シナカルセット塩酸塩錠添付文書 – キラースペシャリスト

承認日
改訂年月日
シナカルセット塩酸塩錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

薬剤名
一般名：シナカルセット塩酸塩錠
英語名：Cinacalcet Hydrochloride Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Xinakasai Pian
原材料名
本製品の主成分は「シナカルセット塩酸塩」です。
化学名：N-［（1R）-1-（1-ナフチル）エチル］-3-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1-プロパナミン塩酸塩
化学構造式。

分子式：C22H22F3N-HCl
分子量：393.87
特徴】.
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
本剤は.慢性腎臓病（CKD）で維持透析を受けている患者さんの二次性副甲状腺機能亢進症の治療に使用されます。
仕様
25mg（C22H22F3Nとして）；75mg（C22H22F3Nとして）
用法・用量］
本剤は.成人には初期用量として 25mg を 1 日 1 回経口投与する。薬は食事と一緒に.または食後すぐに服用する必要があります。薬は丸呑みするもので.切断後の服用は推奨されない。
1日1回25mgから75mgまで徐々に増量し.副甲状腺機能亢進症が改善されない場合は.1日最大100mgまで投与することが可能である。 3週間以上の間隔をあけて.1回25mgずつ増量すること。
副反応
海外文献で報告されている通り。
国内で終了した臨床試験の結果.573例中393例（68.6%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められました。主な副作用は.悪心・嘔吐124例（21.6%）.胃部不快感107例（18.7%）.食欲不振56例（9.8%）.腹部膨満34例（5.9%）等の消化器症状.低カルシウム血症（血清カルシウム低下）84例（14.7%）.QT間隔延長33例（5.8%）でありました。
1.重篤な副作用
(1)低カルシウム血症（血清カルシウム低下）（13.7%）。
低カルシウム血症は.QT間隔の延長.麻痺.筋痙攣.抑うつ.不整脈.血圧低下.痙攣などの臨床症状を引き起こすことがあるので.血清カルシウム濃度を投与初期および用量調節期には毎週.維持期には少なくとも2週間ごとに測定する必要があります。低カルシウム血症等の症状が現れた場合には.直ちに血清カルシウム濃度を測定し.カルシウム製剤又はビタミンD製剤を適宜投与すること。なお.必要に応じて投与量を減量又は中止することができる（「用法・用量に関する注意」参照）。
QT間隔の延長（5.3％）。
QT間隔が延長している場合は.血清カルシウム濃度を測定し.カルシウム製剤やビタミンD製剤を検討する必要があります。なお.状況により投与量を減量し.又は投与を中止することがある。
(3) 消化管出血.消化性潰瘍（発生率不明）
消化管出血.消化性潰瘍等の症状があらわれた場合には.直ちに使用を中止し.適切な処置を行うこと。
(4）意識レベルの低下（0.2%）.一過性の意識消失（0.2%）。
意識レベルの低下や一過性の意識消失などの症状が出た場合は.直ちに使用を中止し.適切な処置を行うこと。
(5)突然死（0.3％）。
本製品を投与した症例で原因不明の突然死が報告されている。
2.その他の有害事象
次のような症状があらわれた場合には.減量又は中止するなどの適切な処置を行うこと。
* 発症率不明
