痛みの原理とは

　　痛みは.身体の組織を傷つけるような傷害的刺激によって引き起こされ.周囲の環境に対する保護的適応の一形態である。
その形成機構には.末梢神経と中枢神経のメカニズムがある。/>　　I.
P痛の末梢神経メカニズム/>　　痛みの末梢神経機構とは.身体の様々な部位に存在する様々な受容体が痛みの刺激を対応する情報に変換し.対応する感覚神経線維によって中枢神経系（CNS）に伝達される過程を指す。/>　　(i)
傷害受容体/>　　傷害受容器は侵害受容信号の末梢的な変換器であり.主に皮膚.粘膜.消化管粘膜と下層.筋間結合組織.腱の表面と内部.深筋膜.骨膜.血管外膜に存在します。
一次求心性受容体は一般にAδ線維とC線維の終末枝と考えられており.形態的には後根神経節にある細胞体を持つ「自由」あるいは未分化な神経終末である。
傷害受容体は.その位置と異なる刺激条件に対する感受性によって.表面傷害受容体.筋およびp関節傷害受容体.内臓傷害受容体の3つのタイプに分けられる。/>　　(ii）傷害受容器の求心性神経/>　　傷害感覚の伝達に関与する神経線維には.Aδ線維やC線維がある。
しかし.これらの線維は.単純な感覚情報の伝達者ではない。
近年の研究により.切断・損傷した末梢神経自体が痛覚の病巣として作用し.末梢一次求心性末端や後根神経節の異常活動など.多くの生理的・形態的・生化学的変化を引き起こすことが分かってきた。/>　　(iii)
末梢性交感神経線維の活動と痛み/>　　交感神経系は.慢性疼痛の発生と持続に重要な役割を担っている。
交感神経の機能障害と「複雑性局所疼痛症候群」の発症には密接な関係があり.交感神経の機能障害には灼熱痛.侵害受容性痛覚過敏.触覚誘発性疼痛（アロディニア
).
末梢神経損傷後.萌芽（sprout）の形成がα-アドレナリン作動薬に強く反応することが研究で確認されており.後根神経節上のα-アドレナリン受容体の存在.後根神経節と交感神経遠心線維の末端の間の神経形成も確認されており.交感神経遠心線維の活動が末梢求心線維の活動や反応を異常化することが示唆されています。/>　　(iv)
末梢感作/>　　組織損傷や炎症反応の際.肥満細胞.マクロファージ.リンパ球などの損傷細胞からの炎症性メディエーターの放出や.傷害刺激により.神経原性の炎症反応も起こり.血管拡張.血漿タンパクの漏出.ケミカルメディエーターを放出する炎症細胞の作用が起こります。
これらの相互作用により.K+.H+.セロトニン.ブラジキニン.サブスタンスP（SP）.ヒスタミン.神経成長因子.アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ経路代謝物（プロスタグランジン.ロイコトリエンなど）.カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGP）といった炎症メディエーターが放出されるが.これらは低強度の化学物質または炎症を可能にするメディエーターである。
これらの化学物質あるいは炎症性メディエーターは.通常では痛みを引き起こさないような低強度の刺激でも痛みを引き起こすことができる。
組織損傷後に起こるこのような一連の変化は.末梢感作と呼ばれています。
末梢の傷害受容体が感作されると.次のような形で現れる。/>　　(1)
安静時痛や自発痛(spontanous
pain)。/>　　(2)
一次痛覚過敏
(primary
hyperalgesia);
(3)
touch-evoked
pain./>　　II.p-painの中枢神経機構/>　　(i)
脊髄後角における一次求心性線維の終末化/>　　脊髄後角は.中枢に傷害情報を伝達するための最初の中継点である。
一次求心性の損傷受容体は.主に脊髄後角のI.IIおよびV層で終端し.C線維はI.IIおよびIII層で.Aδ線維はI.IIおよびIII層に加えてV層で終端している。
後角グリア（第II.III層）は.傷害情報の調節に重要な部位である。/>　　(ii)
侵害情報を伝達する上流経路/>　　傷害受容器からの求心性インパルスは.脊髄後角のニューロンで初期統合された後.上流経路を通り.中枢のより高い部位へと移動する。
侵害受容情報を伝達する上位経路には.脊髄視床路（STT）.脊髄網様体路（SRT）.脊髄中脳路（SMT）.脊髄頚髄核路（SCT）.背柱シナプス後線維路（PSDC）.脊髄傍扁桃体路（SPAT）.脊髄傍視床下路（SPHT）.脊髄下路（SHT）などがあります。
このうち.SRTpSCTとPSDCは速い痛みを.STTpSMTpSPATpSPHTとSHTは速い痛みと遅い痛みの両方を伝える。/>　　(iii)
侵害受容器センター/>　　1.
