高齢者は65歳以上と定義され.人口統計によると人口の中で最も急速に増加している層であることが示されています。 疫学的データによると.高齢者のてんかんの有病率は.他の年齢層よりも高いことが分かっています。 人口の増加と高齢化が進む中.高齢者のてんかん患者数は増加の一途をたどっています。 近年.老人性てんかんに対する関心や研究が高まっていますが.老人性てんかんに関する研究はまだ十分ではありません。 老人性てんかんの原因は複雑かつ多様であり.脳血管障害.神経変性疾患.外傷性脳損傷.脳腫瘍など.そのほとんどが二次性てんかんを発症する可能性があると言われています。 高齢者のてんかんは.その特殊性から.小児や若年者に比べて診断が困難です。
高齢者が直面する問題は.正しい診断.最適な薬剤の選択.何らかの併存疾患の存在といった医学的な合併症のほか.情緒の安定や経済的負担といった社会的要因など.より多くかつ複雑なものとなっています。 高齢者てんかんの治療における薬剤の選択には.複合的な要素が必要です。 併存疾患の存在により薬物相互作用を考慮する必要があり.抗てんかん薬の使用は.高齢者てんかん患者のQOL向上のため.認知.睡眠.精神行動などの機能への影響を考慮しながら.発作の回数を減らすことが必要とされます。 本稿では.老年期てんかんの病因と治療に関する進歩について概説する。
I. 老年期てんかんの原因
高齢者のてんかんは.ほとんどが二次性で.明確な原因が見つからない場合や隠微な原因によるものもあり.遺伝的要因に関連する特発性てんかんはまれです。 二次的な原因として最も多いのは脳卒中で.30～40％を占めます。 さらに.脳腫瘍.頭部外傷.アルツハイマー病.中枢神経系感染症などがより一般的な原因として挙げられます。
1.脳血管障害：脳卒中などの脳血管障害は.高齢者てんかんの最も重要な危険因子であり.脳卒中発症後の1年間で発作のリスクは20倍に増加すると言われています。 多くの場合.てんかんは脳卒中発症後3ヶ月から1年以内に発症します。 発作は出血性脳卒中が虚血性脳卒中より頻度が高く.それぞれ25％と9.5％である。 てんかんを合併しやすい脳卒中患者では.皮質病変.出血性.大規模.多様.急性てんかん様発作の併発など.さまざまな要因で発作が発生することがあります。
2.神経変性疾患：高齢者のてんかん患者様の10～20％が認知症や神経変性疾患を患っていると言われています。 発作は変性疾患のどの段階でも起こる可能性があり.特に後期で起こりやすい。 軽度のアルツハイマー病患者453人を対象とした後方視的研究によると.5年間の追跡調査を通して.2％が非刺激性発作を起こし.一般集団の8倍の頻度で.若い患者ほどリスクが高いことがわかりました。
3.外傷：高齢者のてんかんの原因の20％は頭部外傷であり.難治性てんかんの原因として最も多い。 外傷後てんかんにおける研究では.外傷後1年以内にてんかんを発症する確率が最も高く.外傷後10年.10年経過しても.外傷歴のない人に比べててんかん発症のリスクは高く維持されることが示されました。 硬膜下血腫を伴う脳挫傷.頭蓋骨骨折.意識消失.1日以上の記憶喪失.65歳以上はてんかんの合併症の危険因子とされています。
4.腫瘍：発作の約10-30%は腫瘍.特に神経膠腫.髄膜腫.脳転移に関連しています。 発作は.二次性腫瘍よりも原発性脳腫瘍の患者さんに多く.高分化型腫瘍よりも低分化型腫瘍の患者さんに多く発生します。
5.中枢神経系感染症：高齢者.特に基礎疾患のある方は免疫力が低下しており.結核.梅毒.HIV.寄生虫など中枢神経系の感染症にかかりやすくなっています。 中枢神経系感染症に伴う二次性てんかんは.先進国よりも発展途上国で多くみられます。
薬物・毒物：高齢者では併存疾患があるため.使用される薬物はてんかん誘発作用を持つ可能性があります。 例えば.抗精神病薬.抗うつ薬.抗生物質.テオフィリン.レボドパ.サイアザイド系利尿薬.ブプロピオン.クロミプラミン.フルオキセチンなどの選択的セロトニン取り込み阻害薬.フェノチアジンなどに加えて.アルコール離脱やCO中毒が発作の引き金となることがあります。
また.電解質異常.発熱性疾患.低血糖や高血糖.甲状腺機能低下症などの代謝異常も発作の引き金となりますが.これらの疾患は臨床検査や身体検査で容易に発見でき.抗てんかん薬による長期間の治療を必要としないことが多いようです。
II.高齢者てんかんの治療について
