に癒着が見つかった場合は開腹手術に切り替えるべきである。
3.切除可能な大腸癌に対する術後補助化学療法
(1)術後補助化学療法は非常に有用であり.化学療法の選択は主に病期に基づいて行われる：
①I期の患者には術後補助療法は必要ない
②低リスクのII期の患者には.臨床試験に登録し.経過観察するか.カペシタビンまたは5-FU/LV療法を考慮する。 FOLFOXは高リスク因子のないII期患者の治療には推奨されない。
③T4.低分化（MSI-Hを除く）.リンパ管侵襲.神経周囲侵襲.腸閉塞.穿孔または腫瘍に近接した穿孔.不確実または断端陽性.リンパ節転移12個未満などの高リスク因子を有するII期患者には.5-FU/LV.カペシタビン.FOLFOX.CapeOXまたはFLOXを含むレジメンによる補助化学療法を考慮すべきである。観察のみの化学療法も考慮される。
④術後6カ月の補助化学療法は.FOLFOX（推奨）.CapeOX（推奨）.FLOX.5-FU/LV.オキサリプラチン療法に適さない患者に対するカペシタビンなどのレジメンで.III期の患者に推奨される。委員会は.非転移性疾患の術後補助療法にベバシズマブ.セツキシマブ.パニツムマブ.イリノテカンの使用を推奨しない。
(5) MSI-Hを有するII期患者は予後が良好であり.5-FUの術後補助療法は有益ではない。委員会は.II期患者はMMRを受けるべきであり.低分化病型はMSI-Hを伴う場合は高リスクとはみなさないことを推奨している。
(2) 多遺伝子解析
Stage IIまたはIIIの患者において.術後補助化学療法を行うかどうかを決定するための予後予測情報を提供することが期待される多遺伝子解析がいくつかある。Oncotype DXでは.再発リスクのある7つの遺伝子と5つの参照遺伝子を調べ.患者を低.中.高リスクに分類した。 Oncotype DXは7つの再発リスク遺伝子と5つの参照遺伝子を調べ.再発リスクの低い患者.中程度の患者.高い患者を分類した。この試験では.II期またはIII期の患者において.再発.OS.DFSに有意性が認められたが.術後補助化学療法が有益であるかどうかは予測できなかった。
ColoPrintは18の遺伝子を検査し.予後を低リスクと高リスクに分類するもので.Tステージ.穿孔.リンパ節転移の数.腫瘍の悪性度などの他のリスク因子とは無関係にColoPrintで再発リスクが確認されます。
上記の検査は再発リスクの追加評価をもたらすかもしれないが.委員会はその価値を疑問視しており.化学療法の潜在的な有益性を予測するエビデンスはないため.多遺伝子検査では術後補助化学療法を行うかどうかの決定は現在推奨されていない。
（3）高齢患者における術後補助化学療法
術後補助化学療法の使用は患者の加齢とともに減少し.高齢患者における化学療法の安全性と有効性に関する疑問は答えにくい。コホート研究では.高齢患者でも術後補助療法が有益であることが示されており.高齢者と若年者で5-FU/LV術後補助療法の有益性と毒性が同等であることを示した研究もある。委員会は.70歳以上のII期およびIII期の患者に対して.5-FU/LVにオキサリプラチンを追加する治療上の有益性は証明されていないことを警告した。
（4）術後補助療法のタイミング
化学療法が4週間遅れるごとにOSが14％低下するという研究もあるため.術後補助化学療法は余裕のある限り早期に開始すべきである。
（5）術後補助放射線療法
5-FUを含む化学療法と同時に行われる放射線療法は.固定構造物に浸潤しているT4腫瘍や再発など.高度に選択された患者のみに使用されるべきである。放射線治療領域は腫瘍床を含む。術中放射線治療は漸増的な放射線治療を必要とする患者に適しており.術中放射線治療が不可能な場合は10～20Gyの漸増的な外部照射.またはブラキセラピーを行う。術前の5-FU併用放射線療法は切除能を高めるので.共焦点放射線療法を行うべきである。強度変調放射線治療は正常組織への毒性を軽減し.再発患者への再照射など特殊な状況で使用すべきである。
IX. 転移性疾患の治療原則＜br /＞転移は患者の50～60％に.切除不能な肝転移は患者の80～90％に発生する。転移病変は多くの場合.局所療法に引き続いて発生し.肝臓が最もよく侵される部位であり.20～34％の患者で肝転移が併発している。手術を受けない肝転移患者の5年生存率は低い。肝外転移.3個以上の腫瘍.DFSが12ヵ月未満などの臨床病理学的因子は予後不良である。
