難治性喘息とは.従来の治療法（例：認知されたGlobal Initiative for Asthma Control）で推奨されている.大量の吸入グルココルチコイドや短時間作用型β2アゴニストによる治療を行っても症状のコントロールが困難な喘息と定義されています。 その病態は一般の喘息よりも複雑で.まだ完全には解明されていない。 本稿では，難治性喘息の診断と治療における新たな展開について概説する．
1.難治性喘息の定義と診断について
難治性喘息の定義や診断基準については.英国胸部疾患学会や欧州呼吸器学会がホルモン療法に対する臨床効果を主な指標として難治性喘息の診断を行っており.まだ完全に統一されていないのが現状です。 このようなケースは難治性喘息と呼ばれる。 これは.難治性喘息.再石灰化喘息（RA）.難治性喘息（DTCA）と呼ばれるものです。 米国胸部疾患学会（ATS）は.RAを「治療の遵守が良好で.喘鳴を引き起こす他の疾患を除外しているか.喘息増悪を引き起こす要因の治療を受けており.なおかつ以下の特徴を有する喘息患者」と定義しています。
(1)主な特徴
(i) 軽度から中等度の喘息コントロールを達成する必要があること。
(ii) 経口ホルモン療法の継続的またはほぼ継続的（1年間のうち半分以上）な適用が必要であること。
(iii) 高用量吸入ホルモン療法の必要性。
(2)二次特性。
(i) 毎日のホルモン治療に加えて.長時間作用性β2アゴニスト（LABA）.テオフィリン.ロイコトリエン調節薬による治療の必要性。
(ii) 短時間作用型アゴニスト（SABA）をほぼ毎日吸入して症状を緩和する必要があること。
(iii) 労作呼気1秒量（FEV1）20％；1年以内に救急外来を1回以上受診すること。
年間3回以上.経口ホルモン剤による治療が必要な方。
経口又は吸入ホルモンの 25％以下の減少は.喘息の悪化を招く恐れがある。
(vi) 喘息の発作で瀕死の状態になったことがある。
2006年のGINA（globalinitiativeforasthma）では.ステップ4の治療（短時間作用型β2アゴニストなどの緩和薬.吸入ホルモン剤.抗ロイコトリエン剤などのコントローラー薬2種類以上）を行っても管理可能レベルに達していない喘息をRAとし.非気管支喘息による喘鳴は除外しています。 また.アレルギー性気管支肺アスペルギルス症やアレルギー性肉芽腫性血管炎などの喘息的特徴を有する疾患が喘息の管理に影響を及ぼすことが多く.ホルモン抵抗性喘息.抗β2受容体自己抗体.β2受容体ダウンレギュレーション喘息などの特定のタイプの喘息も喘息管理を困難にする重要な要因であることがあります。 したがって.このような患者がRAであるかどうかを評価する際には.まず上記の疾患を除外する必要がある。
2.難治性喘息の鑑別診断
喘鳴は気管支喘息の主症状ですが.喘鳴症状のある患者さんをすべて喘息患者として扱うべきではありません。 ひとつには.喘息ではなく気流閉塞性喘鳴として現れる疾患が多く.ある研究では.多治見医療センターで受診した難治性喘息患者の12％が難治性ではなかったこと.多くの併発疾患や誘因が喘息の治療に影響を与えることが多く.不適切な治療や特定のタイプの喘息が喘息のコントロールを難しくする重要な要因である可能性があることです。 定期的かつ積極的な抗喘息治療にもかかわらず.症状が著しく改善されない患者さんは.以下の疾患による「喘息様」症状とは区別する必要があります。
2.1 心原性喘息
この非定型心原性喘息が疑われる場合には.低用量ジギタリス製剤や速効性利尿剤の試用を適宜行うとともに.心電図.外来心電図.2次元心エコーなどの補助的検査によってさらに診断を明確にする必要があります。 高齢の RA 患者では.まず心原性喘息を除外する必要がある。
2.2 慢性閉塞性肺疾患
