ソータンTM（スニチニブマレイン酸塩カプセルの場合）
小細胞肺癌（SCLC）の治療薬として
河南省人民病院腫瘍内科 馬寧（Ma Ning)
はじめに
スニチニブは.腫瘍の成長.病的な血管新生および腫瘍の転移に関与する様々な受容体チロシンキナーゼ（RTK）を阻害する低分子化合物である。 スニチニブの様々なキナーゼ（80種類以上）に対する阻害活性を評価した結果.スニチニブは.血小板由来成長因子受容体（PDGFRα.PDGFRβ）.血管内皮成長因子受容体（VEGFR1.VEGFR2.VEGFR3）.幹細胞因子受容体（KIT）.Fms様チロシンキナーゼ3（FLT3）.1型キナーゼを阻害すること colony-stimulating factor receptor (CSF-1R) および glial cell line-derived neurotrophic factor receptor (RET)の3種類に分類されます。 生化学および細胞アッセイにより.スニチニブがこれらのRTKの活性を阻害することが確認され.細胞増殖アッセイでスニチニブの阻害効果が実証されました。 生化学および細胞アッセイにより.主要代謝物の活性はスニチニブと同様であることが示されました1。
受容体チロシンキナーゼ標的を発現する腫瘍モデルのin vivo試験において.スニチニブは.いくつかの受容体チロシンキナーゼ（PDGFRβ.VEGFR2.KIT）のリン酸化過程を阻害した。いくつかの動物腫瘍モデルにおいて.スニチニブは腫瘍の成長を阻害するか腫瘍を退縮させる.および/または腫瘍の転移を阻害する能力があることが示された。 in vitro実験の結果.スニチニブは.標的とするRTK（PDGFR.グリア細胞由来神経栄養因子受容体またはKIT）の発現が異常になった腫瘍細胞の増殖を抑制することが示され.in vivo試験の結果.PDGFRβおよびVEGFR2依存性の腫瘍血管新生を抑制することが示されている1。
2007年11月現在.公表されている医学文献をコンピューターで検索したところ.SCLCに対するスニチニブを論じた論文が1件確認されましたので.以下にそのレビューを掲載します。
前臨床データ
スニチニブの抗腫瘍活性は.Abramsらにより.KIT阻害のin vitro試験とSCLCモデルでのin vivo試験で評価された。 in vitroアッセイでは.ヒトSCLC細胞株に異なる濃度のスニチニブを添加し.SCF刺激KITチロシンリン酸化過程（KITキナーゼ活性の測定方法）とSCF刺激ERK1/2リン酸化過程（KIT活性化の下流シグナルイベント）をモニターした。 さらに.スニチニブの細胞増殖およびアポトーシスに対する影響も評価した。 また.ヒトSCLC細胞株を様々な増殖因子に曝し.上記の因子を加えた場合のスニチニブの細胞増殖への影響も評価した。 in vivo試験では.雌のマウス（大きさ9～12週）を用いた動物実験が行われました。 2種類のヒトSCLC細胞株（KIT陽性1種類.KIT陰性1種類）をマウスに注射し.腫瘍ができた後（約300～500mm3）.スニチニブ40～80mg/kg/日.イマチニブ160mg/kg1日2回.プラセボのいずれかのレジメンをランダムに与えた。 別の研究では.KIT陽性細胞株を注射したマウスを.スニチニブ40mg/kg（試験終了まで投与）.シスプラチン1.5mg/kgを最初の5日間腹腔内投与.またはスニチニブとシスプラチンの併用投与にランダムに割り付けました。 両試験とも.治療中は週2回腫瘍の成長を検査し.治療終了時にはマウスを処刑して腫瘍を除去しました2。
in vitro試験の結果.sunitinibは.SCF刺激によるKITリン酸化レベル.SCF刺激によるERK1/2リン酸化.SCF刺激による細胞増殖を用量依存的に抑制することが示された。 スニチニブの投与量は.SCF刺激による細胞増殖が抑制された場合よりも.アポトーシスが発生した場合の方が多かった。 細胞増殖を抑制するスニチニブの濃度レベルでは.細胞毒性反応は起こらなかった。 複数の成長因子が存在する場合.低濃度のスニチニブ（≦1uM）では腫瘍の成長抑制はほとんど見られなかったが.高濃度のスニチニブでは用量依存的に腫瘍の成長抑制が見られた2。