非癒合は骨折の術後合併症の一つで.非癒合とも呼ばれ.ある条件の影響下で骨折端の治癒機能が停止したことを示すものである。1986年.米国FDAは非癒合を「受傷・骨折後少なくとも9ヶ月以上経過し.3ヶ月間それ以上の治癒傾向がないもの」と定義したが.普遍的に認められた定義はまだない。 1986年.米国FDAは非癒合を「受傷・骨折後少なくとも9ヶ月以上経過し.3ヶ月間それ以上の治癒傾向がないこと」と定義したが.普遍的に認められた定義はまだない。 臨床観察によると.骨折の種類ごとに治癒期間は比較的決まっており.この期間に治癒が見られない場合は非癒合とみなすことができる。 骨折の治療法が多様化し.手技が成熟しているにもかかわらず.非癒合は骨折患者の5～10％にみられる。 1976年.Weber-Cechは骨の非結合をHypertrophicnonunion.Oligotrophicnonunion.Atrophicnonunionに分類した。 変形性関節症の治療法には.内固定.外固定.骨移植.骨髄移植.理学療法.生物療法などがある。変形性関節症の90％以上は単一の手術法で対応可能であり.80％の症例は予後が良好である.すなわち.骨折がよく治癒し.明らかな四肢の長さの不同や四肢の機能制限がない。 整形外科技術の絶え間ない進歩に伴い.骨癒合不全の治療法も徐々に改善・改良されてきており.その概要は以下の通りである。 1.初期の生物物理療法 1.1 電気刺激 1950年に骨圧電現象の研究が始まって以来.電気刺激が骨癒合不全に対して治療効果があることを示す実験的・臨床的研究が数多く行われてきた。 Scottらは二重盲検比較試験により21例の長管骨軟骨腫を治療したが.全例に同じ電気刺激装置を使用したが.対照群には電流を流さなかった。試験群では10例中6例が治癒したが.対照群では11例が治癒しなかった。 電気刺激では変形や四肢短縮は改善しないため.現在では主に変形や骨欠損.四肢短縮を伴わない肥大性骨幹部異形成症患者に用いられている。 1.2 超音波刺激 低強度超音波は.高周波の音波によって組織に低レベルの圧力を発生させることで.骨癒合を刺激する。Nolte PAは.低強度超音波が軟骨の骨化と骨かさぶたの形成を促進することで.骨折治癒を促進できることを発見した。Gebauerは.四肢延長術後の骨癒合遅延または骨非癒合17症例に低強度パルス超音波を使用し.3～12ヵ月で全例治癒した。 その結果.3～12ヵ月ですべて治癒した。 その作用機序についてはさまざまな説明があり.複数の機序の共同関与が有力視されているが.具体的な機序についてはまださらなる研究が必要である。 1.3体外高エネルギー振動波（Extracorealshock wave.ESW）は.尿路結石の治療によく使われる方法であり.変形性関節症の治療にも10年以上使われている。ESWのメカニズムは.骨髄骨芽細胞の刺激に関係している可能性がある。Wangらは.ESWがウサギの骨髄骨芽細胞の増殖と分化を改善することを実験的に発見し.この効果が骨髄骨芽細胞の刺激に関係している可能性を示唆した。 Wangらは.ESWがウサギの骨髄骨芽細胞の増殖と分化を促進することを実験的に見いだし.この効果がTGF-β1に関連している可能性を示唆した。ESWの最大の利点は.非侵襲的であり.外来患者に施行できることである。 骨形成不全症に対するESWの治療効果については多くの文献があるが.Bieder-mannは文献を分析し.骨形成不全症に対するESWの治療効果を支持する臨床的証拠はないことを明らかにした。 1.4 高気圧酸素療法 1966年.Coulsonは動物実験を通して.高気圧酸素療法（HBOT）が骨折の予後を改善することを提唱した。 また.Kerwinはウサギの変形性関節症モデルの研究から.高気圧酸素は骨の生成を促進するが.血管の再生を促進することはできず.変形性関節症のX線検査や組織学的成績を改善することはできないと提唱した。 臨床試験を通じて.高気圧酸素が骨形成不全症に有効であることを示唆する人もいるが.高気圧酸素の治療効果を支持する対照試験も反対する対照試験もない。 2, 局所注射療法 2.1 経皮的自家骨髄移植 1869年.Conjonは早くから自家骨髄異種移植に骨形成効果があることを観察していたが.当時の研究条件の限界から.この研究は深く行われず.1976年にFriedensteinらが.骨髄には造血幹細胞だけでなく.紡錘形の線維芽細胞のコロニー形成単位が含まれ.生体内で長期間休眠していることを証明した。 1987年.Friedensteinらは.プラスチックシャーレで培養した壁単核球が.一定の条件下で骨芽細胞.軟骨細胞.脂肪細胞.筋芽細胞などに分化することを発見し.