I. 重症肝炎の定義と臨床的類型化
急性肝不全（AHF）と劇症肝炎は全く異なる概念である。前者は幅広い要素を含み.ウイルス以外の他の病原因子.物理的・化学的（中毒）.生物学的（感染.アフラトキシン）.腫瘍（肝臓の原発悪性腫瘍.転移性腫瘍）.先天的代謝異常（ウイルソン病）.先天奇形（先天性胆道閉鎖症）などであることがある。AHFは.急性ウイルス性肝炎と慢性ウイルス性肝炎（肝障害が証明された慢性肝炎.ウイルスキャリア状態.肝脂肪症を含む）のいずれでも発症する可能性があります。
AHFを伴う急性ウイルス性肝炎を急性重症肝炎.AHFを伴う慢性ウイルス性肝炎を慢性重症肝炎と呼びます。前者は発症後10日以内の急性肝不全を指し.後者は発症後10日〜2ヶ月（8週間）以内に発症する急性肝不全を指します。近年.中国では.発症後2カ月から6カ月（24週）以内に起こる急性肝不全を遅発性重度肝炎と呼ぶことを提唱する学者もいますが.最終的に統一されたものではありません。
第二に.重篤な肝炎の病因について
1.A型肝炎ウイルス（HAV）：単純なHAVの原因で重い肝炎はまれで.約10％を占めていますが.ほとんどは重複感染に基づいて元のHBV.HCV感染に見られる。1988年上海のA型肝炎の流行.30万人の発生数.および単純なHAV感染25例で死亡.外国の報告によると.0.01〜0.1％で重い肝炎のチャンスの急性肝炎発生は.急性肝炎Aで重い肝炎の発生の可能性は.0.01〜0.1％の間である。
2.B型肝炎ウイルス（HBV）。HBVは重篤な肝炎の主な原因です。B型急性肝炎の重度肝炎発症の可能性は.1％と報告されています。HBVの感染は.ほとんどが母子感染で.免疫寛容を形成しやすいため.HBsAgキャリアに突然重度肝炎が発生することは少なく.多くはHBVによる慢性肝疾患（B型慢性肝炎.肝性脂肪症）を基盤に発生するとされています。
3.C型肝炎ウイルス（HCV）：急性重度肝炎を引き起こすかどうかは.まだ議論の余地があります。台湾や日本の報告によると.HCVは重度肝炎の原因となり.亜急性重度肝炎に多く.慢性または急性重度肝炎では少数であるとされています。
4.E型肝炎ウイルス（HEV）。HEVの感染により.主に妊娠中の患者さんに重篤な肝炎を引き起こします。妊婦は非妊婦患者よりHEV感染率.死亡率が著しく高く.感染率は非妊婦の4〜5倍以上.死亡率は一般のE型肝炎が1〜5％であるのに対し.妊婦は10〜40％に達します。
5.G型肝炎ウイルス（HGV）とTTV：HGVとTTVの病原性はまだ確定しにくく.ほとんどの学者はHGVとTTVは他のウイルス性肝炎の経過中に「併発感染」または「傍観者」と考えています。台湾や米国の報告によると.HGVが急性・亜急性重度肝炎を引き起こすことは非常に稀であり.中国瀋陽の報告によると.HGV単独感染または他の肝炎ウイルスの重複に基づく感染で重度肝炎を引き起こすことがあり.HGVによる重度肝炎はより重症で死亡率も高いようである。
6.他のウイルス感染：サイトメガロウイルス（CMV）.アデノウイルス（アデノウイルス）.ヒトマイクロウイルス（HPV）.EBV（EBV）.単純ヘルペスウイルス（HSV）.水痘帯状疱疹ウイルス（帯状水痘）など重い肝炎を引き起こすことができます他のウイルスが.これらのウイルスは重い肝炎はほとんど.免疫抑制療法.がん化学療法臓器移植後に見られている。免疫抑制療法.腫瘍化学療法後。