皮質下センター/>　　痛みの統合.調節.知覚に関与する皮質下センターは.主に視床.視床下部.および脳内のいくつかの核とニューロンである。
視床内の核で痛みの伝達と密接に関係しているのは.内側核と後部外側核.傍大脳核と髄板核の中心核.視床下部の視蓋前部と前部.視床下部の腹内側核と脳室周囲核には.傷害刺激に反応して興奮または抑制する痛み感受性の神経細胞が存在する。
これらのニューロンは.多かれ少なかれ.痛みの調節に関与している。/>　　2.大脳皮質/>　　大脳皮質は.知覚の識別と痛みへの反応インパルスを統合する高次センターである。
大脳皮質は.痛覚の識別と痛みへの反応を統合する高次中枢であり.痛みのプロセスは広い範囲に及び.同時に痛みのインパルスは必ず意識領域にも入ってくる。
一般に.痛みの全過程に関与する皮質領域は.第1p2p3感覚野と大脳辺縁系であると考えられている。
第一感覚野は痛みの感覚識別領域.第二感覚野は主に内臓の痛みを感じる.第三感覚野は深部感覚の識別と痛みの反応活動.大脳辺縁系は主に内臓の痛みと心理的痛みの調節に関与している。/>　　(iv)
中枢性感作/>　　組織損傷後.通常の無害な刺激に対する反応（触覚誘発性疼痛）が増加し.損傷部位からの機械的刺激や熱刺激のみならず.損傷部位の周囲の非損傷部位からの機械的刺激に対しても過剰に反応する（一次侵害受容性感作）ようになる（二次侵害受容性感作）。
これらの変化は.損傷後の脊髄後角の神経細胞の興奮性上昇.すなわち中枢性感作の結果である。/>　　一次求心性ニューロンのC線維に繰り返し持続的な刺激を与えると.CNSの機能と活動に実質的な変化が生じる。
組織損傷後.傷害刺激はC線維を介して伝達され.グルタミン酸.SP.CGRP.神経成長因子などの伝達物質や調節物質が放出され.N-methyl-D-aspartate
(***A)
および非***A受容体.ニューロキニン
(NK)1
受容体のような対応受容体に作用して.脊髄後角ニューロンの興奮性が活動依存的に上昇することになる。
損傷刺激は.一次求心性線維からのペプチド伝達物質の放出を増加させ.Ca2+内流を増加させ.セカンドメッセンジャーシステムを活性化し.プロテインキナーゼ（PKC.PKA.PKG.aCaPK
II）の活性を変え.タンパク質をリン酸化させる。
炎症が長引くと.プロテインキナーゼの活性化により転写が変化し.脊髄後角細胞は現在の求心性インパルスと元の閾値以下の求心性インパルスに対してより反応するようになり.以下のことを引き起こす。/>　　(i)
正常な刺激に対する反応の増大。/>　　(ii)受容域が拡大する。/>　　(iii)
新しい求心性インパルスの活性化閾値の変化。/>　　(v)
痛みの中枢性調節機構/>　　末梢の傷害刺激によるインパルスが伝達された後.侵害受容はあらゆるレベルの中枢調節によって感知または抑制される。
神経生理学的研究により.脳の広い領域を刺激すると傷害性疼痛反応が抑制されること.すなわち中枢神経が傷害性求心性インパルスに対して抑制効果を持つことが確認されている。
この抑制作用は.一方では分節的なメカニズムによって.他方では高次中枢からの下方メカニズムによってもたらされる。/>　　1.分節性抑制機構/>　　分節性抑制は.脊髄内の反射弧の一部である異なる分節の線維間の分節性接続を介した反応である。
分節抑制は.主に後角の広範に電力を供給された.あるいは特異的に傷害された感覚ニューロンの反応として現れ.脊髄レベルからの入力によって選択的に抑制することができる。/>　　2.脳幹下方抑制のメカニズム/>　　脳幹下方抑制の中心的な構造は.3つの主要な構成要素からなる。/>　　(i)
中脳の弓状溝周囲灰白質(PAG)。/>　　(ii)
遅延脳の腹内側頭側網様体(RVM)。/>　　(iii)先脳の背外側頭頂葉皮質（DLPT）。/>　　脳幹の痛覚過敏調節系については.正常な機能は主にノルアドレナリンニューロン.5-ヒドロキシトリプタミン作動性ニューロン.内因性オピオイドペプチドが関与していると言われている。
さらに.γ-アミノ酪酸や成長阻害物質も重要な役割を担っている。/>