精巣摘出症は男性生殖器系の先天性奇形であり.閉塞性無精子症や男性不妊症の重要な原因である。
概要
精巣摘出症は男性生殖器系の先天性奇形であり.閉塞性無精子症や男性不妊症の重要な原因である。 この疾患は18世紀半ばには確認されていたが.診断ツールの限界から.20世紀前半まで世界で25例しか報告されていない。 その後.男性不妊症の診断・治療技術の向上に伴い.報告症例数は増加の一途をたどっています。 1985年から現在まで.中国では170例以上の症例が報告されており.治療に関する研究も行われています。 しかし.その病因はまだ解明されていない。 この10年ほどの間に.病因が徐々に解明されるにつれて.精索静脈瘤と嚢胞性線維症の関係が広く注目され.後者の詳細な研究により.先天性精索静脈瘤の分子生物学的基盤が予備的に理解されるようになった。
疫学
精管奇形は.最も一般的なタイプです。 1755年にJohn Hunterが初めて発見して以来.年々報告数が増えており.現在までに中国では約200例の報告があり.海外では男性不妊症の6～14%を閉塞性無精子症が占めているという。 1985年.中国では1,310例の男性不妊症が報告され.そのうち精管切除術は1.15％.1989年には250例の無精子症が報告され.精管切除術は24％と.海外の報告とほぼ同じであった。 これは海外のレポートと似ていますね。 このことから.先天性精索静脈瘤は臨床の場では決して珍しいものではないことがわかります。
病因
男性生殖器系の先天性奇形である先天性精管は.遺伝的な関連性が疑われています。 例えば.いくつかの家系でクラスター化することが分かっており.嚢胞性線維症と先天性精巣摘出症が臨床的に密接に関連しているという知見は.遺伝的要因の重要性を示す強力な根拠となっています。 先天性大静脈欠損症の遺伝的基盤は.当初は解明されていた。 嚢胞性線維症は致死性の常染色体劣性遺伝性疾患で.白人では出生2000人に1人の割合で存在し.原因遺伝子の保有者は22人に1人の頻度で存在するとされています。
主な臨床症状は以下の通りです。
主な臨床症状は.慢性肺障害.膵外分泌機能不全.汗の電解質濃度上昇.男性不妊症などです。 原因遺伝子は1989年に第7染色体長腕.領域3.バンド1（7q31）に同定され.クローン化され配列が決定されています。 この遺伝子は長さ250kb.27個のエキソンと6129bpのeDNAを持ち.クロライドチャネルの機能的な健康探索を行うcystic fibrosis transmembrane transport regulator（CFTR）というタンパク質をコードしています。 この遺伝子には.CFTR遺伝子全領域をカバーする600以上の変異や変種が確認されており.白人の変異の70％はΔF508.エクソン10の1653からl655までの塩基対は.ペプチド鎖の508位にフェニルアラニンをコードするコドンを欠損している。
嚢胞性線維症の研究において.先天性精索静脈瘤を持つ男性の大半が先天性精索静脈瘤による不妊症であることから.この遺伝子の変異が精索静脈瘤の発生異常と深く関わっていることが分かっており.カテゴリー1の先天性精索静脈瘤はCFTR遺伝子に変異があることによって起こることがわかってきています。 典型的な嚢胞性線維症の症状を伴わない先天性精索静脈瘤で.1983年にPetitらにより7番染色体異常.inv(7) (p15, q32), inv(9) (p11, q13) で初めて報告されたが.これと関連するかは不明である。
当時はCF遺伝子の位置が特定されておらず.嚢胞性線維症との関連は考えられていなかった。現在ではCFTR遺伝子が正確に7q31に位置していることが分かっている。 この場合.染色体の腕間逆位により.7番染色体上で隣接するCFTR遺伝子の構造が乱れ.先天的な精管の発達を招いたと考えられる。 この症例は.クラス2の先天性精管の発生とCFTR遺伝子異常の相関の可能性を示唆している。
第二に.嚢胞性線維症の臨床および分子遺伝学的研究が進むにつれ.嚢胞性線維症の臨床症状は多様であり.変異体遺伝子型が表現型と密接に関係していること.すなわち変異体遺伝子型が異なれば臨床症状も異なり.同じ変異体遺伝子型でも個人により臨床症状が異なることが明らかになってきました。 このタイプのCBAVD患者におけるCFTR遺伝子のエクソンおよびエクソン-イントロンスプライス部位の広範な変異スクリーニングにより.このタイプのCBAVDがCFTR遺伝子の変異と密接に関連していることが明らかになりました。 これらの患者の少なくとも50-70％.時には86％がCFTR変異を有し.そのうちの10％はCFTR変異の複合ヘテロ接合体.