7.混合感染：2つ以上のウイルス混合感染が重い肝炎.HDV / HBVの同時または重複感染が重い肝炎によって引き起こされる典型的な例である原因になりやすい。HBVとHCVの慢性感染を前提に.両者がHAV感染を併発することがあり.後者で発症すると重症化するようですし.HBVとHIV感染の併発者で.ラミブジン治療中に薬剤耐性を獲得したり途中で薬剤を中止して重症肝炎になったという報告もあるそうです。また.A型急性肝炎の患者さんがCMVに感染し.重症肝炎を発症しやすいというケースに遭遇したこともあります。
今のところ.重症肝炎の原因となる未知のウイルスもあり.さらなる研究が必要である。
III. 劇症肝炎の発症機序
重症肝炎の病態は完全には解明されておらず.同じ病原体でも宿主によって.あるいは宿主の病原体によって病態や後遺症が全く異なることがありますが.重症肝炎に至る急性肝不全は多数の肝細胞の壊死によって起こり.その壊死に至るメカニズムは3つに分類されます。
(1)免疫による肝細胞の傷害。
(2)ウイルスによる直接障害。
(3)虚血性肝細胞傷害。
第四に.重い肝炎の臨床症状
1.急性重度肝炎：劇症肝炎とも呼ばれ.一般に急性ウイルス性肝炎の発症後.10日以内に肝不全を発症することを指します。急性に発症し.急速に進行するのが特徴です。初期には人格変化.眠気.異常行動.意識障害などの精神神経症状が最も顕著に現れます。また.肝動脈の狭窄.出血傾向の亢進.fluttering wing様の振戦.足首のクローヌス.肝臭.肝機能の生化学的指標に著しい異常が見られ.酵素黄疸分離.胆汁黄疸分離を示すこともある。プロトロンビン活性40％未満。
2.亜急性重度肝炎：急性ウイルス性肝炎は.発症後10日～8週間以内に肝不全を発症する。考慮すべき以下の特徴を有する急性肝炎を基礎とする。
(1)極度の衰弱と抑うつ状態。
(2)激しい消化器症状（吐き気や嘔吐が頻繁に起こる）。
(3) 高度の腹部膨満感（腹部膨満感や多量の腹水がある場合もある）。
(4) 黄疸が急速に深まり.血清ビリルビンが数日以内に 170umol/L 以上になる。
(5) 大きな皮膚点状出血.消化管出血等の明らかな出血傾向。
(6) III度以上の肝性脳症があること。
(7) プロトロンビン活性40％未満.酵素黄疸分離症.胆汁黄疸分離症。上記の特徴は.様々な患者さんに.様々な程度で現れますので.両方である必要はない場合もあります。
3.慢性重度肝炎：重度肝炎の中で最も多いタイプで.約70～80％を占めます。病状の悪化に基づく慢性活動性肝炎や活動性肝硬変にあります。したがって.臨床症状は慢性肝炎または肝脂肪症の特徴を備えていることが必要です。また.発症はやや急性で.病歴も短く.急性肝炎の発症のように見えますが.本来の肝炎は漸次進行し.症状は明らかではありませんが.慢性肝炎や肝硬変の兆候や検査的特徴を持つケースもあります。
V. 厳しい肝炎の予後
重症肝炎の予後は非常に悪く.死亡率も非常に高いです。海外の報告では60％～80％.国内の報告でも60％以上のものがほとんどです。死因は.脳浮腫を伴う肝性脳症による脳ヘルニア.消化管出血.二次感染.肝腎症候群.多臓器不全がほとんどです。生存率は.肝細胞の壊死の程度.残存肝細胞の再生能力.合併症の管理によって決まる。予後に影響を与える因子は以下の通りです。
1.ウイルス。HAV，HBV，NANBVによる重度肝炎の生存率はそれぞれ66％，38.9％，20％であり，妊婦のHEV感染の死亡率の方が高い。複数のウイルスが混在する感染症の死亡率が高くなる
2.年齢 14歳未満の患者の生存率は35％.14歳以上45歳未満では22％.45歳以上では5％である。
3.昏睡の程度。II-IV度の生存率はそれぞれ66％.42％.18％である。発症から深昏睡までの日数が少ないほど肝細胞壊死の程度は重く.死亡率は高い。
肝臓の大きさは.Bモード超音波検査やCTスキャンで正しく推定できる。