副作用発現率(%) 5%以上 1～5%未満または発現率不明消化器系悪心・嘔吐（25.1%）.胃のもたれ（17.1%）.食欲不振.腹部膨満.上腹部痛.腹部不快感.下痢.便秘胃潰瘍.胃炎・十二指腸炎.逆流性食道炎.消化不良胃潰瘍.口内炎.胃腸炎.糞便性胃腸障害.胃腸の機能異常潜血.痔.心窩部不快感.食道ヘルニア循環器系血圧上昇.不整脈血圧低下.心筋梗塞.心筋虚血.心室前駆期収縮.上室前駆期収縮.心房細動.動悸.頻脈.心不全悪化＊精神・神経麻痺.めまい.頭痛.幻覚.不眠感覚異常＊.脳血管障害＊筋肉系筋痙攣.四肢痛共同痛.筋肉痛＊。代謝血清ホスホクレアチンキナーゼアイソザイム（CK（CPK））上昇.血清乳酸脱水素酵素（LDH）上昇.血糖値上昇.高脂血症.脱水.総コレステロール上昇感覚器味覚異常肝臓アルカリフォスファターゼ（ALP）上昇肝機能異常（グルタミン酸アミノトランスフェラーゼAST（GOT）上昇.グルタミン酸アミノトランスフェラーゼALT（GPT）上昇.ビリルビン上昇）臓器障害上昇*.血清ガンマ・グルタミル・トランスペプチダーゼ（γ-GTP）上昇*）眼結膜出血.ドライアイ皮膚痒疹.脱毛.皮下出血内分泌甲状腺腫血液貧血血小板減少その他無気力.むくみ抑うつ気分.疲労.胸の違和感.口渇.体重減少.フィステル閉鎖.胸痛.熱.勃起不全 [禁忌]。
本製品およびその成分に対して過敏症のある患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
1.次の患者さんには注意して使用してください。
(1) 低カルシウム血症の患者（低カルシウム血症を悪化させるおそれがある）。
(2) てんかん発作のおそれのある患者又はてんかんの既往歴のある患者（海外の臨床試験において.てんかんの既往歴のある患者において発作が発現した例が報告されている。）
(3) 肝機能異常のある患者（本剤は肝臓で代謝されるため.肝機能異常のある患者では薬物曝露量が増加する）。
(4) 消化管出血又は消化性潰瘍の既往歴のある患者（症状の悪化又は再発のおそれがある。）
2.重要な注意事項
(1)本剤投与中は定期的に血清カルシウム値を測定し.低カルシウム血症にならないよう十分注意すること。低カルシウム血症又はそのおそれがある場合には.カルシウム又はビタミンD製剤の適切な使用とともに.本剤の減量を検討すること。本剤の投与期間中にカルシウム又はビタミンDの使用を中止した場合には.低カルシウム血症の発現に注意すること。低カルシウム血症に伴う症状として.本剤の臨床試験において.QT間隔の延長.知覚異常.筋痙攣.気分不良.不整脈.血圧低下.痙攣が報告されています。
(2)投与初期及び用量調節中は.症状及び副作用について患者の状態を十分に観察すること。
3.服用時の注意事項
(1) 本剤は血中カルシウム濃度を低下させる作用を有するので.血清カルシウムの低下（通常9.0mg/dL以上）がないと判断されるまでは投与を開始しないこと。
(2) 血清カルシウム濃度は.投与初期及び用量調節期には少なくとも毎週.維持期には少なくとも2週間に1回測定すること。血清カルシウム濃度が8.4mg/dL以下の場合は.以下のように対処すること。
血清カルシウム値の測定方法本剤の投与量の調整方法増量または再投与の確認8.4mg/dL ~7.5mg/dL 原則増量なし（適宜減量）カルシウム製剤またはビタミンD製剤の使用を検討。血清カルシウムは少なくとも週1回測定する必要があり.心電図検査が推奨される。増量する場合は.血清カルシウムが8.4mg/dL以上に回復していることを確認してから増量すること。 7.5mg/dL未満で直ちに中止し.投与を再開する場合は.血清カルシウムが8.4mg/dL以上に回復したことを確認し.中止前の用量またはそれ以下の用量から投与を開始すること。本製品の有効性と安全性を適切に判断するために.投与前に血清カルシウムを確認することが推奨されます。
低アルブミン血症（血清アルブミン値4.0g/dL以下）がある場合は.経過観察の適応として補正血清カルシウムが推奨される。
補正カルシウム濃度の算出。
補正カルシウム濃度（mg/dL）＝血清カルシウム（mg/dL）-血清アルブミン（g/dL）＋4.0
