胎児先天性肺嚢胞性腺腫の診断と治療の進歩
I. 概要
胎児の肺の発達は出生後の生存率を左右する要因の一つであり.胎児の肺の発達に影響を与える疾患の正確な出生前診断と評価は重要である。 胎児の肺の発達に影響を与える最も一般的な疾患は.CCAM.気管支肺塞栓症（BPS）.先天性横隔膜ヘルニア.胸水などである。 胎児CCAMの発生率は.先天性肺病変の約25％を占めています。
II.病因
CCAMは.胎児の終末気管支の過成長により.肺実質に明瞭な病変を生じ.しばしば肺葉の一部または肺葉全体が片側または両側に侵され.90%の症例で縦隔移動が認められます。
CCAMの正確な病因は完全には解明されていないが.CCAMは奇形様病変.すなわち1つ以上の組織成分の過成長であり.胎児肺芽発生時の肺発生の局所的阻害とその後の発達した肺組織の過成長に起因するとする見解が最も一般的である。
Chen HWは，出生前に診断された胎児肺疾患16例をまとめ，そのうち8例（8/16）がCCAM，5例（5/16）がBPS，3例（3/16）がCCAMとBPSを組み合わせた混合病変であった。 混合病変の存在は，CCAMとBPSは元々同じ胚軸の発生である可能性を示唆している。
Moermanらは.CCAMの4例の剖検から.それぞれに分節性気管支の無発生または無拍動があることを見出し.気管支無拍動がCCAMの発生における一次障害であるという仮説にさらなる証拠を与え.一次障害は気管支肺の発芽と分岐の際の発生制限.停止または欠損で.無拍動により気管支無発生を起こすことを示唆するものです。 この欠陥は.胚発生の24日目.あるいは妊娠19週目という遅い時期に発生すると推測される研究結果がある。
Cassらは.CCAM病変では.対応する妊娠週数の正常な胎児の肺と比較して.細胞増殖指数が2倍に増加し.アポトーシス体は1/5しかないことを検出したことから.CCAMは肺の発生過程における細胞増殖とアポトーシスの不均衡の結果であると仮定している。Romont-Hankardらは.グリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）の異常発現により肺 を停滞させる。 また.Hoxb-5遺伝子の発現亢進がCCAMの発症に関連していることが示唆されている。
Kulwaは.母親に妊娠中のアルコール乱用歴が明らかな胎児CCAMの症例を報告し.アルコールがP450を介したレチノイン酸（RA）産生の低下とエタノール脱水素酵素の阻害により催奇形物質として作用し.CCAMを発症させる可能性が示唆されました。 以上の文献報告は.CCAM発症のメカニズムをより深く解明するための基礎となるものです。
III.病理とタイピング
CCAMの病理学的特徴は.嚢胞壁に軟骨組織と気管支腺がないこと.嚢胞壁が単層.仮層.複合立方体または柱状の繊毛上皮と粘液上皮に覆われていること.末端微細気管支構造の過剰産生と肺胞分化がないことで.他のタイプの肺嚢胞とは大きく異なっている。
StockerらはCCAMの38例を分析し.その一般的および組織学的形態に従って3つのタイプに分類した。Iタイプは症例の65％を占め.ほとんどが直径2cm以上の単一または複合の大きな嚢胞内腔からなり.偽層状繊毛柱状上皮が並び.一部は粘液細胞を含み.平滑筋と弾性組織の薄い層を含む厚い壁と.腔間に見える比較的正常な肺胞から構成されている。
症例の25％を占めるII型では.病変は小さな嚢胞の複合体からなり.ほとんどが直径1cm未満で.繊毛性の柱状または立方体の上皮で覆われ.嚢胞壁内に軟骨や粘膜腺はなく.嚢胞間には呼吸細気管支や拡張した肺胞に似た構造があり.しばしば他の奇形も伴っている。 10％を占めるIII型は.肉眼では区別できない微小な嚢胞を含む大きな非嚢胞性の固形病変で.顕微鏡的には立方体または柱状の上皮に覆われた細かい気管支様構造として見え.その一部には繊毛が含まれます。