5.検査指標 血清ビリルビン.トランスアミナーゼ.コレステロール.コリンエステラーゼ.プロトロンビン活性が予後を左右し.AFP値も予後を左右し.血清AFP陽性者の生存率は80％.逆は20％とする報告もある。
六.重度肝炎の各タイプの診断ポイント
(A) 急性肝炎
1.肝炎の既往がない。
2.最初の発症は急性黄疸に似ているが.発病が早く.10日以内に精神症状が現れ.肝性脳症のII度以上である。
3.出血傾向：皮膚.粘膜.貫通部位に出血斑やあざができ.消化管出血もある。血清プロトロンビン活性40％未満
4.黄疸の急激な深部化。
5.肝動脈の狭小化.肝臭陽性.ヒラメキ震え。
重症肝炎の各タイプの診断ポイント
(II) 亜急性重症肝炎
1.肝炎の既往がない。
2.初期の発症は急性黄疸性肝炎に似ているが.病状はより重く.しばしば「四高」現象.すなわち高力.高消化器症状（吐き気.嘔吐.食べられない）.高黄疸（急速に上昇.すぐに171mmol / L以上に達する）.高腹部膨満を示し.その後すぐに明らかな出血傾向や腹水が出現する。また.肝腎症候群が現れることもあるが.肝性脳症は遅れて（10日以上.8週間以内）現れるか.現れないことが多い。
3. プロトロンビン活性40％未満。
(iii) 慢性重症肝炎
1.慢性肝炎.肝性脂肪症の既往と徴候があることが多い（食道静脈瘤.多数のクモ状母斑.肝性顔貌.肝性手掌.著しい脾臓の肥大）。
2.亜急性重度肝炎の類似した臨床症状がある。
3.プロトロンビン活性（PTA）40％未満は.急性・亜急性重度肝炎ほど顕著ではないが.重度の肝脂肪症自体がプロトロンビン活性を著しく低下させるため.一般的な黄疸性肝炎と合わせれば.PTA40％未満の可能性もあり.腹水.軽度出血傾向もあり.慢性重度肝炎と非常に誤診されやすい。
4. 血漿アルブミンの減少が明らかな場合が多く.腹水や内因性感染の可能性も急性・亜急性重度肝炎より高く.内因性感染も病勢悪化の原因因子となる。
VII. 治療法
治療の原則 確実な効果のある特別な治療はなく.総合的な治療が主体です。肝細胞の壊死を抑え.肝細胞の再生を促し.様々な合併症を予防・治療することが原則です。肝不全が回復するかどうかは.残存する肝細胞の数で決まります。肝細胞が壊死し.予備機能が失われていれば.再生の根拠はない。この時点で.どんな薬でも肝不全の経過を逆転させることはできず.肝移植が唯一の有効な治療法となる。したがって.海外の学者たちは.重篤な肝炎は肝移植の設備が整った医療機関で治療し.肝移植を必要とする状態になればいつでも肝移植ができるようにすべきと考えている。もちろん.人工肝臓は補助的な治療としても.肝臓移植の準備として内科的治療と外科的治療の橋渡しとしても使用することができ.治療の成功率を高めることができます。
(i) 内科的治療
1. 肝細胞の壊死を抑制し.肝細胞の再生を促進する。
(1)肝細胞増殖因子（PHGF）。肝細胞DNAの合成を促進し.枯れた細胞の機能を改善し.TNFの産生を抑え.実験的肝不全の動物の死亡率を低下させる明らかな効果があることが動物実験により証明されています。PHGFの投与量は.患者の肝機能が著しく回復するまで.通常1日100mg〜200mgをグルコース溶液で投与します。
(2) プロスタグランジンE1（PGE1）。その効果は.肝血管の拡張.肝血流の増加.肝微小循環の改善.肝細胞の再生を促進することです。そして.リソソーム膜を安定化させ.TNFの産生を抑え.肝障害を軽減させることができる。投与量は200ug/dで.10~20が1クールとなる。PGE1は早期に適用するとより効果的であるとの報告がある。しかし.この薬剤の副作用により.高熱.頭痛.吐き気.嘔吐.静脈炎.低血圧などの症状が出やすく.適用率が大きく低下する。