1.大腸がん肝転移に対する手術
大腸がん肝転移に対する手術は.選択的な患者であれば治癒の可能性があり.5年無病生存率は最大20%であるという研究結果がある。大腸癌は肺転移を起こすこともあり.肝転移に対して推奨される治療戦略のほとんどは肺転移にも適用され.肝肺合併切除は高度に選択された患者にのみ適している。再発肝転移に対する再切除を示唆するデータもあるが.5年生存率は手術のたびに低下し.手術時の肝外病変の存在は独立した予後不良因子である。
原発病変.転移病変ともに同時切除や段階的切除は可能である。切除不能な転移や原発巣の急性閉塞がない場合.原発巣の緩和切除はまれな適応であり.化学療法が選択される。
2.肝治療
切除可能な転移に対する標準治療は外科的切除であるが.特定の患者には肝臓の局所非外科的治療が適応となることもある。
(1) 肝動脈注入（HAI）
外科的肝転移切除術では.その後の肝動脈化学療法による肝転移の治療のために.肝動脈ポートまたはポンプを設置する治療が可能である。委員会は.HAI治療は選択的な患者に適切であり.外科的治療と腫瘍学的治療の両方の経験がある場合にのみ使用されるべきであると考えた。
(2) 動脈塞栓療法
経動脈的化学塞栓療法（TACE）には.肝動脈にカニュレーションを行い.閉塞を起こすことで化学療法を局所的に行いやすくする方法がある。臨床試験を除き.大腸癌の肝転移の治療にTACEを推奨するには利用可能なエビデンスが不十分である。
(3) 放射線療法
放射線療法には.放射性粒子による動脈内塞栓術と共焦点外部照射がある。前者は高度に選択された患者にのみ.後者は限定的な肝肺転移を有する患者.または重大な症状を有する患者.または臨床試験にのみ使用されるべきであり.手術部位に放射線を照射すべきではない. コールドアブレーション。委員会は.切除可能な患者における手術の代替としてのアブレーションを推奨しない。委員会は.病変を完全に切除できない患者に対しては.手術またはアブレーション.あるいはアブレーションとの組み合わせを推奨しない。
3.腹部転移
患者の約17%に大腸癌の腹部転移があり.2%に腹膜転移のみがあり.これらの患者のPFSとOSは通常.腹部転移のない患者よりも短い。治療の目的はほとんどが緩和である。委員会は.大腸ステントを有する患者に対するベバシズマブ治療は穿孔のリスクを増加させると警告した。
腹部転移に対する減量手術と周術期温熱腹腔内化学療法（HIPEC）は.治療関連合併症と死亡率が8％と高く.長期生存率の改善は見られないとされており.委員会は現在のところ.びまん性腹部転移に対する減量手術とHIPECの併用は臨床試験にのみ適していると考えている。しかし.委員会は.この治療法を確認するためにはより多くの試験が必要であることも認識している。
4.切除可能性の判定
切除可能性のある大腸がんと診断された患者は.切除可能性の状態を評価するために外科的診察を含む集学的評価を受けるべきである。切除可能な転移病変があるかどうかの判断基準は.切除断端陰性ですべての病変が完全に切除され.肝機能が十分であることである。残存肝機能が不十分な患者に対しては.術前に患部肝の門脈塞栓術を行い.肝温存率を高めることができる。肝転移の切除の目的は病気を治すことであり.デバルキングによる利益はない。
5.切除可能な病変への転換
転移と診断された患者のほとんどは切除不可能な病変である。しかし.肝臓への限られた転移で重要な構造を侵すものは.腫瘍の退縮後に外科的に切除可能な可能性があり.そのような患者は転移を減らし切除可能な病変に転換するための化学療法を強く考慮すべきである。切除可能な病変。
転移性病変の治療に使用される化学療法レジメンはすべて転換療法に使用可能であり.その目的は微小転移巣を除去することではなく.腫瘍の退縮を試みることである。イリノテカンやオキサリプラチンを含むレジメンは.肝性脂肪肝炎や類洞性肝障害を引き起こす可能性があることが重要である。肝毒性を軽減するために.手術が可能になり次第実施することが推奨される。切除不能な初発病変に対する化学療法については.委員会は2ヵ月ごとに病勢の再評価を行うことを推奨している。
6.切除可能な病変に対するネオアジュバント療法とアジュバント療法