病理学的変化により.超音波で診断されるCCAMには3つのタイプがある。Iタイプは.胸腔内に直径2cm以上の嚢胞性腫瘤を認め.分離がなく.嚢胞性腫瘤の周りに肺組織のエコーが認められる大きな嚢胞型である。 II型は胸腔内に嚢胞性腫瘤を認める微小嚢胞型で.空洞径2cm未満の小嚢胞が多数認められる。 III型は小嚢胞と肺組織の融合により形成される混合型で.患側胸腔内の小葉の肥大.エコー源の増強.反対側への縦隔移動が認められる.多嚢胞肺とも呼ばれるもの。
肺循環系から供給されるCCAMの病態は.主に腫瘤による縦隔の圧迫により静脈還流が障害され胎児水腫が発生することと.腫瘤による肺の圧迫により肺の発育が悪くなることが原因であるとされています。
Davenport Mらは.1995年から2001年にかけて出生前に胎児胸部腫瘤と診断された計67例をまとめ.平均妊娠週数は21週（19-28週）.そのうち右側が43％.左側が54％.両側が3％であったという。 大嚢胞型が40％.小嚢胞型が52％.混合型が8％を占めた。 一方，Adzick NSらは，出生前に胎児CCAMと診断された22例のレビューで，胎児水腫を伴う顕微鏡的病変（5mm以下）は予後不良，胎児水腫を伴わない巨大病変（単一または複数，5mm以上）は予後良好，巨大病変でその後の超音波によるフォローアップで完全に消失した例は4例（18％）と示唆した．
IV.胎児期における診断と評価
(i) 出生前診断
出生前超音波検査は.その技術的成熟度.普及度.モニタリングの容易さにより.CCAMに好ましいモダリティとなっています。 胎児胸部病変の連続超音波検査は.これらの病変の特定のタイプの同定.病態生理学的特徴の決定.臨床転帰の予測.予後に基づく管理意見の形成に役立つ。 胎児の肺腫瘤に対する超音波検査の感度の高さから.出生前の診断確認は難しくないが.BPSとの鑑別が必要であり.腫瘤への血液供給源へのドップラーの適用が鑑別のポイントになる.すなわちCCAMへの血液供給は肺循環であるが.BPSでは体循環であることがわかる。
1983年.Smithらが初めて胎児のMRI（磁気共鳴画像）検査を報告した。 超音波は依然として胎児検査のための画像診断法として選択されているが.MRIは.放射線障害がない.多断面撮影.広視野.軟部組織のコントラスト分解能が良いという利点があり.MRI技術の発展とともに超音波診断の補完としてますます重要視されてきている。 出生前MRIによる肺緩和時間の解析的評価と肺体積の測定は.肺の正常な発達と異常な発達に関する情報を提供し.出生後の胎児予後をより良く予測することが報告されています。
MRIは高周波の波長が数メートルで.エネルギーは10-7evとCTの1/1010と小さく.胎児にとってより安全な検査方法です。 (ii) 胎児の成長
(ii) 胎児のアセスメント
CCAMは18週から26週の間に最も多く発見され.腫瘤の大きさ.大きさの変化率.胎児水腫を引き起こすかどうかが胎児予後の重要な指標となります。 16週から36週までの胎児3次元超音波検査で測定された肺体積の正常範囲は文献で報告されており.すべての妊娠週数における胎児体積と肺低形成の評価のための貴重な参照基準となる。
最もよく使われる方法の一つは.超音波測定から頭肺比（CVR）を計算することである。これは肺塊の体積（体積はW*H*L*0.523）/胎児の頭囲を指し.CVRが1.6より大きいか小さいかで臨床的意義が大きく異なる。 Markらは.胎生17-38週目に検出したCCAMの合計101例をカウントしている。 このうち76人は水腫を認めず.すべて良好な経過をたどった（このうち66人は生後腫瘤を摘出.10人は経過観察のみ）。水腫を認めた25人は死亡し.すべて25-36週齢であった。
CVRが1.6以下では86％が浮腫を発症せず.1.6以上では75％が浮腫を発症した。 浮腫を生じなかった症例では.約25〜28週後に腫瘤は縮小する傾向があった。 Lllanes Sらは，出生前の超音波検査で胎児胸部腫瘤を示唆した48例をまとめ，その経過を追跡した。22例（22/48）では腫瘤が徐々に消失し，17例（17/48）では腫瘤に変化がなく，6例（6/48）で悪化が認められた。