(3) グリチルリチン製剤。重症肝炎の病態には.強い免疫反応と炎症反応があり.肝細胞の炎症と壊死に関与している。副腎皮質刺激ホルモンはある種の病的な免疫・炎症反応を抑制することができますが.長年の臨床研究により副腎皮質刺激ホルモンの適用は害になることが証明されており.ポテンティンやグリチルリチンなどのグリチルリチン製剤はホルモンの副作用がなく副腎皮質ホルモン同様の非特異的抗炎症作用を持っており.病気の進行を抑制する上で有効な薬といえます。
(4) グルカゴン-インスリン（G-I）療法。G-I療法は.動物実験により.肝細胞の障害や壊死を阻止し.肝細胞の再生を促進する効果があることが分かっており.これが重度肝炎の臨床治療の基礎になっています。G-Iは国内外で臨床応用が報告されており.特に急性重度肝炎の脳症に有効で.その意識障害を著しく改善することができる。しかし.一部の学者はG-I療法に否定的で.特に慢性重度肝炎では門脈圧を上昇させ.上部消化管出血を引き起こす疑いがあるため.G-I療法は禁止すべきであると指摘しています。近年.中国でのG-I療法の適用があまり報告されていませんが.これは効果が不正確であること.低血糖や重篤な消化器反応を起こしやすいことが関係しています。
(5)グルタチオン（GSH）。ウイルス性肝炎患者の体内や肝臓には.過剰なフリーラジカル.スコポラミン.IL-6.TNF-αなどが存在し.肝細胞の細胞膜機能障害や激しい酸化代謝（酸化ストレス）が起こり.大量の反応性フリーラジカルが発生し.ウイルス性肝炎患者の抗酸化システムも程度の差はあれダメージを受けることが国内外の学者により確認されています。血漿中のスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）.ビタミンE.GSH含量の減少に見られるように.ウイルス性肝炎患者の抗酸化システムも様々な程度にダメージを受け.重症であればあるほどその減少が明らかである。以上の病態に対応するため.重度肝炎の総合治療の一つとして.抗酸化療法.還元型GSH製剤（TADまたはguladin）の国内適用が必要である。
(6) メントール酸マグネシウムカリウム（Pannanquinを含む）：肝機能を改善し.ビリルビンを減らし.電解質バランスを維持するために肝細胞の代謝を促進する効果があり.10％ブドウ糖溶液に溶解して1日20mgを静脈内注射することができる。
(7) 成長ホルモン（GH）：肝細胞の成長を促進する作用がある。肝不全の治療薬としてはまだ報告されていませんが.今後実用的な研究テーマになる可能性があります。
(8)セムテックス アデノシルメチオニンを主成分とする。肝硬変や肝不全では.肝細胞のアデノシルメチオニン合成酵素の活性が著しく低下し.肝臓の解毒作用や生体防御作用が低下し.患者さんの食事中のメチオニンの血漿クリアランスレートが低下しています。内因性アデノシンメチオニンを外因性アデノシンメチオニンに置き換えることにより.重要な生理機能を発揮し.胆汁酸循環の改善.胆汁酸やビリルビンの排泄促進.肝内胆汁うっ滞の予防に効果があります。
2.免疫調節療法