(COPD）に緊張性気胸を併発した場合.様々な喘息治療薬（高用量のグルココルチコイドやβ2アゴニストなど）の投与にもかかわらず.気胸の緩和が困難である。 診断は.用心深く.慎重に身体検査を行い.適時に胸部X線検査を行うことで可能である。 臨床症状は.患部である胸腔を挿管し.閉鎖排液を行うことで速やかに緩和される。 喘息薬の種類や量を増やすと.症状の進行が遅れることが多い。
2.3 気道腫瘍.縦隔腫瘍
この病気と気管支喘息との鑑別のポイントは
(1)喘鳴の再発の既往がなく.喘息症状の悪化が進行し.有意な寛解期を有しない患者。
(2)中高年に多くみられる。
(3) 大部分は吸気性呼吸困難で.三叉神経徴候が明瞭であり.大部分が制限されたクループである。
(4）刺激性の咳.倦怠感.胸痛.持続的な痰に血が混じるなどの症状を伴うことが多い。
(5)喘息治療薬は効果がないことが多い。
以下の場合.気管内腫瘍の可能性を検討する必要があります。
(i)明らかな誘因のない喘鳴の発現。
(ii) 喘鳴の症状は.体位と関係がある。
3.飲み込みの不快感を伴うことがある。
(ⅳ)首にベローズ状の息の音がする。
鎮痙薬による有意な効果は認められなかった。
適時に胸部レントゲンを撮影することで診断が明確になります。
2.4 アレルギー性気管支肺アスペルギルス症
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）は.1952年にHinsonによって初めて報告された.アトピー性皮膚炎患者のAspergillus fumigatusによる呼吸器アレルギー性疾患である。 気管支喘息症状はABPA患者によく見られる臨床症状で.気管支喘息症状を持つ患者の1〜2％がABPA患者で.そのほとんどが長い喘息歴を持っているそうです。
(1) 血中のアスペルギルス抗原に対するIgG沈殿抗体が陽性であること。
(2)肺の一過性の徘徊性浸潤影。
(3)近位気管支拡張。
(4)褐色の痰の塊の既往歴がある。
(5) アスペルギルス・フミガータスの喀痰培養又は顕微鏡検査を繰り返すこと。
(6)皮膚テストによるアスペルギルス抗原に対する遅発性逆説的反応。
2.5 肉芽腫性肺疾患
肉芽腫性肺疾患（GLD）は.喘息様症状を呈する肺の肉芽腫性疾患群であり.気管支喘息との鑑別が必要な疾患です。
(1)結節性多発動脈炎
(2) Churg-Strauss症候群：CSSと呼ばれ.アレルギー性肉芽腫症とも呼ばれる。
(3) アレルギー性肉芽腫性血管炎：比較的まれな全身性血管炎で.主に小動脈や静脈.多くは細動脈に浸潤し.様々な臓器を侵す。肺浸潤と末梢血管の好酸球の著しい増加を特徴とし.患者の約98％〜100％に喘息症状を伴う。
(4)気管支求心性肉芽腫症など
2.6 再発性多発性軟骨炎
気管ステントの軟化と気管後壁の異常な拡がりが原因で.気道が本来の正常な形状を維持できなくなり.呼気や咳の際に患者の胸腔内圧が上昇して気道が狭窄または閉塞し.呼気性斜頸として臨床的に現れる疾患である。 気管支喘息と誤診されることもあり.高解像度CTで鑑別が可能です。
2.7 情熱的喉頭喘鳴
感情性喉頭喘鳴では.臨床的な喘鳴の発現は心理的要因と関連しており.気管支喘息の病態生理的特徴である肺胞-動脈間酸素分圧（A-aDO）の上昇.胸部X線の過膨張.小気道機能異常.気道反応性の増大は認めません。 これらの患者はすべて.頸部で最も大きなストリドーを持つ。
2.8 声帯機能障害
気管支喘息は.声帯の上部2/3の狭窄による声帯閉鎖不全（特に吸気時）により.喉頭気道閉塞と誤診されることが多くあります。 アメリカの国立ユダヤ病院では.「重症喘息」の25〜30％が最終的に声帯機能不全と診断される。 フローボリュームループの吸気枝が平坦であることが本疾患の特徴であり.光ファイバー式喉頭鏡検査も本疾患の診断に有用である。
