甲状腺ホルモン抵抗性症候群は.甲状腺ホルモン欠乏症または甲状腺ホルモン不感症とも呼ばれ.1967年に米国のRefetoffによって初めて報告されたため.Refetoff症候群と呼ばれています。 本疾患の特徴は.ほとんどの症例が家族性発症であり.散発症例は少数であることです。 臨床像は.甲状腺刺激ホルモン（TSH）は正常で.血清遊離T4（FT4）および遊離T3（FT3）が持続的に上昇するもので.投薬.非甲状腺疾患.甲状腺ホルモン輸送の異常がない場合です。 最も特異的な症状は.生理量を超えた甲状腺ホルモンを投与しても.上昇したTSHの低下を正常値まで抑えることができないこと.過剰な甲状腺ホルモンに対する末梢組織の反応がないことである。 病因は甲状腺ホルモン受容体または後受容体の欠陥によるもので.甲状腺ホルモンの作用を低下させ.様々な病態生理および臨床症状を引き起こす。
疫学
海外ではこれまでに500例以上のSRTHが報告されていますが.中国での報告例は少ないです。 甲状腺ホルモン抵抗性は生まれつきの疾患であることが多いため.新生児の甲状腺機能の定期的なスクリーニングによってこの疾患を発見することができます。 SRTHの正確な有病率は不明であり.甲状腺疾患は男性よりも女性に多いが.SRTHは男女とも同等である。 甲状腺ホルモン抵抗性は.ほとんどが遺伝子変異と遺伝的な関係で.家族性発症が75-85％.播種性発症が15-25％であることから.真の後天性SRTHは極めて稀であり.一部の著者からは後天性SRTHの報告に疑問が呈されています。 遺伝的特徴としては.SRTHは常染色体優性であり.文献上では1家族例のみ劣性であることが報告されています。 2つの遺伝子変異を併せ持つ場合は重症化しやすく.一卵性双生児のSRTHの同時発症も報告されています。
病因
SRTHの正確な原因は不明ですが.大半は甲状腺ホルモン受容体遺伝子の変異によるものとされています。 最も多い原因は.甲状腺ホルモン受容体遺伝子の塩基配列の変化やその欠失により.甲状腺ホルモン受容体のアミノ酸配列が変化し.受容体の構造や機能が変化して甲状腺ホルモンに対する抵抗性や不感受性が生じること.次に.甲状腺ホルモン受容体の数が減少して甲状腺ホルモンの作用が低下すること.さらには後甲状腺ホルモン受容体の作用が阻害されてSRTHが起こることである。
最も多いのは.3番染色体短腕にある甲状腺ホルモン受容体（TR）のβ機能領域へのリガンド結合が欠損し.その後.甲状腺ホルモン受容体への親和性が低下するものである。 臨床症状は抵抗性の程度により異なり.甲状腺ホルモンに感受性のある臓器で顕著な臨床症状を示す。 心臓の甲状腺ホルモンに対する抵抗力が弱くなると.例えば頻脈を示すようになります。
甲状腺ホルモン抵抗性は主にT3核レセプターの欠陥に起因する。 試験管内培養リンパ芽球も甲状腺ホルモンに対する抵抗性を示し.患者の末梢血リンパ球のT3核レセプターとT3との親和性は正常対照者の1/10しかないこと.また.患者の甲状腺ホルモン結合リンパ球のカ値は正常だが結合能力が低下すること.他の患者ではリンパ球のT3核レセプターは正常であることが研究により明らかにされてる 患者さんの中には.T3核内受容体は正常でも.下垂体.肝臓.腎臓.心臓などの組織でT3核内受容体に欠陥がある方もいらっしゃいます。