重度肝炎の病態には.重篤な免疫異常が存在します。一方では.強い免疫反応と炎症反応のために.肝細胞の大量壊死の原因の一つとなっています。他方では.全身の免疫システムが機能不全に陥り.非特異的細胞性免疫と液性免疫機能が低下し.病気の経過中に様々な薬剤からさらに感染を受けやすく.特に病原性の弱い一部の条件付病原細菌による難治性の感染も治療の難度を上げており.免疫調節療法が行われています。免疫調節療法は.特に細胞性免疫機能の調節を通じて.免疫異常の是正という目的を達成するための治療法です。現在.免疫調節療法には.子牛チミジンと豚チミジンの2種類があり.臨床で使用されているのが一般的である。合成チモシンα1（Thymosin-α1.商品名リツキサン）は急性重度肝炎に良い効果があり.使用法は：1.6mg/d皮下注射10~20dを1コースとして治療する。
3.抗ウイルス剤治療
ラミブジン.アデホビル.テルビブジン.エンテカビルなどのヌクレオシド（酸）アナログを症状に応じて選択し.経口投与します。インターフェロンは禁止されています。
4.抗エンドトキシン療法
(1) 腸内細菌からのエンドトキシンの放出を抑制するための広域抗菌薬の間欠的投与
(2)ペフィコン.ミアBM.整腸剤などの経口ミクロエコロジー剤
(3) 腸管のpHを変化させ.酸性環境を維持する
(4)便の開口状態を保ち.エンドトキシンの吸収を抑える
5.各種合併症の予防と治療
(1)肝性脳症
(2)上部消化管出血
(3) 肝腎症候群
(4)感染症
(5)水腫性障害
(6) 腹水
(7)胸水
6.支持療法
重度肝炎の総合治療では.支持療法が学者から注目されています。急性重度肝炎は脳浮腫や水・ナトリウム貯留を起こしやすいため.摂取量を制限し.一般に1500ml/d~2000ml/d以下とし.肝細胞の再生に必要なエネルギーを確保するため.1日の供給カロリーを1.2~1.6kcalとする必要がある。輸液量とカロリー供給の矛盾を解決するために.高張力糖を含むエネルギー配合や鎖骨下静脈カニュレーションによる深部静脈への供給が推奨される。また.アルブミン.新鮮血漿.凍結乾燥血漿を早期に積極的に投与することは.病態の改善に積極的な意義がある。複合型肝性脳症の場合.分岐鎖アミノ酸の投与は一定の覚醒促進効果がある。
(人工肝臓補助療法
重度肝炎患者の肝細胞の多くは変性壊死.肝不全.肝生合成・変質・解毒の喪失.代謝物の体内蓄積.体内環境の深刻な乱れなどがあり.肝細胞の再生と機能回復には不向きなため.内科のみに頼ることが多いのも.重度肝炎の死亡率の高い原因となっています。人工肝臓の開発は.物理的人工肝臓→中間的人工肝臓→生物学的人工肝臓の3段階を経て.現在に至っている。
(iii) 肝臓移植
1. 肝移植の時期。現在.ほとんどの学者は肝移植が重度肝炎を救う最良の方法であると考えているが.成功と失敗がしばしば隣り合わせで.そのリスクも最も高い。治療に対する失敗の風をいかに少なくし.その病状進行が進行性か.不可逆性か.可逆性かを判断する。前者であれば早期の肝移植を.後者であれば積極的な内科的併用療法を継続すべきです。逆に.早期の肝移植は.内科的治療が有効な患者を不必要なリスク（手術に伴う短期的リスクと術後の長期的な免疫抑制療法）にさらすことになる。同様に.最適な手術のタイミングが遅れると.手術では手に負えない様々な合併症が起こりやすくなり.生存率がゼロになる。したがって.肝移植の適応と逆適応をマスターすることが必要です。
2. 緊急肝移植のサイン
(1)プロトロンビン時間（PT）50秒以上
(2) 血清ビリルビン>300umol/L
(3)年齢10歳未満または40歳以上
(4) 黄疸から肝性脳症発症までの期間 >7 日間
(5) 動脈血ケトン体比（酢酸塩／β-ヒドロキシ酪酸塩）＜0.4
(6) 血清中hHGF濃度10mg/L以上
3. 肝移植の禁忌事項
(1)コントロールされていない頭蓋内圧亢進症。
(2)コントロールされていない低血圧症。
(3)敗血症。
(4)成人呼吸窮迫症候群（FIO2>0.6）。
(5)自殺念慮の既往。