委員会は.切除術を受ける転移性患者には.残存病変を除去するための全身化学療法を周術期約6ヵ月間行うことを推奨している。術前および術後の化学療法レジメンの選択は.化学療法の既往歴と反応性.安全性に依存し.術後補助化学療法とネオアジュバント化学療法の推奨レジメンは一貫している。ネオアジュバント化学療法で腫瘍の増殖が続く場合は.別のレジメンに変更するか経過観察する。化学療法の適切な順序は不明である。切除可能な患者では.肝切除後に術後補助化学療法または周術期化学療法を行うべきである。
術前化学療法の利点として考えられるのは.微小転移病変の早期治療.化学療法に対する反応性の判定.早期病勢進行例における局所治療の回避などである。不利な点は.治療中に進行または完全寛解が起こった場合.手術の機会を逃す可能性があることである。したがって.術前化学療法を受ける患者は.術前治療戦略と外科的介入のタイミングを最適化するために.多職種の専門家と患者が緊密に連絡を取り合いながら.頻繁に評価する必要がある。術前化学療法のその他のリスクとして肝毒性があり.ネオアジュバント化学療法は理想的には2～3ヵ月に制限すべきである。
7.進行性または転移性疾患に対する化学療法
多発性転移性大腸癌の治療に使用される薬剤は.併用または単独で使用され.5-FU/LV.カペシタビン.イリノテカン.オキサリプラチン.ベバシズマブ.セツキシマブ.パニツムマブ.アブシキシマブ.レジフィニブなどがある。治療法の選択は.治療の目的.前治療の種類と期間.治療薬の毒性に基づいて行われる。例えば.患者が体力的に強い化学療法に耐えられる場合は.以下の5つのレジメンのいずれかが推奨される：FOLFOX.FOLFIRI.CapeOX.5-FU/LV.FOLFOXIRI。
（1）治療の順番とタイミング
標的療法の時代以前は.強い化学療法を先に投与しても.弱い化学療法を先に投与しても.臨床結果にほとんど差がないことが研究で示されていた。転移性疾患に対しては.上記のレジメンはすべて同等であり.生物学的製剤による初回治療を優先的に推奨することはない。
(2) 推奨されないレジメン
IFLレジメンは毒性と有効性の低下から推奨されず.CapeIRIレジメンまたはCapeIRI/Bevacizumabレジメンは転移性大腸癌の初回治療には推奨されず.生物学的製剤の併用は転帰を改善しないが毒性を増加させるため推奨されない。
（3）カペシタビンの毒性
委員会は.クレアチニンクリアランスが低下している患者では薬剤の蓄積を起こす可能性があるため.用量調節を行う必要があること.手足症候群の発生率は5-FU/LVよりも高いこと.北米の患者では副作用の発生確率が高い可能性があるため.注意深く観察し.副作用に応じて用量調節を行う必要があることを指摘した。最近の研究では.手足症候群はOSの改善と関連することが示されている。
(4) イリノテカンの毒性
主なものは.早期および後期の下痢.脱水.重度の好中球減少である。イリノテカンはビリルビン変換に関与するUGT1A1と呼ばれる酵素によって不活性化され.この酵素が欠乏すると間接ビリルビンが増加する。そのため.UGT1A1欠乏症がある場合や間接ビリルビンが上昇している場合にイリノテカンを使用する場合は注意が必要です。
一部のUGT1A1欠損症では.イリノテカンの代謝不活性化が低下し.薬剤が蓄積し.毒性が増加します。イリノテカンの最大耐容量は.表現型*1/*1では850mg.*1/28では700mg.*28/*28では400mgである。
(5) 5-FU/LVまたはカペシタビン療法
強力な化学療法に耐えられない患者には.ガイドラインでは5-FU/LVまたはカペシタビンによる治療が推奨されており.ベバシズマブの併用または非併用がある。このあまり強くない治療で患者の機能状態が改善しない場合は.支持療法に変更するのが適切である。
(6) FOLFOXIRI
この強力な化学療法は.切除可能な病変に転換する可能性が高い.高度に選択された患者にのみ使用されるべきである。
(7) ベバシズマブ
は腫瘍の血管新生を阻害するヒト化モノクローナル抗体である。転移性大腸癌に対するベバシズマブによる一次治療の有用性を示した研究があり.切除可能な転移性疾患の周術期治療にベバシズマブを使用すべきかどうかを明らかにするデータはない。委員会は.ネオアジュバント療法でベバシズマブ療法の効果が認められない限り.切除後のステージIV病変の術後補助療法にベバシズマブを推奨しない。
臨床試験では.開腹手術によるデブリードマンでは消化管穿孔のリスクが増加し.腹腔内未処置腫瘤では穿孔のリスクは増加しないことが示されています。