甲状腺ホルモン受容体TR-αおよびTR-β遺伝子は.それぞれ17番染色体および3番染色体に存在する。 全身性SRTHの研究では.T3核内受容体領域のβ遺伝子に点変異が確認されており.甲状腺ホルモン受容体β遺伝子の1塩基が他の塩基に置換され.甲状腺ホルモン受容体の対応する位置のアミノ酸が他のアミノ酸に置換され.受容体機能が異常となるか.数塩基対欠失.1塩基欠失.塩基挿入.または以下の症状が発生することが分かっている。 数塩基重複 T3核内受容体およびT3結合領域の中間および水酸基末端に点変異が生じ.ホルモンおよび受容体への親和性が低下している。 患者はしばしばヘテロ接合体である。すなわち.常染色体優性遺伝である本疾患を発症するには.T3核内受容体ベータ対立遺伝子に1つの点変異があればよいのである。 全身性ホルモン抵抗性の患者さんの中には.T3核内受容体β遺伝子が大きく欠損している方も少なからずおられます。この場合.甲状腺ホルモン受容体遺伝子のコーディング.アミノ酸コドンの一つがストップコドンに変異し.発現した甲状腺ホルモン受容体に早発ストップコドンが生じ.甲状腺ホルモン受容体の一部のアミノ酸が単数または複数で喪失してしまうのです。 患者はすべて純然たる先天性で.つまり.この病気の発症には両方の対立遺伝子が同時に欠落していなければならず.遺伝様式は常染色体劣性遺伝である。 臨床症状は.受容体の減少の多様性よりも.変異や欠失の多様性のためか.多様であり.甲状腺ホルモン受容体α遺伝子の変異はほとんど報告されていない。
また.T3核内受容体β2遺伝子の変異は.下垂体と一部の神経組織のみに存在するため.臨床症状は下垂体抵抗性のみである選択的下垂体抵抗性の患者さんで見つかっています。また.下垂体組織でT4脱塩素化によるT3生成を可能にする特定のII型5′ デイオジナーゼ酵素に障害があり.下垂体組織抵抗を発現させるというのも.もう1つの原因とされています。 顕微鏡検査では染色体異常は見られず.異常は分子DNAレベルで発生した。 結論として.SRTHの病態は分子レベルにあり.古典的な受容体疾患である。
SRTH患者の病理学的変化に関する報告は少ない。 ある患者の筋生検から.電子顕微鏡で甲状腺機能亢進症に類似したミトコンドリアの腫脹が認められた。 この細胞外異質物質は.甲状腺機能低下症の粘液水腫の皮膚にも見られる。 SRTHでは.この症状は皮膚組織における甲状腺ホルモンの作用が低下することによって起こると考えられ.甲状腺ホルモン治療によってもSRTH患者の線維芽細胞における異質顆粒は除去されない。 生検や手術で得られた甲状腺組織では.濾胞上皮過形成の程度が様々で.腺腫様甲状腺腫やグリオイド甲状腺腫を呈する患者や正常な甲状腺組織を呈する患者もいます。
クリニカルプレゼンテーション
ホルモンの低抵抗性の範囲から.3つのカテゴリーに区別することができる。
1.全身性甲状腺ホルモン抵抗性症候群：下垂体も末梢組織も抵抗性があり.抵抗性低下の程度により.甲状腺機能正常（代償性）と甲状腺機能低下症（減弱性）に分けられる。
代償型はより軽度で.甲状腺機能は正常であるが.甲状腺腫と骨化遅延中枢の程度は様々で.血清T4.T3.FT4.FT3が上昇し.TSHは上昇または正常である。 TRH興奮試験でTSH分泌は上昇または正常であるが.大量のT4またはT3を外来投与してもTSH分泌は抑制されない。
血清T4.T3.FT4.FT3は上昇するが.TSHは正常であり.TSH分泌はTRH励起試験後に上昇し.大量のT4またはT3の外因性投与によっても抑制されない。
2.選択的末梢組織甲状腺ホルモン抵抗性症候群：本疾患は.末梢組織が甲状腺ホルモンに対して抵抗性を示すが.下垂体が甲状腺ホルモンに対して抵抗性を示さないことが特徴である。 臨床症状としては.神経性難聴や骨端治癒遅延を伴わない甲状腺の腫大が認められる。 血清T4.T3.FT4.FT3.TSHは正常であるが.臨床的甲状腺機能低下症を伴い.高用量の甲状腺ホルモン投与により改善される。 甲状腺機能やTSH値は臨床検査で正常であるため.このタイプの患者は臨床の場でしばしば見逃されたり.誤診されたりする。
3.選択的下垂体甲状腺ホルモン抵抗性症候群：甲状腺ホルモンに対して非感受性の下垂体が関与し.末梢組織は一切関与しないことが特徴であります。
