低チロキシン血症は妊娠中の女性に最も多く見られ.母体の予後だけでなく胎児の神経発達にも悪影響を及ぼします。積極的な介入による治療は.妊娠予後と胎児の神経発達を改善し.関連疾患の発生率を低下させると考えられています。
甲状腺機能低下症とは.一般に甲状腺刺激ホルモン（TSH）値が正常で.フリーT4値が正常値を下回る甲状腺機能異常の状態と定義されています。 単純性低サイロキシン血症は.甲状腺自己抗体が陰性であるが.T4値が基準範囲以下であることが特徴である。 臨床の現場では.これらの疾患は妊娠中の女性に最も多く見られます。 妊娠経過や胎児に悪影響を及ぼす可能性があるため.内分泌学者や産婦人科医にとって重要性が高まっています。
1.低サイロキシン血症の診断
現在.低サイロキシン血症の診断には統一された基準はなく.主に次の4つの方法で評価されています。
(1) 遊離型T4が一般集団の正常基準範囲の10パーセンタイル以下である。 現在.国際的に最もよく使われている方法です。 また.2011年の米国甲状腺学会による「妊娠中および産後の甲状腺疾患の診断と管理に関するガイドライン」や2012年の中国による「妊娠中および産後の甲状腺疾患の診断と管理に関するガイドライン」が推奨する基準となっています。
(2) 総T4が正常集団基準範囲の下限の1.5倍以下であること。
(3) TSHが2.5～97.5パーセンタイル.フリーT4が2.5パーセンタイル以下である。
(4) 妊娠特異的総T4または遊離T4の月の下限値以下である。 現在までのところ.妊娠特異的な総T4と遊離T4の正常な基準範囲は.国によって異なっている。
2.低チロキシン血症が妊娠予後に与える影響
(1) 妊娠中の甲状腺機能の変化
妊娠中はエストロゲンの刺激により甲状腺ホルモン結合グロブリン（TBG）の合成が増加し.TBG値は妊娠6週から8週にかけて徐々に上昇.妊娠20週頃にピークに達し.以後出産まで継続する。 このTBGの増加は.総T4値の上昇につながる。 したがって.妊娠中の総T4は.母親の体内の循環甲状腺ホルモンのレベルを正確に反映しているわけではありません。
一方.ヒト絨毛性ゴナドトロピンの胎盤分泌量は妊娠初期に増加します。 ヒト絨毛性ゴナドトロピンは.そのサブユニットのみがTSHと同一であるため.甲状腺ホルモン分泌を促進する作用を持ち.甲状腺ホルモンが増加するとTSH分泌を抑制し.血清TSH値を20～30％低下させる。 このことから.妊娠中の甲状腺ホルモン代謝の変化は.必然的に血清甲状腺機能指標の基準範囲に変化をもたらす。 2011年.米国甲状腺学会のガイドラインで.妊娠3期に特化したTSHの基準値（T1 0.1-2.5 mIU/L.T2 0.2-3.0 mlU/L.T3 0.3-3.0 mlU/L）が初めて示されました。 Chen Yanyanらは.妊娠特有の甲状腺機能の正常範囲として と非妊婦の甲状腺機能の正常範囲から.甲状腺機能低下症の有病率を個別にスクリーニングすることができます。 妊娠4.8.12.16.20週の女性における甲状腺機能低下症の有病率は.甲状腺機能の妊娠特異的正常範囲を用いて診断した場合.それぞれ3.69％ 1.1% 2.92％ 1.29％ 2.29％ であった。 妊娠に特化しない診断基準を用いた場合.低サイロキシン血症の有病率はそれぞれ3.45％.0.66％.2.34％.1.29％および1.83％であった。 研究者らは.妊娠特異的甲状腺機能基準範囲を評価指標として用いることで.妊娠前半の潜在性甲状腺機能低下症や低甲状腺血症の過小診断を減らすことができると結論づけた。
(2) 低チロキシン血症が母体の妊娠予後に与える影響
女性の甲状腺ホルモンの必要量は.妊娠していないときよりも妊娠後の方がはるかに多く.妊娠中から周産期.授乳期まで継続します。 ヨウ素を十分に摂取している妊婦では.血清甲状腺ホルモン値の低下の程度は境界線上に維持される傾向にあります。 中等度または著しいヨウ素欠乏の場合.血清遊離 T4 値の低下が起こり.低ヨウ素血症になることがある。 そのため.ヨウ素欠乏は妊婦の低サイロキシン血症の主な原因の一つとなっています。 妊娠中の甲状腺機能低下症.潜在性甲状腺機能低下症.甲状腺機能低下症など.どの程度であっても.流産.子癇前症.早産.逆子.胎児死亡の発生率が著しく高くなることが研究で示されています。
しかし.妊娠中の女性17,298人を対象とした研究では.233人（1.3%）が低チロキシン血症のみでしたが.低チロキシン血症の女性には.妊娠高血圧症候群.胎盤剥離.早産.新生児窒息などの周産期の妊娠有害事象は見つかりませんでした。 このため.研究者らは.低チロキシン血症は妊娠中の生理的な変化であるべきだと考えている。 また.Haremらは.妊娠初期の低サイロキシン血症と妊娠転帰との関係を.妊娠年齢小.出生体重Z値.早産.新生児アプガースコアなどの指標を用いて検討し.低サイロキシン血症単独では妊娠転帰や胎児の成長に悪影響を及ぼさないことも明らかにしています。 しかし.Cleary-Goldmanらは.妊娠初期と中期に10,990人の女性のTSH.フリーT4.甲状腺ペルオキシダーゼ抗体.サイログロブリン抗体を検査し.妊娠転帰を評価した。 その結果.妊娠初期と中期における低チロキシン血症の有病率は.それぞれ2.1％と2.3％であった。 さらに.低チロキシン血症は.妊娠初期には早産やマクロソミー.妊娠中期には妊娠糖尿病と関連していた。 また.甲状腺自己抗体（甲状腺ペルオキシダーゼ抗体.サイログロブリン抗体）がいずれかの妊娠期で2つ陽性であると.膜早期破裂のリスクが著しく高くなります。