すなわち7番染色体にそれぞれ1つのCFTR変異を有している。 これは.健常者におけるCFTR変異キャリアの頻度がわずか4％.有病率が0.2％であることと比較すると.非常に大きな差であると言えます。 また.このCBAVD患者群では.CFTR遺伝子に多くの新しい変異や比較的まれな変異が見つかっており.典型的な嚢胞性線維症患者が持つ変異の種類や頻度とは異なっていました。 このことは.変異の遺伝子型と嚢胞性線維症の表現型との関係をさらに裏付けるものであり.より一般的な変異は典型的な嚢胞性線維症の症状を引き起こし.いくつかの比較的まれな変異はCBAVDのみを引き起こすことがより多いということです。
CFTR遺伝子のコード領域における変異は.クラス2CBAVDの最も重要な遺伝的原因の一つです。
また.CUAVDの研究において.片側精管欠損症の患者さんが対側の精管を鼠径部または骨盤レベルで非医学的に閉鎖した場合.CFTR遺伝子変異率はしばしば89％と高く.CBAVDと同様で.正常集団とは非常に大きな差があることが研究者によって明らかにされています。 このことから.CFTR遺伝子のコード領域の変異も.このタイプのCUAVDの最も重要な遺伝的原因の一つであることが確認されました。 呼吸器上皮におけるCFTR遺伝子発現の研究において.対立遺伝子5Tが遺伝子のエクソン9の正常な剪断に影響を与え.転写レベルを低下させ.CFTR遺伝子の不完全な発現を引き起こし.CFTRタンパク質レベルの低下と様々な臨床症状を引き起こすことが明らかにされています。 したがって.イントロン8の5T変異は.嚢胞性線維症の臨床症状の多様性をもたらす原因の一つであると考えられています。
CBAVDと5T変異の関係を調べるために.CBAVDの研究結果を嚢胞性線維症遺伝子の変異状況に応じて3群に分けた著者もいる。約15％を占める第1群はCFTR変異を持ち.5T変異を持たない複合ヘテロ接合体.約60％を占める第2群はCFTR変異を持ち.そのうちの60％以上に他のCFTR遺伝子に5T変異を持つというものである。 第3群では.約25％が他のCFTR変異を持たず.5T変異保有者の頻度は約25％であり.5T pure congenerまで見いだされた。 このことから.CFTR遺伝子introne8における5T変異の存在が先天性精管の別の遺伝的原因である可能性と.CFTR遺伝子1つのコーディング領域における5T変異の存在が先天性精管の別の遺伝的原因である可能性と.後2群における5T変異のキャリア頻度は正常集団のキャリア頻度の5％より有意に高いことが示唆されました。 また.CFTR遺伝子のコーディング領域の変異と.別の健常なCFTR遺伝子の非コーディング領域の5T変異の組み合わせが.先天性精索静脈瘤の最も一般的な原因であると考えられる。 5T変異を持つヘテロ接合体の転写産物は正常の6-16%に過ぎず.5T変異を持つ純粋なヘテロ接合体の転写産物は正常の24%に過ぎなかった。
このことはさらに.先天性精管の発生に5T変異が重要な役割を果たすことの根拠となり.常染色体劣性遺伝である嚢胞性線維症も.遺伝子のコード領域に1つだけ変異があれば先天性精管の原因となることをある程度示唆するものである。 また.この遺伝子の転写には組織特異性があり.例えば.副睾丸上皮よりも呼吸器上皮の方が転写レベルが高く.このことが.CFTR遺伝子変異を有する先天性精索静脈瘤患者に他の臨床症状が見られない理由の一つと考えられます。健康サーチでは.CFTR遺伝子変異を有する患者を対象とした健康調査を実施しています。
単純性先天性精索静脈瘤のかなりの割合は.嚢胞性線維症疾患の特異的な症状であるCFTR遺伝子の変異の結果であると言われています。 しかし.CBAVDとCUAVDの患者さんの別の割合ではCFTR遺伝子変異は見つかっていません。これは原因として考えられることです。
(i) CFTR遺伝子が大きい ポリメラーゼ連鎖反応-一本鎖立体構造多型などの現在の技術では.まだすべての変異を検出することはできない。
(ii) これまでCFTR遺伝子のエクソン.シアサイト.ごく少数のイントロンのみが変異について分析されており.プロモーター領域や他の調節部位における変異の存在をまだ排除できないが.その可能性はある。
(iii) 父親と兄弟が同じ変異を持つ家系では.どちらか一方だけがCBAVDを発症するケースもあり.CFTR遺伝子の異常以外にも.先天性血管不全症の発症に関与する遺伝・環境要因がある可能性が示唆されます。