(3) iPTHを規制目標値に維持するためには.iPTH値を定期的に測定する必要がある。投与初期及び用量調節期（投与開始後約3ヶ月を目標）は2週間に1回.iPTH濃度が安定した後は1ヶ月に1回測定してください。本剤の有効性及び安全性を適切に判断するために.投与前にiPTHを測定することが推奨される。
4.その他の注意事項
(1) 海外の臨床試験において.透析導入前の二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全患者では.透析患者と比較して本剤使用後に低カルシウム血症を発症しやすいことが報告されていること。
(血清カルシウム濃度が8.4mg/dL未満）.透析導入前の本剤の使用に関する適応は認められていない。
(2)外国において.本剤の投与によりiPTHが過度に低下し.非動脈性骨疾患が発生したとの報告がある。
(3) 海外の文献では.投与後のiPTHの劇的な低下により.低カルシウム血症.低リン酸血症を伴うハングリーボーン症候群の報告がある。
妊娠中および授乳中の女性
1.本剤は.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましいが.治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット.ウサギ）で母動物に低カルシウム血症.体重増加抑制及び摂餌量減少.胎仔体重減少が認められ.動物実験（ラット.ウサギ）で胎盤を通過するとの報告がある］。妊娠グレードC。

2.授乳中の婦人には使用を避け.やむを得ず使用する場合には授乳を中止させる［動物実験（ラット）で乳汁中への薬剤の分泌が報告されており.授乳中の新生児の体重増加抑制が認められている］。
[子供向け】です。］
低出生体重児.新生児.乳児及び小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
老人用】について］
副作用（特にQT間隔延長）の発現率は65歳未満の患者より65歳以上の患者の方が高いので.副作用が発現した場合は速やかに減量又は中止すること。
薬物相互作用］ 1．
1.薬物併用時の注意事項
薬剤名臨床症状.対策メカニズム/リスクファクターアゾール系抗真菌薬
イトラコナゾールなど
マクロライド系抗生物質
エリスロマイシン
クラリスロマイシンなど
アミオダロン塩酸塩
グレープフルーツジュースは.血中濃度を高め.本剤の作用を増強する可能性があります。ケトコナゾールと併用すると.本剤のAUCは2倍近く増加する。本剤の代謝は主にCYP3A4が関与しているため.CYP3A4阻害剤との併用により代謝が阻害され.血中濃度が上昇する可能性があります。三環系抗うつ薬
アミトリプチリン塩酸塩
プロメタジン塩酸塩など
ブチリルベンゼン系抗精神病薬
ハロペリドール等
フレカイニド塩酸塩
硫酸ペルフェナジンでこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があります。本剤とデキストロメトルファン臭化水素酸塩を併用すると.デキストロメトルファンのAUCが約11倍に増加します。本剤のCYP2D6に対する阻害作用により.左記の薬剤（いずれもCYP2D6経路で代謝される）の代謝が阻害され.血中濃度が上昇します。カルシトニン
ビスフォスフォネート系骨吸収抑制剤
パミドロネート二ナトリウム
アレンドロン酸ナトリウム水和物
インカドロン酸二ナトリウム水和物など
副腎皮質ステロイド
コルチゾン
プレドニゾロン
デキサメタゾン等血清カルシウム値が低下し.本剤の血中カルシウム濃度低下作用が増強されるおそれがある。ジギタリス毒素
ジアゼパム等は血漿蛋白結合率が高いため.血中濃度に影響を与える可能性がある（【薬物動態】参照）。