(3) 低チロキシン血症が子孫に及ぼす影響
合計1761人の子供とその母親を登録したスペインのコホート研究では.母親の遊離T4値の低さは.子供の心理的および精神運動的発達スコアの低下と関連していたが.TSH値との有意な関連は見られなかったことから.遊離T4値の低さは子供の神経発達遅延と関連しているかもしれないことが示唆された。 オランダのGeneration RStudyという非ランダム化前向き研究では.単純な低チロキシン血症の妊婦は.3歳時点での子供のコミュニケーション能力に悪影響を与え.そのリスクを1.5倍から2倍に増加させることがわかりました。 また.別の研究では.妊娠16週から20週の間に潜在性甲状腺機能低下症.低サイロキシン血症.甲状腺ペルオキシダーゼ抗体価の上昇を示した女性は.25-30ヶ月の時点で対照群と比較して平均IQスコアと運動スコアが低い子供を産むことがわかった。 このことから.妊娠中の母親の甲状腺機能の状態が.子どもの運動能力や知的発達のレベル.特に認知・記憶能力に影響を与える可能性が示唆されます。
妊娠初期に低チロキシン血症があると.特に胎児に顕著な影響を与えることが報告されています。 妊娠初期は胎児の脳が急速に発達する時期で.胎児の甲状腺機能がまだ確立されていないため.脳の発達に必要なサイロキシンは主に母親から摂取することになります。 また.Kooistraらは.妊娠後期のTSH値やフリーT4値よりも.妊娠初期のフリーT4値が胎児の神経発達に主に影響を与えることを示唆した。 Finkenらによる1765人の子供の反応性に関する研究では.妊娠初期に遊離T4濃度が低下した母親は.運動反応の鈍化.反応性の低下.視覚運動能力の低下を伴う子供を産むことが示唆された。 このように.妊娠初期の母親の低チロキシン血症は.子どもの早期認知発達の遅れの危険因子であり.表現言語認知機能の遅れだけでなく.非言語認知機能の遅れ.さらには自閉症のリスクも高くなる。
3.妊娠中の低サイロキシン血症への介入
権威ある国内外のガイドラインでは.低サイロキシン血症単独の妊娠転帰への影響に関する無作為化比較試験は存在せず.したがって妊娠中の低サイロキシン血症単独の治療に関するエビデンスは欠如しているとの見解で一致しています。 低サイロキセン血症のみでは.妊娠の有害事象が増加し.子孫の神経知的発達が損なわれるという多くの研究があるが.結論は一様ではなく.したがって.低サイロキセン血症に対するレボチロキシンT4投与は日常的に推奨されるものではない。 しかし.一部の研究者は.低サイロキシン血症のみを積極的に治療することが.妊娠経過や胎児の神経精神発達に有益であると強調し続けています。
(1) ヨウ素の補給
妊婦の低酸素症は.ヨウ素が豊富な地域であっても.通常はヨウ素欠乏の結果として起こります。 ヨウ素欠乏による低チロキシン血症に対して.ヨウ素の補給を行う場合は.妊娠初期.できれば妊娠6～12週前から開始することが推奨されます。 世界保健機関と国際ヨウ素欠乏症対策協議会は.妊娠中と授乳中の女性には.1日250μg以上のヨウ素摂取を推奨しています。
適時のヨウ素補給は.ヨウ素補給をしていない母親と比較して.その子孫の神経発達に良い影響を与えることが分かっています。 そのため.妊娠前から妊娠初期にかけては.ヨウ素の摂取量を増やすことが推奨されています。 特に.妊娠初期の軽度の低チロキシン血症は.子孫の神経行動発達の遅れにつながる可能性があるため.妊娠初期のヨウ素補給は重要である。
(2)サイロキシンの補充
妊娠状態では.母体からのT4が胎児に入り.II型デイオジナーゼの働きでT3に変換され.生理作用を発揮する。 したがって.妊娠中の甲状腺機能低下症の補充薬としてはレボチロキシンT4が望ましい。 妊娠前の甲状腺機能低下症の女性には.妊娠中に母体の血清TSHと遊離T4を正常値に保つために.サイロキシン投与量を速やかに調節する必要がある。
Kasatkinaらの研究では.妊娠5-9週までに速やかにサイロキシンを補給することで.生後1年間のIQスコアが低い新生児のリスクが減少し.その子孫は正常な妊婦と同じIQレベルになりました。 以上のことから.低チロキシン血症は母体に悪影響を及ぼすだけでなく.胎児の神経発達を障害するため.積極的な介入による治療が妊娠経過や胎児の神経発達を改善し.関連障害の発生を抑制することが期待されます。 しかし.低サイロキシン血症のリスクと管理原則をさらに明確にするために.今後.より大規模な多施設共同無作為化比較試験が必要である。