Lerullo AMらは，出生前に胎児CCAMと診断された34例の4年間の経過をまとめ，肺塊は76％で自然消退または縮小し，全体の胎児生存率は88％であることを明らかにした。 このことから.胎児に水腫や羊水過多が見られない場合は.やはり保存的治療が適切な選択肢であることがわかります。
Grethelらは.胸部水腫を併発した294例の胎児水腫に対する子宮内インターベンションの15年間の経験をまとめ.胎児水腫がない場合の術後生存率は95％以上であったとした。 (ii)超音波検査で定期的に胎児を観察する必要がある。
(iii) 胎児出産に関する推奨事項
胎児CCAMの出生前検知は.胎児水腫の併発がなく.予後が良好であれば.妊娠継続の妥当な選択肢となる。 出産は通常32週以降になります。 症状のない全例に従来の自然分娩を行い.縦隔移動.小嚢胞性.気道閉塞が疑われる場合は帝王切開を推奨することがあります。 Antsaklisは.妊娠32週以上では早期出産と出生後の手術を行うべきで.32週未満では胎児への介入を推奨することに同意している。
V. 治療
(i) ホルモン療法
ホルモン療法のメカニズムとして考えられるのは.CCAM症例における肺の未熟性に対処することである。CCAM症例の研究では.Hox b5遺伝子の発現が初期の肺組織のそれと類似していることがわかった。また.肺組織のCD34染色は は.初期の肺組織に類似しており.CCAMによる肺の発達が先天的に欠如していることが示唆される。
Curran PFらは.16例の微小嚢胞性CCAMを出生前ホルモン療法で治療した。 このうち.13人は生きて生まれ.11/13人（84.6％）が退院まで生存していた。 薬剤投与中は全例でCVRが1.6を超え.9例（69.2％）で非免疫性浮腫も認められた。 ホルモン投与例では.8例（61.5％）でCVRが低下し.7例（77.8％）で浮腫が消失したが.2例では浮腫が消失せず.2例では浮腫の消失が認められた。 結論として.微小嚢胞性CCAMの高リスク例では.ホルモン療法が有効なアプローチであることが示唆された。
(ii) シャント穿刺
嚢胞のドレナージ（シャント穿刺）には.まず.腫瘤と穿刺の明細を常時把握できる可視化システムが必要である。 胸腔内嚢胞と羊水腔の間にドレナージチューブを入れるために.治療用の可視化システムのガイダンスのもと.フェトスコープが適用されます。 シャントの評価：可視化システムは.術後の肺の再開通を理解し.これまで診断されていなかった肺隔離の症例を発見する可能性があり.水腫の継続的な進行を止めるために使用されます。
排液は.関連するラボ試験にかけることができる。
1. 細胞学的検査でリンパ液の滲出液の有無を確認する。
2.感染の指標となるもの。
WilsonらによるCCAMの出生前診断時の平均妊娠期間は20週.埋没時の平均妊娠期間は23+1週であった。CCAMの術前の平均腫瘤体積は50.5-25.7 cm3.術後は51%減少した。この治療後のCCAM症例の出生時の平均妊娠期間は33+3週.埋没時の平均期間は10+2週であった。 この治療後の出生時の平均妊娠週数は33+3週.平均出産までの期間は10+2週であった。 出生時の生存率は70％であった。 治療の適応は.胎児の水腫と肺低形成の徴候の存在です。
チューブ留置が成功すると出生時の妊娠年齢が大幅に上昇し.Schott Sらは肺胞腫大症例における胸腔シャントの生存率は70%と結論付けている。
(三 EXIT法（ex-tero intrapartum therapy at delivery, EXIT） 分娩時の子宮内治療法。）
EXITは.帝王切開で胎児を出産したが.へその緒が切れていない出産時に.CCAM腫瘍を切除してからへその緒を切って新生児の呼吸を開始させ.塊による胸腔の圧迫を緩和して呼吸困難を解消するために行われます。