海外の健康成人を対象とした試験で.胃内pHに影響を与える薬剤（炭酸カルシウム等）は本剤の薬物動態に影響を与えないことが示されています。リン吸着剤（セベラマー塩酸塩）を用いた臨床試験で.セベラマー塩酸塩は本剤の薬物動態に影響を与えないことが確認されています。また.健康成人を対象としたワルファリンの薬物動態及び薬力学に関する海外試験において.R-及びS-ワルファリンの薬物動態及び薬力学（プロトロンビン時間.凝固第VII因子活性）には影響がないことが確認されています。
オーバードーズ］。
過量投与により低カルシウム血症を引き起こす可能性がある。過量投与が疑われる場合又は確定的に低カルシウム血症の徴候及び症状を観察し.低カルシウム血症が発生した場合又は発生する可能性がある場合には.カルシウムの静脈内投与を検討すること。本剤は蛋白結合率が高いため.過量投与時の管理方法として血液透析は有効でない。
薬理学・毒性学
薬理効果
シナカルセト塩酸塩は.副甲状腺細胞の表面に存在するカルシウム受容体に作用することにより.副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌を抑制し.血清PTH濃度を低下させることができる。
毒性試験
反復投与毒性
動物を用いた反復投与毒性試験において.セナカサー塩酸塩の薬理作用に伴う血漿中カルシウムイオン（Ca2+）濃度の低下が認められています。
Ca2+）濃度が低下した。
ラットの場合.26週間の反復投与：病理組織学的検査では.5mg/kg群で盲腸粘膜の過形成が見られ.5mg/kg以下の用量では毒性作用は見られなかった。
犬における4週間の反復試験：塩酸セナカサーを5.50及び100 mg/kgの用量で投与したところ.中用量群及び高用量群で嘔吐.尿量の増加及び尿中電解質濃度の変化が認められ.高用量群で自発運動の減少.震え及び赤血球数の減少が認められた。本試験は5mg/kgの用量で実施した。
サルにおける反復毒性試験：13週間試験：50及び100mg/kg群では摂餌量の減少による体重増加抑制.嘔吐.緩い又は水様便.上記100mg/kg群ではQT及びQTc間隔の延長.血液値の変化（Hb及びHt値の減少.PT及びAPTTの延長）.血液生化学値の変化（AST.ALT及びTGの増加）が認められた。 52週間投与の試験において，50および100 mg/kg群では食事量の減少による体重増加抑制，嘔吐，緩い便あるいは水様便が，50 mg/kg群では赤血球の減少，ALT，ASTおよびTGの増加がみられた．塩酸セナカサー投与群では.すべての雄動物でテストステロン濃度が低下したが.テストステロン濃度の低下に伴う精巣および傍系器官の病理学的変化は認められなかった。この試験での NOAEL は 5 mg/kg であった。
遺伝毒性
セナカサー塩酸塩のエームス試験.哺乳類細胞突然変異および染色体異常試験.マウス小核試験の結果はすべて陰性であった。
生殖毒性
母体ラットの生殖能力および初期胚発生に対する有意な影響は観察されなかった。妊娠中の母動物に塩酸シナカルセトを経口投与した場合.ラット（15mg/kg以上）およびウサギ（12mg/kg以上）で体重増加の減少が見られ.25mg/kg以上でロドプシンも見られた。ウサギでは.200mg/kgで糞便の減少.呼吸困難.ラ音.死亡がみられた。ラット及びウサギの胚-胎児発生毒性試験において.25mg/kg以上の群では胎児体重の減少が認められ.催奇形性は認められなかった。母動物およびF2世代には影響が見られなかった。
シナカルセト塩酸塩は.母体から胎児に移行する可能性があります。
発がん性
マウスおよびラットを用いた104週間の発がん性試験を実施し.発がん性は認められませんでした。副甲状腺濾胞細胞（C-cell）腺腫の発生率の低下がラットで認められ.雄でより顕著であった。マウスでは精巣血管と腎尿細管.ラットでは心臓.腎臓.肺.坐骨神経.精巣上体および精巣血管と脊髄脊髄細胞.胃筋層で鉱物の沈着が見られた。
薬物動態] 薬物動態
海外の文献によると
1.単回経口投与時の血中濃度
血液透析患者（日本人透析患者）に本剤25.50及び100mgを空腹時に単回経口投与したところ.非透析日及び透析日の血漿中濃度は投与量の増加とともに上昇し.二相性排泄を示した。薬物動態パラメータは下表のとおりであり.透析による影響は認められなかった。
