エダラボン注射液の使用方法

承認日
エダラボン注射液の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬品名] 薬品名
一般名：エダラボン注射液
販売名：ラディカット®.RADICUT®（ラディカット
英語名：Edaravone Injection
羽生ピンイン: Yidalafeng Zhusheye
原材料名
有効成分：エダラボン
化学名：3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one（メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン
化学構造式
分子式：C10H10N2O
分子量：174.20
賦形剤：重亜硫酸ナトリウム.L-システイン塩酸塩一水和物.塩化ナトリウム.水酸化ナトリウム.リン酸。
特徴】.
本製品は無色透明の液体です。
効能・効果
筋萎縮性側索硬化症（ALS）による機能障害の進行を抑制する。
仕様
100ml：30mg
用法・用量
通常.成人には1日1回60 mg（2袋）を60分かけて点滴静注する。
通常.投与期間と休薬期間を合わせて28日間の治療コースを設定し.これを繰り返しています。 第1コースは14日間の連続投与後.第2コースは10日間の投与後.14日間投与されます。
[副反応】をご覧ください。］
筋萎縮性側索硬化症(ALS)
日本の臨床試験
総症例317例中.37例（11.7％）46件の副作用が報告されました。 主な副作用は.発疹4例（1.3%）.肝機能障害4例（1.3%）.高血圧3例（0.9%）.γ-GTP上昇3例（0.9%）及び尿糖陽性3例（0.9%）でした。
(1) 重大な副作用
(1）＊急性腎不全（0.26%）.ネフローゼ症候群（0.02%）：急性腎不全.ネフローゼ症候群があらわれることがあるので.頻回の腎機能検査により観察を十分に行う。 腎機能低下や乏尿の兆候がみられた場合には.投与を中止し.適切に廃棄してください。 (2.重要な基本的注意事項[使用上の注意]」参照）。
2）＊急性重症肝炎（頻度不明）.肝機能障害（0.24%）.黄疸（頻度不明）：急性重症肝炎.AST（GOT）.ALT（GPT）.ALP.γ-GTP.LDH.ビリルビン等の著しい増加を伴う肝機能障害.黄疸等の重症肝炎が現れることがあるので.頻回の肝機能検査等により.その状態を観察すること。 異常が認められた場合は.投与を中止し.適切に廃棄してください。 (2.重要な基本的注意事項[使用上の注意]」参照）。
(3）血小板減少（0.08%）.顆粒球減少（頻度不明）：血小板減少.顆粒球減少があらわれることがあるので.頻回の血液検査により観察すること。 異常が認められた場合には.投与を中止し.適切な処置を行う。 (2.重要な基本的注意事項[使用上の注意]」参照）。
4）播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.08%）：播種性血管内凝固症候群があらわれることがあるので.定期的に血液学的検査を実施する。 播種性血管内凝固症候群の血液学的症状が疑われる場合には.投与を中止し.適切な処 置を行うこと。
5）急性肺障害（頻度不明）：発熱.咳嗽.呼吸困難.胸部X線異常等を伴う急性肺障害が現れることがあるので.患者の状態を十分に観察し.これらの症状が現れた場合には投与を中止し.副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
6）横紋筋融解症（頻度不明）：横紋筋融解症が現れることがあるので.観察を十分に行い.筋肉痛.脱力感.CK上昇（CPK上昇）.血中及び尿中のミオグロビン上昇等が認められた場合には.本剤の投与を中止し.適切な管理を行うこと。
(7）ショック.アナフィラキシー反応（頻度不明）：ショック.アナフィラキシー反応（蕁麻疹.血圧低下.呼吸困難等）が現れることがあるので.観察を十分に行う。 異常が認められた場合には.投与を中止し.適切に廃棄する。
(2)その他の有害事象