EXIT手術は.麻酔.心臓循環.新生児科.看護.産科.小児外科.体外式膜肺（ECMO）サポートなど.綿密な計画と完全なチームワークを必要とします。 EXIT手術で治療した肺塊切除の生存率は86-90％.手術時間は27-100分.平均64分となっています。 出産後に考えられるリスクとしては.再発.気道瘻.出血.セリアック病.敗血症.胃食道逆流などが挙げられます。
EXIT法の成功に不可欠なのは.子宮胎盤からのガス交換と胎児の血行動態の安定である。 さらに.母体への出血.出産後のさらなる肺組織の除去の必要性.NICUでの長期間の監視とそれに伴う追加費用などの潜在的なリスクについても.家族に説明する必要があります。 母体へのリスクとしては.羊水過多.早産.絨毛膜羊膜炎.出血などがあります。EXIT法では.出生後速やかに肺塊を除去することができ.縦隔変位.空気の捕捉.正常肺組織の圧迫による急性呼吸不全を解消することができます。
(iv) 開腹胎児手術
胎児手術の原理または目標。
1. 正常な解剖学的構造を回復すること ;
2.正常な生理機能を回復させること。
3.出生前に肺を成長・発達させるため。 胎児期における開腹手術の明確な適応はない。 CVR＜1.6の無症状または浮腫性CCAMについては.その変化を動的にモニターすることが可能である。 一方.CVRが1.6を超える大きな腫瘤で.著しい圧迫や著しい縦隔移動.水腫傾向や既往の水腫.羊水過多がある場合は.胎児開腹手術を含む胎児期の介入が必要となる場合がほとんどである。
マークは妊娠21-29週での胎児手術を13例数え.そのうち8例は生存（62％）.5例は死亡した。 生存例で得られた結果の要約は.1-2週間以内に水腫が消失.3週間以内に縦隔の位置が回復.肺の成長が促進.平均8週間で出産というものだった。
(v) 出産後の外科手術の選択肢
CCAMに他の先天異常が合併することは稀であり.ほとんどの症例は正常な出生後に外科的治療が可能であり.早期の外科的切除が一般的な見解となりつつあります。しかし.出産後にそれ以上の治療は必要ないという見解もあります（全出産前診断の18％）。
Lllanes Sらは.CCAM腫瘤を出生前に超音波で検出し.出産前に消失するまで経過観察した症例に.出生後にCTを実施したところ.やはり64％の異常が見つかり.67％が術後の病理組織診断と一致したとまとめ.診断と外科的治療の計画を超音波画像のみに頼るのは明らかに不十分であることを示唆するものです。 このため.出生前にCCAMと診断されたすべての胎児は.出生後に診断を確定するための再度のCT検査が必要となります。 出生後に明確な症状が出たものは緊急手術が必要で.無症状の場合はいつ手術するかという明確な基準はありません。
Adzick NSは.麻酔のリスクは生後4週から減少し始めるので.手術は少なくとも生後1ヶ月を目安に選択すべきであると述べている。 外科的切除の必要性に関連する要因は.重大な呼吸器症状の存在.感染症の再発.腫瘤性悪性腫瘍のリスク.咳血.血胸などの他の臨床症状である。 しかし.肺全体の発育に影響を与えるため.症状が出るまで待ってから手術するのは避けた方が良いという意見もあります。 併存疾患がない場合.手術の長期成績と手術のタイミングに有意な相関はない。
VI. まとめ
重症の胎児に先天性肺病変（最も一般的なのはCCAM）に対する介入（水腫など）は.周産期の生存率を大きく変える可能性があります。 しかし.肺の発達と神経発達の短期的・長期的な結果についてはあまり知られておらず.先天性肺病変が早産や出生時の呼吸困難などを中心とした新生児の病的状態を高めることが少数の例から分かっている。
CCAMでは複合水腫がない方が予後が良く.水腫がある方が予後が悪いとされています。 実際.胎児への介入の必要性はまだ少数派です。 胎児期における開腹手術の明確な適応はなく.CVR >1.6.明確な縦隔移動.胎児に水腫の傾向または存在がある場合には.早期介入または開腹手術さえ必要となります。