抗てんかん薬治療の目標は.副作用なく発作を完全にコントロールすることにより.生活の質を向上させることです。 高齢者のてんかんの治療で重要なのは.原因を特定することです。 二次性てんかんは.主に原疾患の治療を行い.原因が取り除かれた後は.ほとんどの発作が起こらなくなります。 特に脳卒中の既往のある患者さんでは.原因不明の発作は再発の危険性が高く.再発すると致命的となるため.速やかに抗てんかん薬で治療する必要があります。
1.高齢者における抗てんかん薬の薬理と相互作用
AEDSは.高齢者における薬物副作用の分類で.全薬剤中5位にランクされています。 作用部位の薬物濃度が期待される効果や副作用を決定し.血清中の遊離薬物濃度は作用部位の薬物濃度と直接相関し.最適な薬物反応を提供することができます。 適切な抗てんかん薬の選択には.高齢者の臓器機能の低下.薬剤の副作用の増加.AEDSと相互作用する可能性のある他の薬剤の使用.高齢者の認知機能への影響.高齢患者の経済的限界など.多くの要因を考慮する必要があります。
老人性てんかんに関する研究は非常に少なく.特に脳血管障害に起因する発作に対しては.多剤併用療法が高齢者の薬物療法の基本であるとされています。 高齢のてんかん患者さんを対象としたある調査では.4分の1の患者さんが15種類以上（平均7種類）の薬を同時に服用しており.同時に服用する薬の数が多いほど効果が低く.薬物相互作用のリスクも高くなることが分かっています。
酵素誘導は顕著な問題で.例えばフェノバルビタール.パラセタモール（フェノバルビタールに代謝）.フェニトイン.カルバマゼピンなどは.ワルファリン.細胞毒.テオフィリン.スタチン.抗不整脈薬.抗高血圧薬.マクロライド抗生物質.コルチコステロイド.その他の免疫抑制剤などの一般的に使用される多くの薬剤の代謝を増加させます。
プロポキシフェン.エリスロマイシン.シメチジン.ジルチアゼム.フルオキセチン.パロキセチン.ベラパミル.バルプロ酸.アルコールなどの一般的に使用されている薬剤は.P450酵素系を介してAEDSの代謝を阻害する。 カルシウム含有制酸剤.チオグリコール酸アルミニウムはフェニトインの吸収を低下させ.経口抗悪性腫瘍剤は消化管の細胞の損傷により.フェニトイン.バルプロ酸.カルバマゼピンの吸収を著しく低下させます。
また.フェニトインは静脈内投与される抗悪性腫瘍剤により濃度が低下する。 抗精神病薬とAEDSの相互作用は複雑である。 ハロペリドールなど一部の抗精神病薬の肝代謝がカルバマゼピンの使用により増加し.抗精神病薬の効果が減弱する。 抗精神病薬.特にクロルプロマジン.プロメタジン.エンドルフィンは発作閾値を下げる作用があり.発作のリスクは抗精神病薬の使用総量に比例します。
2.高齢者における合併症が抗てんかん薬選択に及ぼす影響
高齢者に対するAEDSの選択は.様々な要素を組み合わせる必要があるが.現在.oxcarbazepine.lamotrigine.tolterazide.levetiracetamなどの新しい抗てんかん薬がよく使用されている。 従来の抗てんかん薬に対する新しい抗てんかん薬の最大の利点は.相互の干渉が少ないことですが.その分.高価になります。 高齢のてんかんのみの患者さんで.特に経済的な問題がある場合は.従来の抗てんかん薬が好まれることもありますが.その副作用に注意が必要です。例えば.振戦にはバルプロ酸.ナトリウム障害がある場合はカルバマゼピン.運動失調にはフェニトイン.複合神経痛にはガバペンチンが好ましいとされています。
高齢の多発性疾患の患者さんでは.他の薬剤との併用や.少ない薬物相互作用と安全性を考慮する必要があるため.新しい抗てんかん剤を優先して使用する必要があります。 また.AEDS薬のクリアランス.自由血中薬物濃度.副作用の精査に留意する必要がある。
3.高齢者てんかん患者に対する薬物療法の効果
(1)認知機能の低下
高齢者てんかん患者の多くは認知機能障害を有しており.発作や抗てんかん薬によって認知機能の減退が起こり.認知機能の障害は持続し.記憶障害は生活の様々な場面で影響を及ぼすことがあります。 従来のAEDSであるフェノバルビタールやパロミドンは.特に高用量で使用した場合.認知機能に影響を及ぼします。 焦点型てんかんの患者様はより影響を受けやすいですが.全般てんかんの患者様においても.より軽度な神経認知機能の障害が見られることがあります。 側頭葉てんかんの患者様では.他の焦点型てんかんに比べ.記憶障害が起こりやすいと言われています。 内側側頭葉硬化症は.しばしば記憶喪失の原因となる可能性があります。
(2) 精神的な行動の異常