発生率

 タイプ 0.1～<5%<0.1% 発症率不明 アレルギー 注）＊発疹潮紅.腫脹
ヘルペス.紅斑性痒疹（多形滲出性紅斑等） 血液 赤血球減少.白血球増加.赤血球圧積値低下.ヘモグロビン減少.血小板増加.血小板減少 注射部位＊ 注射部位発疹.注射部位発赤.腫脹 肝臓＊ 総ビリルビン上昇.ウロビリノーゲン陽性.AST（GOT）上昇.ALT（GPT）上昇.LDH上昇.肝機能障害上昇 ALP上昇.γ-GTP上昇 ビリルビン尿 腎臓* BUN上昇.血清尿酸上昇.蛋白尿.血尿.クレアチニン上昇血清尿酸低下 多尿 消化器* 吐き気.嘔吐 その他*発熱.血清コレステロール上昇.中性脂肪上昇.血清総蛋白低下.CK（CPK）上昇.血清カリウム低下血清カリウム上昇.尿グルコース陽性 熱感.血圧上昇.血清コレステロール低下.血清カルシウム低下.頭痛 ※発現頻度は.急性脳梗塞患者を対象とした臨床試験.承認後の所見.筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象とした臨床試験に基づいています。
(注）このような場合には.投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。
禁忌事項]。
(1) 重篤な腎機能障害のある患者［腎機能障害を悪化させるおそれがある。 患者の使用については.2-(3)の［使用上の注意］を参照］。
(2) 本製品の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。
注意事項]をご覧ください。
1.注意して使用すること（本製品は以下の患者さんに注意して使用する必要があります。）
(1) 腎機能障害及び脱水のある患者［急性腎不全又は腎機能障害増悪を起こすおそれがある。 特に.投与前のBUN/クレアチニン比が高い患者において.複数の死亡例が報告されている。 (「2」参照
. 重要な基本的注意事項”)]をご覧ください。
(2)感染症患者［全身状態の悪化により.急性腎不全又は腎機能障害を悪化させるおそれがある］。 (2.重要な基本的注意事項」参照）]。
(3) 肝機能障害のある患者［肝機能障害を悪化させるおそれがある。 (「2.重要な基本的注意」参照)] 。
(4) 心疾患のある患者［心疾患の悪化のおそれ.腎機能障害のおそれ］。
(5) 重篤な意識障害（Japan Coma Scale 100 以上：刺激を加えても 目を覚ますことができない）のある患者［致死的事象の報告が多 くなっている］。 (2.重要な基本的注意事項」参照）]。
(6)高齢者［致死的事象がより多く報告されている。 (2.重要な基本的注意事項」参照）]。
2.重要な基本的注意事項
(1) 製品に関する十分な知識及び適応症の治療経験を有する医師の監督の下に投与すること。
(2) 本剤の副作用等の情報については.投与時に患者又は患者の代理人に十分説明すること。
(3)急性腎不全や腎機能障害の悪化.重篤な肝機能障害.播種性血管内凝固症候群（DIC）が起こり.致命的な結果になることがあります。 これらの症例では.腎機能障害.肝機能障害.血液疾患などを併発した重症例が報告されています。
1) 投与開始時に急激な検査値の悪化が認められることが多いので.投与開始前又は投与開始後できるだけ速やかに.BUN.クレアチニン.AST（GOT）.ALT（GPT）.LDH.CK（CPK）等の腎機能検査.赤血球.血小板等の肝機能検査及び血液学的検査を実施する。 また.本剤投与中は腎機能検査.肝機能検査及び血液検査を頻回に行い.異常値又は乏尿等の徴候が認められた場合には.直ちに投与を中止し.適切な処置を行うこと。 また.投与後も十分な観察を継続すること。
2) 投与前の脱水BUN/クレアチニン比が高い患者で死亡例が多く報告されており.投与時の全身管理を徹底すること。