したがって.いわゆる「RA」に対処する場合.臨床医は.単に喘息薬の種類や量を増やすのではなく.まず患者が気管支喘息に罹患しているかどうかを判断する必要があるのです。 喘息」の症状が非気管支喘息によるものであることが証明された場合は.別途.特定の疾患に対する治療を行う必要があります。
3.難治性喘息の疫学と発症機序について
難治性喘息の有病率は.調査方法の違いにより.国や地域によってかなり差があります。 ENFUMOSAでは.難治性喘息患者の大半は男女比が1：4であったと報告されていますが.WenzelSEらでは.男女差はほとんどなかったと報告されています。
現在.難治性喘息の病因や病態変化は十分に解明されていませんが.筆者は難治性喘息の病因は多くの要因が相互に関連し.複雑なネットワークを形成しているものと考えています。 まだ多くの疑問が残っています。
4.気管支喘息の治療
4.1 β2アゴニスト
β2アゴニストは主に気道平滑筋のβ2受容体に作用し.アデニル酸シクラーゼを活性化して気管支平滑筋を弛緩させることから.喘息発作の抑制に第一選択薬となっている。 β2アゴニストには短時間作用型（作用持続時間4～6h）と長時間作用型（作用持続時間12h）があり.臨床でよく用いられる短時間作用型には以下のものが含まれる。 サルブタモール.フェノテロール.レボサルブタモール.テルブタリンなど。 サルブタモール・エアロゾル吸入剤.成人.1回0.2mgを必要時又は1日3回吸入する。 長時間作用型製剤には.ホルモテロール.サルメテロール等がある。 ホルモテロール錠.成人.1回40ugを1日2回経口投与する。 喘息症状の緩和には短時間作用型β2アゴニストが使用されますが.長期間の多用により.その効力の一部が失われる.いわゆる薬剤耐性が発生する可能性があります。 したがって.β2アゴニスト単独での長期使用や過量投与は避けるべきです。
4.2 ホルモン療法
グルココルチコイドは.炎症細胞の移動と活性化を抑制し.サイトカインの産生を阻害し.炎症性メディエーターの放出を抑制する。 喘息のコントロール治療は.現在.吸入グルココルチコステロイド（ICS）が主流であり.強い局所抗炎症作用.直接薬効.少量投与.副作用が少なく全身的な安全性が高いという利点があります。 推奨される最大量の吸入で効果が得られない場合.吸入グルココルチコイドの投与量を増やすことができます。 グルココルチコステロイドのエアゾールまたはドライパウダー吸入が有効でない場合.エアポンプによるエアゾール吸入に置き換えることができます。 必要に応じて短期間の経口グルココルチコステロイドや静脈内投与が行われることもありますが.長期間の大量吸入や経口グルココルチコステロイドには何らかの副作用があることに注意が必要です。 現在のガイドラインで推奨されている量よりも多い量を吸入することも合理的な選択肢ですが.残念ながらFardonTCらは.ブデソニドの吸入量を大幅に増やした場合.副作用の増加ほどには有効性の向上が見られないことを発見しています。 一方.DahlRらは.シクレソニドが高用量でより生物学的利用能が低いことを見出し.このことは.高用量での全身的な副作用も少ないことを示唆していると思われる。
4.3 ロイコトリエン拮抗薬
ロイコトリエン調節薬には.軽度の気管支拡張作用.症状緩和.肺機能改善.気道炎症抑制.悪化抑制を有するシステイン・ロイコトリエン受容体拮抗薬やロイコトリエン合成阻害薬があり.主にモンテルカスト（Montelukast）が使用されています。 最近の研究では.ホルモンはロイコトリエンの生合成や生物活性を阻害しないため.ロイコトリエン調節薬は喘息の補助療法として有望であることが分かっています。 Dahleらは.特にホルモン療法がすでに可能なアスピリン喘息では.肺機能やQOLが非常によく改善されることを発見しました。