他の泌尿器系異常（腎臓異常など）を合併した先天性精巣摘出症や精管正常のCUAVD患者において.CFTR遺伝子に変異は認められなかったことから.このタイプの先天性精巣摘出症はCFTR遺伝子と関連がないことが示されたが.他の病因の役割を裏付けるものであるとも考えられている。 したがって.CFTR遺伝子のコーディング領域の変異をより多く同定し続けることに加え.スクリーニングをプロモーター領域などの調節領域にも徐々に拡大し.CFTR遺伝子以外の先天性精巣の発生に関与していると考えられる遺伝子の健康状態を調査することにより.先天性精巣の分子遺伝的基盤をより完全に明らかにする必要があります。
病態の解明
先天性精索静脈瘤は.次のように分類されます。
1.両側精索静脈瘤（CBAVD）は.両側腎管低形成または中腎管低形成による精巣上体および精嚢閉鎖不全を伴うことがあり.まれに両側腎の奇形や閉鎖不全を伴うことがあります。
2.片側中腎管（CUAVD）は.片側中腎管が未発達または未発達で.しばしば同側の尿管芽が発育せず.腎不全を伴い.同側の腎臓.尿管精索.副睾丸管が欠如しているものである。
また.部分精管は.精管陰嚢部と精管骨盤部に分けられるが.これは精管に派生する過程で中腎管が突然断絶したことが原因であると考えられる。 その他の血管奇形としては.精管の一節が閉鎖し.内腔が線維性紐状になるものや.中腎管の枝から重複して精管が発生するものなどがある。 また.精索が逸脱して他の場所で異所性に開口することもある。 1978年にKaplanは8例の異所性精索を報告したが.そのうち6例は他の泌尿器系奇形と合併し.3例は先天性肛門閉鎖症であった。精巣は生殖腺から発生するので.通常精索には異常はない。
先天性精索静脈瘤は.臨床症状と嚢胞性線維症との関係から.2つのカテゴリーに分けられる。カテゴリー1は.明らかに嚢胞性線維症との関連があり.患者は慢性肺疾患と膵臓機能不全を呈する傾向がある。 診察では.汗の電解質濃度の上昇など嚢胞性線維症の典型的な症状が見られる。カテゴリー2では.原因不明で.身体検査で他の異常がなく不妊症であることが多く見られる。
ラボラトリーテスト
精液量が少ない.pHが低い 精液精漿フルクトース欠乏症またはCBVADで低レベル（<0.87g/mlまたは<13μmol/1 ejaculation）である。
その他の補助的な検査
1.精巣組織検査 その精索静脈瘤は精子を産生することができ.精巣上体頭部穿刺液には生きた精子が存在する。
2.画像検査 B超音波.CTMRIなどでは.精嚢の欠如や形成不全.腎奇形形成不全.片腎の欠如などが見られる場合があります。>pH（尿） >フルクトース >精液量（精液） >ビタミンA
臨床像：両側精索は結婚後の不妊症でしばしばみられる。 患者は健康で.通常の性生活を送り.射精が可能である。 陰嚢の触診で精索内に精管を見つけることはできない。 片側精巣摘出術は反対側の精巣の精管は正常であり.正常な生殖能力に影響を与えないため.治療しない。 繰り返し精巣摘出術は臨床症状がなく.通常陰嚢探索で正常な性生活が発見される。
合併症：片側精巣摘出術は同側腎臓無力症を伴うことがあり.精巣摘出術は精嚢および部分精巣上体無力症を伴うことが多いが.精巣は原始生殖腺に由来し.精巣上体.精管.射精管は中腎管由来なので精巣無力症は伴わない。
診断名
1.病歴 不妊症。
2.身体検査 陰嚢内に精管は両側または片側に触知できず.精巣上体頭部は肥大し.体部は尾側に欠如している。
3.手術中に偶然発見されることもある部分的な無茎茎症
鑑別診断：現時点では不明です。
処理します。
先天性精巣欠損症の主な遺伝的原因であるCFTR遺伝子の変異は.精子自体の機能や人工授精の成功率に影響を与えないことが研究で明らかになっています。 従来は.人工授精用の精子貯留槽を穿刺して精子を吸引し.人工授精を行っていたが.1955年にハンリー氏が羊膜から貯留槽を作り.患者の妻を受精させたのが最初である。 過去に動物実験で精巣鞘とシリコンゴムを穿刺して人工精子受けを作ったが.再現性はなく.Cruz（1980）は25例で妊娠4例.自然流産1例.Kelaml（1982）は23例で妊娠2例.自然流産1例.Silberら（1985）は24例だが妊娠なしと報告した。 臨床的再現性を求めて。
近年.Tournayeらは.妊娠率向上のための有効な治療法として.顕微授精（MESA）と卵管内精子注入（ICSI）の併用を推奨しています。 嚢胞性線維症の治療は.主に細胞内精子注入法（ICSI）による治療が行われています。 治療法：抗生物質による対症療法と.食物の消化吸収を促進する食事療法が主体 予後：現在のところ.先天性精索静脈瘤そのものは治療不可能である。 しかし.生殖補助医療技術（ART）の発達により.患者さんにとって生殖は可能な時代になりました。