3) 筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者では.重症筋無力症が進行すると血清クレアチニン値の低下を伴うことがあるので.個々の時点の血清クレアチニン値を基準値と比較するのではなく.血清クレアチニン値の推移を把握し.悪化傾向を確認する必要があります。 また.BUN値は体水分量などによって変化するため.個々の時点と基準値を比較するのではなく.BUN値がどのように変化したか.悪化の傾向があるかどうかを確認することが重要である。
4)
重症筋無力症患者では.投与前及び投与中の定期的な血清クレアチニン値/BUN値の測定に.血清シスタチンCによる糸球体濾過量の推定やシスターヌリアランスの算出等の検査を加え.筋肉量の影響を受けにくい腎機能評価を実施すること。
5) 投与中に腎機能障害が生じた場合は.直ちに投与を中止し.治療に関する豊富な知識と経験を有する医師の指導のもとに適切に廃棄してください。
6) 投与中に感染症等の合併症が生じ.抗生物質の併用が必要となった場合には.投与継続の可否を慎重に検討し.投与継続時には特に頻回の検査に注意すること。 また.投与後は頻繁にチェックを行い.十分な観察ができるようにする必要があります。 (【薬物相互作用】参照)
7) 重篤な意識障害（Japan Coma Scale 100以上）を伴う感染症患者での死亡例が多く報告されており.本剤の投与にあたっては.リスクとベネフィットを十分に考慮する必要があります。
8）特に高齢者の死亡事故が多く報告されており.注意が必要である。
3.お手入れ・使用上の注意
(1) 製剤の安定性を保つため.包装システムには脱酸素剤を使用し.使用前にポリ袋の二次包装を開封しないこと。 二次包装を開封した場合は.24時間以内に使用すること。
(2) 二次包装に装着されている酸素インジケータの色がピンク以外に変化した場合は使用しないこと。
(3)高エネルギー輸液.アミノ酸製剤との混注や同一ルートでの点滴は避けること（混注によりエダラボン濃度が低下する可能性がある）。
(4) 鎮咳剤注射剤（ジアゼパム.フェニトインナトリウム等）との混注を避ける（白濁を生じることがある）。
(5) カンレノ酸カリウムとの混合を避ける（白濁を生じることがある）。
4.その他の注意事項
    イヌに24時間持続点滴静注した28日間の毒性試験において.>60mg/kg/日の投与量で.四肢の運動制限.歩行異常.病理組織学的検査で見られる末梢神経及び脊髄（後索）の神経線維の変性が観察されました。
妊娠中・授乳中の方へ
(1) 妊娠中及び妊娠の可能性のある女性には使用しないでください（妊娠中の使用に関する安全性は不明です）。
(2) 授乳中の婦人には.本剤使用中は授乳を避けさせること（動物実験（ラット）で本剤の母乳中への 分布が報告されている）。
[小児への使用］。
小児に対する安全性は確立していない（ALS：使用経験なし）。
老人用
一般に高齢者では生理機能が低下しているので.副作用が発現した場合には投与を中止し.適切な管理を行うこと。 特に高齢者では死亡例が多く報告されており.注意が必要です。 (注意事項」の「2.重要な基本的注意事項」参照）。
薬物相互作用】について］
薬物併用時の注意事項
薬剤名等 臨床症状.対策.方法 機構.リスク要因 抗生物質
(セファゾリンナトリウム.セフォチアム塩酸塩.ピペラシリンナトリウム等）腎機能障害を悪化させるおそれがあるので.腎機能検査を頻回に行い.併用薬の状態を観察すること。 (【使用上の注意】の「2.重要な基本的注意」参照) 機序は不明であるが.本剤は主として腎臓から排泄されるので.腎排泄型の抗生物質と併用すると腎負担が増加する可能性がある。 [薬物の過剰摂取】です。］
未確認です。
臨床試験】について］
本製品の生存率に対する効果を確認するための試験は行われていません。
1.プラセボ対照二重盲検比較試験（第2回バリデーション試験）
    ALS患者（エル・エスコリアルの改訂版エアリーハウス診断基準による「確定」または「可能性あり」.ALS重症度分類がグレード1または2.労作時スパイロメーター（％FVC）が80％以上.罹病期間＆lt;2年）に対して60mgまたはプラセボ*を6コース静注した結果を以下の主要項目で評価しました。 改訂版ALS機能評価スケール（ALSFRS-R）の変化量は表1のとおりで.投与群間で統計的に有意な差が認められました。