単回経口投与時の血漿中cilnacaser濃度の経時的変化

投与後観察時間（時間）

投与後の観察時間（時間）

血液透析患者へのcenacaser塩酸塩の単回投与時の薬物動態パラメータについて
投与量（mg）薬物動態パラメータ非透析日透析日 25Cmax(ng/mL)5.16±2.349.92±6.64tmax(hr)5.6±1.14.8±1.4AUC(ng-hr/mL)57.6±25.185.4±26.0t1/2(hr)28.45±14.2432.94±1.4 14.5250Cmax(ng/mL)17.89±10.0020.71±13.71tmax(hr)6.0±1.14.6±1.6AUC(ng-hr/mL)207.1±91.8218.6±99.6t1/2(hr)38.58±20.1933.96±10.23100 Cmax(ng/mL)26.92±15.8036.70±26.09tmax(hr)4.8±1.84.4±1.8AUC(ng-hr/mL)383.3±126.5408.4±125.8t1/2(hr)38.47±8.6240.12±7.50Cmax, tmax n=8 その他 n=7 平均±標準偏差
2.複数回に分けて経口投与した場合の血中濃度
血液透析患者（日本人透析患者）を対象に.最大53週間の追跡調査を行い.複数回投与時の血漿中セナカサーバレー濃度の変化を検討した。また.複数回の投与により血漿中セナカサー・トラフ濃度の値の変動は認められず.複数回の投与により血漿中セナカサー濃度が定常状態に達することが確認された。
3.食生活の影響
健康成人（日本人）に本剤50 mgを単回経口投与し.本剤の薬物動態に及ぼす食事の影響を検討した。薬物動態パラメータは.空腹時投与と食後投与で基本的に同じ値を示したことから.食事の薬物動態に及ぼす影響は少ないと考えられた。
4.血漿蛋白結合率
健康成人を対象としたin vitroの薬物試験データ（日本人）では.セナケーザーの血漿蛋白結合率（25～100 ng/mL）は男性96.67％～97.67％.女性94.33％～97.67％と高く.性別による差はなかった。また.セナカサー塩酸塩の単回経口投与後の血漿蛋白結合率は.肝機能正常者と肝機能異常者（非日本人）で94.7～97.1％.腎機能正常者と腎機能異常者（非日本人）で92.7～95.1％となり.ほぼ同じ値であった。このことから.セナカサーは主にアルブミンに結合し.アルブミンの結合部位であるサイトIIに高い結合性を持つことがわかった。
5.メタボリズム
健康成人（外国人）に14 C標識薬75 mgを単回経口投与し.観察した結果.セナカサーはナフタレン環のN-脱アルキル化または酸化により速やかに代謝されることが示された。
6.排泄
健康成人（日本人）を対象とした薬物動態試験において.原薬の尿中排泄量は極めて少なく.複数回投与しても尿中排泄速度に影響を及ぼさないことが確認された。健康成人（外国人）に14C標識薬剤75mgを単回経口投与した結果.本剤は主に代謝物として尿中に排泄された。
保存方法]保存
25℃を超えないように密閉して保存してください。
パッケージング
アルミプラスチック製ブリスターパッケージ.1×7錠/板/箱.1×10錠/板/箱.1×12錠/板/箱.1×24錠/板/箱。
有効期限】 24ヶ月
エグゼクティブスタンダード】【エグゼクティブスタンダード
承認番号
[医薬品製造販売承認取得者
保有者名：人和益康集団有限公司
保有者住所：石家荘市高新技術区長江大道238号宏昌科技園2階
郵便番号：050000
電話番号：0311-86990977
ファックス番号：0311-67690512
メーカー
会社名：河北仁和益康医薬有限公司
生産拠点住所：衡水市武義県清涼殿鎮
郵便番号：053400
電話番号：0311-86964685
ファックス番号：0311-86964820