てんかんの患者様は一般の方に比べて精神異常行動を起こしやすいことが知られており.ある研究では.てんかんの患者様における精神異常行動のリスクは健常者の2～3倍であると報告されています。 てんかん患者における精神病性行動異常の発生に関連すると推定される要因には.知能.遺伝.発作に伴う臨床的特徴.脳波異常が含まれる場合があります。
しかし.AEDSの精神症状への影響については.精神行動異常の存在が特定のAEDSの使用に起因すると主張する学者もいれば.精神行動に影響を与えると疑われるAEDSを中止しても.約20〜40％の患者で精神行動異常が存在または再発すると指摘する学者もおり.依然として議論のあるところです。 回帰分析により.ゾニサミドがうつ病.不安神経症.イライラ.精神病など様々な精神症状を誘発することが示されています。
動物実験では.ゾニサミドがラットの線条体および海馬における細胞外ドパミンレベルの上昇と関連していることが示され.この知見は.パーキンソン病の治療におけるゾニサミドの有効性を示す他のいくつかの研究と一致しています。 したがって.ゾニサミド単剤療法が精神医学的副作用につながるかどうかは不明ですが.ドパミンレベルに対するゾニサミドの効果は精神病の発症に関連している可能性があります。
本研究は.フェニトインが精神病の発症に関連し.実際にフェニトインの血清レベルが35mg/lを超えると統合失調症様の精神病を引き起こす可能性があることを示唆しています。 しかし.フェニトインで治療されたてんかん患者では.フェニトインの毒性を慎重に除外した後でも.精神病の副作用が生じることがあります。 最近の研究では.精神行動に影響を与える要因としてtopiramateは含まれていないが.評価だけでは.topiramateはzonisamide以外の新しいAEDSの中で最も精神行動異常を引き起こす確率が高いと考えられる。
レベチラセタムの役割と精神医学的行動については.依然として議論の余地がある。 本研究では.ガバペンチンとラモトリギンが精神科の行動異常と負の相関があることを示唆しており.これはこれまでの研究と一致し.両薬剤の使用が精神機能に対して有益であることを示している。 結論として.AEDSの精神行動への影響は存在し.特に精神病傾向のある高齢者に使用する場合は注意が必要である。
(3) 睡眠障害
高齢者ほど睡眠障害の可能性が高く.特に高齢のてんかん患者さんでは顕著な問題であると言われています。 睡眠障害がてんかんの併発症であるという考えは.学術的にますます認識されてきています。 不眠症.閉塞性睡眠時無呼吸症候群.日中の過度の眠気などの睡眠障害は.てんかん発作の頻度を高め.てんかん患者様のQOL（生活の質）を低下させます。 また.睡眠の質が悪いと認知機能が低下しやすいので.睡眠の質を改善することは.発作の抑制だけでなく.認知機能の改善にも役立ちます。
(4) 骨粗鬆症と骨折
骨粗鬆症や骨折は高齢者に多く.てんかんのある高齢者ではそのリスクが高くなります。 てんかんの発症は.転倒や骨折のリスクを2～6倍に高めると言われています。 抗てんかん薬の酵素誘導は.ビタミンDの異化を促進し.カルシウムの吸収を低下させ.副甲状腺機能亢進症を引き起こし.骨量の減少を増加させます。 フェニトインナトリウムとガバペンチンを男女で併用すると骨密度が低下することが.多数の前向き研究で示されています。 さらに.高齢の患者さんでは.運動不足.栄養不足.情緒不安定.神経恒常性・保護反射の調節障害などがすべて関わっている可能性があります。
以上のことから.高齢者におけるてんかんの有病率は.人口の高齢化とともに増加し続けていると考えられます。 高齢者は年齢幅の広い単純な集団ではなく.高齢者てんかん患者のさまざまなカテゴリーを特徴づけるために.さらなる詳細な研究が必要です。 これは.臨床的な発作の特徴が複雑であるため.高齢者のてんかんの正しい診断が若年者と比較して困難であるためです。 正しい診断のためには.発作事象の信頼できる記述と.適切な検査を導くための正確な評価を得ることが不可欠です。
高齢者における薬物動態および薬力学の変化.合併症の存在.薬物相互作用.併用機能障害などは.抗てんかん薬の選択と使用をより複雑なものにしています。 高齢者てんかんの病因.臨床的特徴.治療薬の選択などに関するハイレベルな臨床研究は少なく.さらなる研究が必要です。 高齢者てんかんの予後は.正しい診断.合理的かつ効果的な治療方針の選択.高齢者の心理的影響に配慮することによってのみ改善されるのです。