 表1 ALSFRS-Rスコアの変化量
投与群での評価例数a) ALSFRS-Rスコアb) 変化量e) プラセボ群との比較) セッション1
投与開始前の最終評価時 c) 群間差 [95% 信頼区間] p値 プラセボ群 6641.9 ± 2.235.0 ± 5.6 – 7.50 ± 0.662.49
[0.99, 3.98]0.0013 本群 6841.9±2.537.5±5.3-5.01±0.64 a) End of course 3 例（投与開始後 81 日目に到着した症例）を評価した結果.以下のとおりであった。
b) 平均値±標準偏差
c) コース6の投与終了から2週間後又は投与中止時（LOCF）
d) 調整済み平均値±標準誤差
e) 投与群.観察前のALSFRS-Rスコアの変化量.El Escorial revised Airlie House診断基準.年齢を因子としたANOVAモデルに基づいている。

 2.プラセボ対照二重盲検比較試験（第1回バリデーション試験）
ALS患者（El Escorial Revised Airlie House診断基準による「definite」.「likely」.「likely-laboratory-supported」.ALS重症度分類グレード1または2.%FVC70%以上.罹病期間3年）に対する60 mgまたはプラセボの6コース*の点滴投与結果について.以下のとおり報告します。 主要評価項目であるALSFRS-Rの変化量は表2の通りであり.投与群間で統計的に有意な差は見られなかった。
表2 ALSFRS-Rスコアの変化量
投与群での評価例数a) ALSFRS-Rスコアb) 変化量e) プラセボ群との比較c) コース1
投与開始前 ファイナル
評価時 c) 群間差[95%信頼区間] p値 プラセボ群 9941.1±2.935.1±7.4 -6.35±0.840.65
[0.90, 2.19]0.4108 本群 10040.5±3.535.3±7.1-5.70±0.85a) 経過終了 3 例（投与開始後 81 日目に到着した症例）を評価した。
b) 平均値±標準偏差
c) コース6の投与終了から2週間後又は投与中止時（LOCF）
d) 調整済み平均値±標準誤差
e) 投与群.観察期間前のALSFRS-Rスコアの変化量.初期症状（嵩上げ症状／四肢症状）.リルゾールの併用の有無を因子としたANOVAモデルに基づいている。
3.ALS重症度分類クラス3の患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験
ALS重症度クラス3のALS患者に60mgまたはプラセボを6クール点滴投与した場合の主要評価項目であるALSFRS-Rの変化量は表3のとおりです※。
表3 ALSFRS-Rスコアの変化量
投与群での評価例数a) ALSFRS-Rスコアb) 変化量d) e) プラセボ群との比較) コース1
投与開始前の最終評価時 c) 群間差 [95% 信頼区間] p値 プラセボ群 1234.6 ± 3.329.2 ± 4.9 -6.00 ± 1.83 -0.52
[5.62, 4.58]0.8347 本群 1332.5±5.526.6±9.9-6.52±1.78 a) End of course 3 例（投与開始後 81 日目に到着した症例）を評価対象とした。
b) 平均値±標準偏差
c) コース6の投与終了から2週間後又は投与中止時（LOCF）
d) 調整済み平均値±標準誤差
e) 投与群と観察期間前のALSFRS-Rスコアの変化量を因子としたANOVAモデルによるもの。
※
1日1回14日間の連続投与とその後の14日間の投与中止をコース1とし.コース1の後.1日1回10日間の投与とその後の14日間の投与中止を14日間のうち5回繰り返すコース（コース2～6）を設定した。
薬理学・毒性学
薬理効果
筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療におけるエダラボンの作用機序は不明である。
毒性試験
遺伝毒性
エダラボンのAmes試験.in vitroチャイニーズハムスター肺細胞染色体異常試験およびin vivoマウス骨髄小核試験の結果はすべて陰性でした。
生殖毒性
雄ラットにエダラボン3.20および200 mg/kgを交配前から交配期まで.雌ラットに交配前から妊娠7日目まで静脈内投与しても生殖能力への影響は認められなかったが.高用量群で発情周期の延長と交配率の低下が観察された。 生殖機能に対する無影響量は20 mg/kgで.これは体表面積（mg/m2）に基づくヒト推奨用量（RHD）60 mgの3倍である。
妊娠ラットにエダラボンを3.30および300 mg/kgで器官形成期に静脈内投与したところ.すべての用量で子豚の体重が減少した。 高用量群で母体毒性および子豚の体重減少が見られ.子豚の生殖機能には影響がなかった。 胚・胎児発生毒性については.無影響量が決定されていない。 mg/m2ベースでは.低用量の3mg/kgはRHDの60mgより低用量であった。
器官形成期にエダラボン3.20および100 mg/kgを静脈内投与した妊娠ウサギにおいて.母体毒性に伴う胚・胎児死亡が高用量群でみられた。 mg/m2基準で.胚・胎児発生毒性に対する無影響量20mg/kgは.RHDの約6倍であった。
2つの試験で.妊娠ラットに妊娠17日目から授乳期までエダラボン3.20.200 mg/kgを静脈内投与し.子孫への影響を評価した。 最初の試験では.高用量で子孫の死亡が見られ.高・中用量で活性の上昇が見られた。 2回目の試験では.高用量群で死産.子孫の死亡率の増加.身体発育（膣の開き）の遅延が見られた。 いずれの試験においても.子孫の生殖機能への影響は認められませんでしたが.高用量群および中用量群において有意な母体毒性が認められました。 無影響量の3 mg/kg/dayは，mg/m2ベースで発達毒性に関するRHDよりも低い値であった。
[薬物動態］。
ラジカット注30mgの参考薬物動態について
1.血中濃度
健康な成人男性（5例）及び65歳以上の健康な高齢者（5例）に.本剤を1日2回.30分かけて0.5mg/kgを2日間点滴静注したところ.0.5mg/kgの投与量でも十分な効果が得られた。 の血漿中濃度変化とプロトタイプ薬剤の血漿中濃度変化から算出されるパラメータを以下に示す。

(平均値±S.D.)
薬物動態パラメータ 健康成人男性
(5例) 健康な高齢者
(5例) Cmax (ng/ml) 888±1711041±106t1/2α (h) 0.27±0.110.17±0.03t1/2β (h) 2.27±0.801.84±0.17 健康成人男性および健康高齢者では.原薬の血中濃度は同様に消失し蓄積は観察されませんでした。
2.血清タンパク結合
エダラボン（5μMおよび10μM）のヒト血清タンパク質およびヒト血清アルブミンへの結合率はそれぞれ92%および89-91%であった（in vitro）。
3.メタボリズム
健康成人男性および健康高齢者の血漿中の主な代謝物は硫酸抱合体であり，グルクロン酸抱合体も検出された。 また.尿中の主な代謝産物はグルクロン酸抱合体であり.硫酸抱合体も認められる。
4.排泄
健康成人男性及び健康高齢者に1日2回連日静脈内投与（0.5 mg/kg/30分×2回/日）したとき.各投与後12時間以内に原薬0.7～0.9％及び代謝物71.0～79.9％が尿中に排泄された。
ストレージ
25℃以下の日陰で保存してください。
パッケージング
一次包装はポリプロピレン袋.二次包装は脱酸素剤および酸素インジケーターを含むポリビニルアルコール製ブリスターで.100ml/袋.10袋/箱。
有効期限
36ヶ月
実行基準】です。
輸入医薬品登録番号
メーカー
ライセンシー名：田辺三菱製薬株式会社
ライセンシーの住所：〒541-8505 大阪市中央区道修町3丁目2番10号
メーカー名：テルモ株式会社 甲府工場
メーカー住所：〒409-3853 山梨県中巨摩郡昭和町土居新井1727-1