そのような単核球は 骨髄間葉系幹細胞。 1986年.Connollyらは.感染性脛骨骨癒合不全の31歳の患者を治癒させるために.初めて自己骨髄経皮注入法を用いたことを報告した。85mlの骨髄を後上腸骨稜から抽出し.脛骨後外側骨折部に注入したところ.6ヵ月後に画像診断で骨折の治癒が確認された。 その後.この方法は広く学者に受け入れられ.さまざまな種類の骨癒合遅延.骨癒合不全.骨欠損の治療に使用されるようになった。1993年.Gargらはこの方法で長管骨の骨癒合不全患者20人を治療し.骨折端に15〜20mlの骨髄を注入し.患肢をギプスで固定したまま.3週間後に1回この処置を繰り返し.17人の患者が3〜7ヶ月で治癒した。 治癒した。 2.2 骨成長因子の注射 骨欠損や骨折部位にサイトカインを注射すると.骨形成を促進するものがあることが動物実験で示されている。 これらのサイトカインには.骨形成タンパク質ファミリー（BMP）.TGF-βファミリー.血小板成長因子（PDGF）.成長因子（GF）などが含まれる。 1965年にUristらが骨基質に異所性骨形成を誘導するBoneMorphogeneticProtein (BMP)が含まれていることを発見して以来.研究者らは多くの動物実験や臨床応用研究を通じて.BMPが間葉系間質細胞を骨.軟骨.靭帯.腱.神経組織などに不可逆的に分化誘導できることを確認してきた。 現在.14種類以上のBMPファミリーが存在し.その数は増え続けているが.その中でもBMP-2とBMP-7が臨床応用されている。 Friedlaenderらは.米国の18の病院で行われた臨床試験において.124例の変形性脛骨関節症例に対して.自家骨移植と骨形成蛋白-1（OP-1.BMP-7）を併用したグループ分けを行い.両者の治療成績は同等であり.後者の方が外傷が少なく.感染症.神経血管損傷などの自家骨移植の一連の合併症を回避できることを明らかにした。 Johnsonらは.骨移植とBMP注入を組み合わせて.大腿骨骨形成不全症30症例を治療し.24症例が治癒した。彼らは.この組み合わせは.骨の成長を刺激するだけでなく.骨の形成を促進することができると考えている。chenらは.感染した骨欠損に骨形成タンパク質-1も骨形成を刺激する効果があることを試験によって証明した。 3.外科的治療 現在.骨形成不全症の治療には.病巣の切除.内固定.外固定.骨移植.およびさまざまな方法の併用など.手術が依然として最も重要かつ効果的な方法である。 手術の選択は.主に骨関節炎のタイプや患者の全身状態.局所状態に基づいて行われる。 一般に.肥厚性骨癒合では.骨折端に多量のかさぶた形成があり.周囲の血液供給が豊富で治癒力が強いため.骨折端の強固な固定と圧迫のみで治癒の目的を達成することができ.萎縮性骨癒合では.骨折端にほとんどかさぶた形成がなく.骨折端が硬化し.骨化し.骨欠損が形成され.周囲の血液供給が得られず.治癒の可能性が非常に小さく.骨折端の環境を改善する必要があり.骨移植と固定の併用が必要である。 骨折端の環境を改善する必要があり.骨移植と固定の併用が必要である。 3.1 内固定と外固定 内固定と外固定の選択は.非結合のタイプ.骨と軟部組織の状態.骨折端の大きさと位置.骨欠損の量による。 内固定法には主に鋼板固定と髄内釘固定があり.両者にはそれぞれ長所と短所.適応症がある。鋼板固定は肥厚性骨癒合に適しているが.骨粗鬆症には慎重に適用すべきであり.どうしても適用したい場合は.髄腔内にポリメチルメタクリレートを注入して固定を強化することができるが.手術の難易度が高くなる。髄内釘.特にインターロッキング髄内釘は上腕骨.大腿骨.脛骨などの長骨癒合に適しているが.小児骨癒合の治療には慎重に適用すべきである。 小児の骨形成不全症の治療では.骨の成長と発育に影響を及ぼす可能性があるため.注意が必要である。 外固定には.ギプス固定.イリザロフ外固定器.片腕装具などがある。1956年に大腿骨を長くするために.内固定と片側の外固定を組み合わせたのはBostが最初で.この方法は後に骨欠損の治療に用いられるようになった。 内固定と外固定の併用は.骨形成不全症が重度の骨欠損を伴っている場合に.骨.特に大腿骨と脛骨の長大化を達成することができる。 非連動式髄内釘は角度をコントロールできるが.骨折が安定してからでないと外固定を外さなければならない。 内固定と外固定の組み合わせの主な利点は.角変位と新生骨の骨折をコントロールできることと.患者の外固定の期間を短縮できることである。 加えて.ピン管感染を減らすために.内固定と外固定の接触は避けるべきである。 3.2 骨移植片 骨移植片には骨形成を誘導する役割.足場を作る役割.骨形成細胞を提供する役割があり.