5.難治性喘息治療の新展開
5.1 抗IgEモノクローナル抗体
2006年.GINAは.高用量吸入ホルモン剤およびその他の様々な喘息治療薬を併用しても喘息のコントロールが得られない場合.低用量経口グルココルチコイドまたは抗IgE療法を推奨しています。 抗IgEモノクローナル抗体は.IgEが肥満細胞や好塩基球の受容体に結合するのを阻害し.体内の血清IgE濃度が上昇したアレルギー性喘息に良好な効果を示す。 血清中の遊離IgE濃度を95％低下させることができます。
WalkerSらは.すでに吸入ホルモン剤で安定している喘息患者にソレルを使用したところ.増悪の回数と期間が減り.入院が96％減少したことをレトロスペクティブスタディで明らかにしました。 ソレルは.臨床試験において喘息に有効であることが示されていますが.難治性喘息においては.より多くの臨床エビデンスが必要です。 中国ではまだ臨床的に使用されておらず.海外では臨床的に使用されているが.価格が高いこともあり.臨床応用は限定的である。
5.2 グルココルチコイドをベースとした併用療法
GINA2006では.LABAは適切な量のICSと併用しない限り.喘息治療において単独で使用すべきではないと強調されています。ICSとLABAの併用は.抗炎症作用と抗喘息作用を相乗的に発揮します。 ICSとLABAの併用は.抗炎症作用と抗喘息作用の相乗効果により.倍量のICS単独投与と同等（またはそれ以上）の有効性を示し.患者のコンプライアンスを高め.ICSの大量投与に伴う副作用を軽減することが可能です。 特に中等度から重度の持続性喘息患者の長期治療に適しているが.医師の管理下でLABAやICSと併用する必要がある。 近年.重度の持続性喘息患者では吸入グルココルチコイドを増量する必要はなく.むしろグルココルチコイド過剰投与による副作用を避けるために併用療法を提唱している。 併用療法：グルココルチコイドと吸入長時間作用性β2アゴニスト（フルチカゾン／サルメテロール.ブデソニド／ホルモテロールなど）の併用療法である；ICSとフィリングの併用は.軽症から中等症の喘息患者の喘息症状の緩和.肺機能の改善.気道過敏性の抑制に効果があり.その効果はICS2回投与と同等である；軽症から中等症の患者が低用量のICS吸入で症状を制御できない場合にも追加で使用できる slow-release theophylline; ICSとロイコトリエン受容体修飾薬zallustatまたはmontelukastを併用した場合.低用量ICS＋montelukastは低用量ICS単独と比較して肺機能の改善.昼間の喘息症状および夜間の覚醒回数の減少を有意に示した。
5.3 気管支熱形成術(BT)
気管支サーモプラスティは.気道平滑筋を温熱焼灼することで.平滑筋の異常収縮を抑え.喘息発作時の平滑筋の痙縮を緩和し.治療目的を達成する新しいインターベンション技術である。 この治療法は.複数の薬物治療でほとんど効果が得られなかった喘息患者を対象としています。 この理論は.2000年にアスマティクス社.スタンフォード大学.カリフォルニア大学.マクマスター大学など7機関が動物実験を行い.2006年には米国の17病院を含む世界29医療機関のコンソーシアムでBTによる臨床試験が開始されました。 近年.これらの異なる機関で行われた臨床試験では.難治性喘息患者において.喘息症状の大幅な改善.発作回数の減少.発作時のホルモン使用量の減少により喘息がある程度コントロールされ.QOLが大幅に改善されるという同様の結果が得られています。 これまで実施された動物およびヒトの研究において.BTによる重篤な副作用は見つかっていませんが.侵襲的な治療法であるため.施術中の安全性を確保することが重要です。 研究臨床試験の期間が短いため.BTの長期的な有効性.副作用.QOLへの影響などはまだ検証されていない。
