I. はじめに
母子感染はHBVの主な感染経路であり.中国ではB型慢性肝炎患者の30～50％が母子感染経路で感染しているため.母子感染の遮断は中国におけるB型肝炎流行の抑制に重要な手段である。 本稿では.非特異的予防法.特異的治療法.母子感染プロトコルの選択.遮断の効果評価について考察し.最終的にHBVの母子感染遮断についてコンセンサスを得ることを目指している。
2.非特異的予防法
1.妊娠前のカウンセリング指導：
妊娠を希望する慢性HBV感染女性に対しては.妊娠前に抗HBV治療が可能であれば抗ウイルス治療を行い.妊娠は6ヶ月の抗ウイルス反応と薬剤中止後に検討すれば良い。 抗HBV療法の適応を満たさない患者については.HBV DNA量が低く（HBsAg陽性では10^5copies/ml以下.HBeAg陰性では10^4copies/ml以下）.著しい肝線維化がない場合.抗ウイルス療法を出産後まで延期することが可能である。 このような患者は.妊娠中にHBV DNAをモニターし.患者のHBV DNAが10^7コピー/ml以上に上昇した場合.妊娠中期から後期にかけて妊娠グレードB薬を使用してHBV DNA量を減らし.母子感染のリスクを軽減する必要があります。
2.健康的なライフスタイルの推進：
母体の健康予防とコントロールの知識を向上させる：栄養を増やす.過労を避ける.栄養のバランスをとる.運動を強化する.激しい運動を制限する.腹部の衝突と押し出しとショックを避ける.胎盤バリアを守る.ハイリスク行動を避ける.妊娠中の喫煙と飲酒を止めるなどです。
3.正式な妊婦検診と肝臓検診：
妊娠期間中の妊婦検診は.一般的に9～13回が必要と言われています。 最初の検診は妊娠初期.閉経後28週以内は4週間ごと.妊娠28週から35週は2週間ごと.35週以降は1週間に1回.HBV感染妊婦はリスクが高いので妊婦検診の期間を適切に短縮し.異常があれば専門医が推奨するフォローアップ日に従って定期的に検診を受けなければならない。 妊婦健診では.医師は妊婦の過去の月経周期や全身状態.悪阻の有無などを詳しく聞き.最近の発熱や感染症.肝機能の異常歴などを丁寧に聞き.肝臓の健康状態を十分に評価し.妊娠を安全に乗り切れるかどうかを予測する必要があります。
4.陣痛時の対策：
陣痛時のエネルギー補給に注意を払い.母体の体力の消耗を抑える。 軽度の肝炎患者には.産科的適応に応じた分娩方法を選択する。 重症肝炎の場合.24～48時間の積極的な保存療法を行った後.帝王切開で出産する。 陣痛時の産道損傷を防ぎ.新生児の出生時損傷.窒息.羊水吸引を回避・軽減し.母子感染を減少させる。
5.分娩後.汚染された環境から新生児を速やかに取り除く：
母子感染の要因として.子宮頸管分泌液や母親の血液に新生児がさらされることが挙げられる。 したがって.新生児は分娩後すぐに流水で洗い.できるだけ早く汚染環境から取り除き.感染の機会を少なくしなければならない。
III.具体的な治療法
（1）免疫療法
HBeAg陽性の妊婦から乳児へのHBV感染の母子感染確率は約90％.陰性妊婦から乳児への母子感染確率は40％である。 経胎盤感染は.母子感染の5％以下である。 経胎盤感染の危険因子としては.母親のHBe抗原陽性.高いHBsAg力価.高いHBV DNA量が挙げられる。 HBsAg陽性の妊婦では.HBeAg陽性や高いウイルス複製レベルにかかわらず.周産期感染の可能性は分娩方法によって変わることはありません。 出産後24時間以内に新生児にHBVワクチンを接種することで.母子感染のリスクを約80％減らすことができます。また.B型肝炎免疫グロブリン（HBIG）は出産後24時間以内（できれば6時間以内）に投与すると.母子感染のリスク低減に役立ちます。
1.積極的な予防接種-HBVワクチン
メタアナリシスでは.HBVワクチンを接種した人は接種しなかった人に比べて.母子感染の相対リスクが0.28（95％CI：0.2C0.4）であることが示されています。 妊婦のHBsAg検査が困難な一部の遠隔地では.HBVワクチン単独（つまりHBIGなし）の積極的な予防接種を行うことができます。 無作為化プラセボ対照臨床試験の結果.HBsAgとHBeAgの二重陽性の母親から生まれた新生児に.HBIGを使わずに生後12時間以内に3～4回HBVワクチンを投与すると.推奨レジメンに従って周産期のHBV感染を70～95％防ぐことができました。HBV感染率の高い地域での研究調査では.生後すぐに投与すると 生後すぐに1回目.生後1～2カ月に2回目.生後6～8カ月に3回目のHBVワクチン接種を行うことで.高い積極的予防接種効果が得られる。 母体管理の面では.すべての妊婦が妊娠初期にHBVマーカーのスクリーニングを定期的に受ける必要があります。 過去6ヶ月間に複数回.またはHBsAg陽性の性的パートナーがいた人は.出産時に再検査を受けるべきである。