本疾患は.甲状腺ホルモンに対する組織の抵抗性の程度や程度が様々であること.臨床症状が複雑で多様であること.一般病院での検査の限界や認識不足などにより.診断が遅れたり見落とされたりすることが多く.診断が困難な疾患である。 甲状腺の肥大（ほとんどがI度またはII度）.甲状腺ホルモン値の上昇.臨床甲状腺機能正常または甲状腺機能低下症の症状がある人は.この病気を疑う必要があります。 T4とT3が上昇し.TSHが正常または上昇している場合は.TRH励起テストを行い.病気の診断をさらに確定する必要があります。 また.家族性発症.TSH値の上昇または正常.精神遅滞.骨端熟成遅延.点状骨格.先天性難聴の過塩素酸塩検査陰性.TGAbおよびTMAb（TPOAb）陰性などがあれば.よりSRTHの典型例といえます。
甲状腺ホルモン抵抗性症候群は.以下の例と区別する必要があります。
1.甲状腺中毒性機能亢進症：T4.T3.FT4.FT3はいずれも上昇し.TSHは著しく抑制される。SRTHではTSHは正常または上昇する。性ホルモン結合グロブリンはSRTHでは正常だが.甲状腺機能亢進症では上昇する。
2.下垂体性甲状腺機能亢進症：下垂体性TSH腫瘍ではTSHが上昇し甲状腺機能亢進症を引き起こすだけでなく.TRHの興奮によって刺激されない。 頭蓋CTやMRI検査で病変がわかり.診断に役立つ。
3 遺伝性または後天性の甲状腺結合グロブリン症：甲状腺結合グロブリン症は.T4とT3が上昇するが.FT4とFT3は正常であることがあります。
治療法
SRTHの臨床症状は様々であるため.治療法も様々です。 今後.遺伝子治療が行われる可能性があり.現在の治療では以下のような問題点に注意する必要があります。
1.抗甲状腺薬を適用するかどうか SRTHは甲状腺ホルモンの濃度上昇によるものではなく.受容体（T3核受容体）が甲状腺ホルモンに鈍感で.甲状腺ホルモンの血中濃度が上昇し代償的に意味を持つことが分かっています。 抗甲状腺剤を使用して人為的に血中T3.T4値を下げることは.甲状腺機能低下症の症状を悪化させ.甲状腺腫の悪化を促進し.特に小児ではTSH分泌の増加や下垂体中のTSH分泌細胞の肥大を促進する可能性があるので.抗甲状腺剤治療は推奨されません。 標的臓器が反応しない一部の患者さんに限って.抗甲状腺薬を観察しながら試し.効果がなければ速やかに中止することができます。 下垂体性SRTHの場合は.甲状腺機能亢進症の症状をコントロールし.抗甲状腺薬や131I治療などを適用する必要があります。
甲状腺ホルモン治療は.病状やタイプに応じて適用・調整することができます。 一般に.全身性のSRTHの患者さんはサイロキシン治療を必要としませんが.甲状腺機能低下症はT4とT3で治療でき.特に幼児や青年の成長・発達の促進.甲状腺腫やTSH分泌の抑制に有益です。 また.T3製剤の塗布も効果的です。 末梢組織のSRTHの場合.状態を改善するために.より多くの甲状腺製剤を投与する必要があります。
グルココルチコイド療法 グルココルチコイドはTSHのTRHに対する興奮性反応を抑えることができるが.SRTHの患者さんに反応があるかどうかについては統一した見解がない。 の副作用が大きくなります。
予後と予防
SRTHは.特異的な治療法がない遺伝性の受容体疾患です。 その臨床分類が異なるため.治療に対する反応はほとんど一貫しておらず.一般に多くの臨床医は.下垂体SRTHがより有効であるとする一方.SRTHの治療が困難な標的組織もあると述べています。 SRTHの早期診断は困難な場合が多いので.家族歴のある新生児は.特に精神遅滞聴覚障害や身体的異常のある患者については.十分に検査する必要がある。SRTHの大部分は常染色体優性である。家族歴のある出産適齢期の女性は.できれば家族計画や避妊法を教育する必要がある。