FDAは.ベバシズマブ投与後に創傷治癒合併症.消化管穿孔.瘻孔形成に続発する壊死性筋膜炎（時に致死的）のリスクがあるとの警告をベバシズマブの添付文書に追加することに同意しました。
ベバシズマブの使用は創傷治癒を妨げる可能性がある。委員会は.選択手術から最後のベバシズマブ投与まで最低6週間あけることを推奨している。以前の臨床研究では.抗VEGF療法の中止は再発を促進し.再発腫瘍をより攻撃的にし.死亡率を増加させる可能性が示されていたが.最近の知見ではリバウンドの影響は示されていない。
(8) セツキシマブとパニツムマブ
どちらもEGFRに作用してその下流のシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体である。アレルギーを含む重篤なinfusion reactionを伴うことがある。また.治療効果や生存率に関連する皮膚毒性を生じることがあり.さらに両者とも静脈血栓症やその他の重篤な副作用を引き起こすことがある。
(9) KRAS.NRAS.BRAF
委員会は.転移性大腸がん患者に対し.原発性腫瘍または転移性腫瘍のRASとBRAFを検査することを強く推奨する。 RASの状態を早期に確認することは.治療の継続性を確保し.変異が存在する場合には他の治療法を検討するために有用である。抗EGFR薬はI期.II期.III期の患者には役割がなく.検査は推奨されない。
KRAS遺伝子変異は大腸癌の早期発生であり.原発巣と転移巣の変異状態には強い相関がある。原発巣も転移巣もない場合を除き.RASの状態を明らかにするためだけであれば.新たな生検の検体は必要ない。委員会は.KRAS.NRAS.BRAF検査はCLIA-88の認可を受けた検査施設でのみ実施すべきであり.特定の検査は推奨されないことを推奨する。RAS遺伝子変異を有する患者は.セツキシマブとパニツムマブによる治療を受けるべきではない。
委員会はIV期の診断にBRAF検査を推奨した。委員会は.BRAF遺伝子変異の有無によって抗EGFR療法を使い分けられるというエビデンスはないと結論づけた。一部の研究では.BRAF遺伝子変異と特にリスクの高い臨床病理学的特徴.近位腫瘍.T4腫瘍.低分化との関連が示されている。
(10) セツキシマブ＋FOLFOX
CALGB/SWOG80405の結果に基づき.委員会はセツキシマブ＋FOLFOXを進行性または転移性疾患の初回治療に使用することを推奨した。委員会は.周術期治療にセツキシマブを使用することは有害である可能性があり.切除可能な転移を有する患者や潜在的に切除可能な患者をセツキシマブ＋FOLFOXで治療する場合には注意が必要であると警告した。委員会は.転移がん.初回治療.RAS野生型では.化学療法にセツキシマブ.パニツムマブ.ベバシズマブを追加することを同等の選択肢と考えた。
(11) 進行後の治療
進行後の転移病変の治療は前治療に依存する。委員会はマイトマイシン.インターフェロン.パクリタキセル.メトトレキサート.ペメトレキセド.スニチニブ.ソラフェニブ.エルロチニブ.ゲムシタビンを単剤でも併用でも推奨しなかった。また.5-FU治療後に進行した患者では.カペシタビン単独では客観的奏効が認められないという研究もある。
5-FU/LV含有またはカペシタビン初回レジメンで進行した後に推奨される治療選択は.主に初回治療レジメンに基づいています：
①FOLFOXまたはCapeOX.FOLFIRIまたはイリノテカン単剤またはセツキシマブまたはパニツムマブ（RAS野生型）.ベバシズマブまたはアブシキシマブとの併用による初回治療を受けている患者も推奨されます。
②初回治療としてFOLFIRIレジメン.FOLFOXまたはCapeOXまたはベバシズマブとの併用.セツキシマブまたはパニツムマブとイリノテカンとの併用.セツキシマブまたはパニツムマブの単剤投与も推奨される。
③5-FU/LVまたはカペシタビン単剤療法を受けている患者の2次治療としては.FOLFOX.CapeOX.FOLFIRI.イリノテカン単剤療法またはイリノテカンとオキサリプラチンの併用療法がある。これらのレジメンはすべてベバシズマブまたはアブシキシマブとの併用が可能である。
④初回治療としてFOLFOXIRIを受ける場合.野生型RASの患者にはセツキシマブまたはパニツムマブの単独またはイリノテカンとの併用が推奨される。
(12) 非一次治療におけるベバシズマブ