様々な骨移植片がこれらの役割の1つ以上を反映している。 骨移植片は.その材料源によって自家骨.同種骨.異種骨.人工骨に分類される。 自家骨は.骨誘導活性と足場効果を併せ持ち.骨髄細胞を含んでいるため.最も骨形成効果が高く.免疫反応や疾患感染を起こさないため.骨移植に最適な材料であるが.その供給源は限られており.骨の除去は患者の苦痛を増大させるため.特に小児や高齢者には不向きである。 同種骨移植も移植元が限定され.肝炎やエイズなどの感染症を伝播する危険性があり.倫理的な問題もある。 近年.同種骨移植が注目されており.キール骨複合自家赤色骨髄移植が満足のいく結果を得たことが報告されるなど.同種骨の臨床応用に向けた同種骨の再組換えの国内開発が新たな展望を開いている。 人工骨.特にバイオセラミックスクラスの整形外科への応用が注目されているが.純粋な人工骨移植では足場としての役割しか果たせず.骨形成活性を誘導することはできない。 自家骨移植片は.非血管新生骨移植片と血管新生骨移植片に分けられるが.臨床的には.主に腸骨.脛骨.腓骨から採取され.それぞれ海綿骨.皮質骨.全骨が得られる。 非血管新生骨移植片は血液供給が不足し.細胞のほとんどが死滅する。血管新生自家骨移植片は.それ自体が血液供給システムを持ち.骨壊死や骨吸収を起こさず.レシピエントの骨と一緒に治癒するだけで.クリーピング置換を必要とせず.修復過程は新鮮な骨折と同様である。 血管性骨移植片は.難治性骨軟骨や重度の感染性骨軟骨の治療に使用でき.骨折部位への局所的な血液供給を確保できるが.マイクロサージャリーサポートが必要である。 最も早く適用されたのは人工肋骨移植で.後に人工腓骨.人工腸骨移植.CrowとSawaizumiがそれぞれ人工第二中手骨近位移植で舟状骨と遠位橈骨の難治性骨不運の治療に成功し.人工複合骨筋皮弁移植で皮膚.筋肉.骨欠損を1回で修復することができる。 4.小児変形性関節症の治療 小児は成長発育期にあり.骨芽細胞と破骨細胞が豊富で活発で.血液循環が旺盛で.骨折の治癒が早く.かさぶたの形成が早く.変形性関節症は極めてまれで.治療も比較的容易である。 現在.小児の変形性関節症に関する文献は比較的少なく.症例報告が中心であり.小児の変形性関節症の診断基準は骨折後6ヶ月間治癒していないことが多く.文献に報告されている小児の変形性関節症は主に手舟状骨.長管骨.鎖骨などで.病的骨折の変形性関節症の報告もある。 手舟状骨軟骨腫は成人に多く.小児の舟状骨骨折は前腕骨折の0.4％.手首骨折の2.9％を占め.骨軟骨腫の発生はさらにまれである。Garcia-Mataは.小児の舟状骨軟骨腫4例は舟状骨骨折の診断不良または固定不良が原因であったと報告し.舟状骨骨化の中心が十分に出現していない場合.舟状骨の軟骨骨折は診断が遅れやすく.治療が遅れ.最終的に骨軟骨腫につながると指摘した。 藤岡は.舟状骨軟骨骨折は舟状骨の骨化中心が十分に出現していないと見逃されやすく.そのため治療が遅れ.最終的には非結合になりやすいと指摘し.骨移植後に再固定を行い.4例の小児に良好な結果を得ており.手根関節の動きも良好で.後遺症も認められなかったと報告している。藤岡は.舟状骨と帽状骨を同時に骨折した小児の症例で.石膏固定2ヶ月後に舟状骨が非結合となったことを報告しており.舟状骨には確かに特殊性があることを示している。 Chlorosは.自家腸骨移植と内固定用Herbertスクリューを用いて.舟状骨骨軟化症の12人の小児を治療したが.骨軟化症の治癒は良好で.手首の機能も良好であった。 長管骨の骨癒合も小児では稀であり.Liowは脛骨骨癒合9例を治療し.全例手術で摘出し.2例は単腕外固定金具.7例は円形外固定金具を適用し.平均経過観察期間は66ヶ月で.骨折は治癒し.機能も良好であった。Roparsは13歳の鎖骨骨癒合の症例を報告し.3回の鎖骨骨折に悩まされ.最終的に骨癒合が生じたが.Roparsは骨癒合の治療に骨ピンを使用した。 1998年から2001年にかけて.Gebauerは112例の四肢延長手術にイリザロフステントを使用したが.そのうち19例に治癒遅延または骨癒合がみられ.17例に超音波刺激による治療が成功した。 結論として.骨癒合不全に対する治療法は多種多様であり.それぞれのタイプに応じて最良の治療法を選択すべきである。 骨形成不全症に対する治療法としては.手術が依然として最も重要であり.骨髄移植や骨移植に加え.様々な生物物理学的療法や骨成長因子の応用により.骨形成不全症治療に新たな道が開かれているが.その作用機序や治療効果についてはさらなる研究・探求が必要である。小児の骨形成不全症は比較的まれであり.骨移植や内外固定により良好な結果を得ることができる。