5.4 バイオフィードバックセラピー
バイオフィードバック療法は.生物学的ティーチバック療法.または植物神経学習とも呼ばれ.行動療法を基礎として開発された新しい心理療法技法/アプローチです。 バイオフィードバックの様々なアプローチの中でも.心拍変動バイオフィードバックは現在.有望なアプローチの一つです。 その生理学的メカニズムは現在のところ不明ですが.HRV を増加させるバイオフィードバックによって肺機能が改善され.喘息の症状および薬剤の使用が減少することが.多くの無作為化対照試験で確認されています。 本試験では重症の喘息患者もいたが.重篤な結果は生じず.難治性喘息の補完的治療の一つとして使用できる可能性がある。
5.5 免疫調整剤の使用
SpahnJDらは.経口ホルモン剤で治療している長期喘息患者が.3〜6ヶ月の使用で.デキサメタゾンによるリンパ球活性化の抑制とホルモン受容体の活性化の相乗効果により.免疫グロブリン長期静注によりホルモン使用と入院が著しく減少したことを.次のように述べている。 ホルモン抵抗性喘息と非ホルモン抵抗性喘息。 免疫グロブリンの点滴静注.0.5～1.0g/（kg-dose）.月1回.5ヶ月間。 この治療法は副作用が少なく.患者さんの忍容性も高いのですが.コストが高く.連続静脈内投与が不便なため.難治性喘息では非常に限定的な治療法となっています。
Kabraらは.ホルモン依存性喘息に対するホルモン補充療法として.メトトレキサート.金塩.シクロスポリンAなどの免疫抑制剤を使用しています。 しかし.これらの薬剤は60％程度の患者さんにしか効果がなく.肺機能の改善には至らず.毒性の高い副作用があります。 金塩の使用は.Frewによって.高用量でホルモン使用量を減らすが.重篤な副作用があることが示され.シクロスポリンAは.肺機能を改善し.増悪の数を減らし.ホルモン使用量を中程度に減らすことが示されました。 メトトレキサート 5 – 25mg/週を4 – 6週間.24週間以上使用する必要があり.副作用が大きく.悪心.嘔吐.粘膜潰瘍に加え.肝機能が低下しやすく.骨髄が抑制されやすく.二次的真菌感染症になりやすいです。
5.6 幹細胞移植
幹細胞とは.自己複製能と分化能を持ち.様々な種類の細胞や臓器に分化できる高分化機能細胞を生み出すことができる細胞である。 Weissらは.骨髄由来の間葉系幹細胞が.OVA刺激後のマウスの気管支洗浄液中の気道過敏性と好酸球の増加を抑制することを見いだした。 )を用いて.マウスを重度のアレルギー症状や喘息症状から保護することを発見しました。この保護効果は.重度の喘息の場合にしばしばバランスが崩れる.身体に典型的な2段階の炎症反応を正常化する細胞の能力によるものであると思われます。
結論として.難治性喘息の治療は未だ困難であり.我々の臨床管理は急性発作時の緊急措置と寛解時の治療に分けられる。 急性発作時の応急処置：まず.重症喘息の急性発作時には.やはり通常の治療法（関連項目参照）を行い.十分なβ2受容体刺激薬.できればアルブテロールを原薬で.20分に1回.連続3回吸入.あるいは連続ネブライザーで吸入してください。 致死性喘息の既往がある場合は.早期の気管挿管.気管内投与.気管挿管後の肺胞洗浄を検討する。 現在のβ2アゴニストの成績が悪い場合.全身性グルココルチコイド刺激の併用に加え.アミノフィリンの正しい使い方を標準化することが重要である。 寛解期には.まずグルココルチコイドと吸入長時間作用型β2アゴニストの併用.あるいは徐放性テオフィリンとロイコトリエン受容体拮抗薬の追加.グルココルチコイドとロイコトリエン受容体拮抗薬.免疫調節薬.気管支熱形成など多くの新しい方法と技術が条件に応じて選択的に併用されることになります。