ベバシズマブは2013年版のガイドラインで.委員会の知見に基づき二次治療に追加され.あらゆるレジメン（他の生物学的製剤を除く）と併用可能であり.イリノテカンとの併用に関するエビデンスは不足しているが.5-FU/LV含有レジメンまたはカペシタビンレジメンで進行した患者には許容される。初回治療でベバシズマブを使用しなかった場合は.進行後にベバシズマブを追加してもよい。
(13) セツキシマブ.パニツムマブの非一次治療への応用
セツキシマブ.パニツムマブ治療失敗後の他剤への切り替えは推奨しない。
（14）アブシキシマブ
この薬剤の最も一般的な副作用は.脱力感.下痢.高血圧.静脈血栓症.感染症である。委員会は.アブシキシマブとFOLFIRIまたはイリノテカンとの併用は二次治療に適しており.患者が一次治療でイリノテカンを含むレジメンを使用していないことを考慮した。
(15) Regefenib
委員会は.化学療法抵抗性の転移性大腸癌の3次治療以降にレジェフェニブを推奨した。変異型RAS患者には3次治療でレゲフェニブを使用し.野生型RAS患者には3次治療または4次治療としてレゲフェニブを使用する。最も一般的なグレード3以上の副作用は.手足の皮膚反応.疲労.高血圧.下痢.発疹で.致死的な肝毒性はそれほど多くありません。
8.転移性疾患の治療
転移性大腸腺がんが疑われる症例では.RASを含む十分な検査を実施し.野生型症例ではBRAF検査を考慮すべきである。ルーチンのPET/CTは推奨されないが.外科的に治癒する可能性のある特定の患者では.他の転移の有無を判断するために適応となることがある。また.化学療法後の一時的な陰性結果や.感染や外科的炎症による偽陽性の可能性があるため.化学療法に対する反応性の評価には使用されない。
外科的に治癒可能な可能性のある患者には.術前化学療法により外科的に治癒可能な状態に転換した患者が含まれる。
肝外部転移のあるほとんどの患者には治癒切除は不可能であり.肝転移に限局した患者には転移切除がより適切である。
(1) 切除可能な同時肝肺転移
大腸癌の肝転移は.原発巣と同時に切除する方法と.分割して切除する方法があり.通常は原発巣を先に分割切除するが.現在では肝転移を先に切除し.その後に原発巣を切除し.術後補助化学療法を行う方法が受け入れられている。さらに.肝切除と原発巣切除の間に化学療法を行うことが有効であるというデータもある。
もし切除可能な肝肺転移が同時にある場合.委員会は以下の選択肢を推奨する：
①同時または分割された大腸切除と肝肺切除の後に術後補助化学療法（FOLFOXまたはCapeOXが望ましい）;
②2～3ヶ月のネオアジュバント化学療法（FOLFIRI.FOLFOX.CapeOX化学療法またはベバシズマブとの併用。 FOLFIRI.FOLFOXとパニツムマブの併用.FOLFIRIとセツキシマブの併用）.その後.結腸と肝・肺転移巣を同時または分割切除する；
③術後補助化学療法（上記と同じレジメン）.結腸切除後に転移巣を切除する。ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法は合計6ヵ月以内とする。肝転移のみの症例に対しては.経験豊富な施設ではHAI療法も可能である。
(2) 切除不能な肝肺転移の併発
転移の可能性がある症例に対しては.奏効率の高い化学療法レジメンを選択し.ベバシズマブを追加する場合は最後の治療から手術まで少なくとも6週間.ベバシズマブ療法を再開する場合は術後6～8週間あけて.2カ月ごとに患者の評価を行う。切除可能な病変に変化した症例に対しては.同時切除または段階的切除が可能である。経験豊富な施設ではHAI治療も可能である。すべての転移病変が治療可能な患者には.アブレーション療法単独または手術との併用が可能である。
治療に反応しない患者には.転移性疾患に対する治療レジメンに基づく化学療法を継続すべきである。非治癒的な除梗手術やアブレーションは推奨されない。化学療法は.外科的に切除できない肝転移または肺転移のみの症例に推奨される。委員会は.切除不能症例における無症候性原発腫瘍の切除のリスクが利益をはるかに上回ると考えた。緩和的切除は.切迫した閉塞や急性出血の場合にのみ適切である。大腸および原発巣の穿孔はまれであったため.原発巣を切除してもベバシズマブによる穿孔のリスクは低下しなかった。
(3) 腹部転移の合併
すぐに閉塞が生じそうな腹部転移のある患者には.大腸切除術.迂回大腸切除術.バイパス術.ステント留置術などの緩和的外科切除術を行い.その後化学療法を行うべきである。