2.受動免疫-B型肝炎免疫グロブリン
メタアナリシスでは.HBIGによる受動免疫の追加により.ワクチンだけを受けた新生児と比較してHBV感染の相対リスクがさらに低下することが示されました（0.54.95％CI 0.41～0.73 ）。 生後12～24時間以内にHBVワクチンとHBIGを接種し.その後2～3回続けて受動免疫することは.HBs抗原とHBe抗原の両方が陽性の急性または慢性HBV感染症の妊婦において母子感染予防に有効であり.有効率は85～95％であった。 臨床試験では.HBVワクチン接種とHBIGは生後24時間までしか効果がないことが確認されていますが.曝露後72時間以内に投与したHBIGでも保護効果が得られる可能性があることが研究により示されています。
（2）抗体
②抗HBV薬とその生殖安全性試験
現在.B型肝炎の治療にはインターフェロンとヌクレオシド（酸）類似物質が主流である。 インターフェロンとヌクレオシド（酸）アナログは.自然状態での急性B型肝炎の慢性化傾向をほぼ解消し.慢性B型肝炎患者の約8割で病態を安定化.回復できることが.多くの臨床研究で明らかにされています。 また.一部の臨床試験では.ヌクレオシド（酸）系薬物療法は.B型肝炎に関連する肝硬変の悪化や重症肝炎にも有効であることが示唆されています。
1. テルビブジン（LdT）
生殖毒性試験において.ヒトでの推奨治療量の14倍に曝露した雄ラットおよび雌ラットに生殖能力の障害を示すものは認められませんでした。 前臨床試験において.LdTの催奇形性は認められず.また.胚の発生に対するLdTの有害作用は検出されませんでした。 妊娠中のラットおよびウサギを用いた試験で.LdTは胎盤を通過することが示されている。 ラットおよびウサギを用いた発生毒性試験では.ヒトの推奨治療量のそれぞれ6倍および37倍の曝露量において.LdTによる胎児への障害の証拠は観察されませんでした。
LdTの妊娠中のB型肝炎治療に関する臨床試験の文献は少なく.ヒトにおける生殖毒性および発生毒性については.さらなる観察が必要です。 国内の研究では.妊娠後期の慢性B型肝炎患者を対象に.LdTの子宮内胎児感染阻止効果を検討しました。治療群31例は妊娠28〜32週から出産後30日までLdTを投与.対照群30例は妊娠28〜32週に同時観察したがLdTは投与せず.全児例に出生後6時間以内と30日後にワクチン接種を実施しました。 乳児全員に生後6時間以内と30日以内にHBVワクチンとB型肝炎免疫グロブリンを接種し.HBVワクチンとB型肝炎免疫グロブリン接種前と生後7ヶ月に大腿静脈血から血清B型肝炎マーカーとHBV DNAを採取した。 出生時の血清HBsAg陽性率は治療群6.5％，対照群16.7％で両群間に有意差はなかったが，生後7カ月時の血清HBsAg陽性率はそれぞれ0％と13.3％で両群間に有意差はあった． 出生時の血清クレアチンキナーゼ値上昇は治療群8例.対照群9例であり.その他母子に副作用は認められなかったことから.妊娠後期にLdT抗ウイルス療法を受けることにより.安全かつ効果的にHBVの母子感染を遮断できることが示唆された。
2.テノホビル（TNV）
動物実験では.ヒト推奨治療量の25倍を妊娠3～21週に曝露したアカゲザルに.わずかな骨粗鬆症が認められたものの.有意な胎児発育異常は認められませんでした。 テノホビルを様々な動物（サル.ラット.イヌなど）に高用量で投与したところ.幼児・幼獣に可逆的な骨塩量障害.骨密度低下.骨軟化症が起こりました。
TNVを用いた臨床試験では.妊娠初期3カ月間の妊婦606名.妊娠3～6カ月間の妊婦336名において.妊婦のHBV DNAを効果的に抑制しただけでなく.重大な副作用も認められませんでした。 先天性異常の発生率は.妊娠初期3カ月にTNVを使用した妊婦で2.3％.3〜6カ月に使用した妊婦で1.5％であり.ヌクレオシド類似化合物を含まない対照群とほぼ同じであった。
3.ラミブジン（LAM）
動物実験では.LAMに顕著な生殖毒性は認められていない。 LAMをヒトの臨床推奨用量の60倍で投与した場合.ラットおよびウサギに顕著な催奇形性は認められなかった。 ウサギではヒトでの推奨用量と同程度の濃度で初期胚死亡率が上昇したが.ラットではヒトでの推奨用量の60倍では上昇しなかった。 また.妊娠中のラットおよびウサギを用いた試験で.LAMは胎盤を通過して胎児に移行することが示されましたが.いずれも顕著な催奇形性は認められませんでした。
LAMは.妊婦の慢性HBV感染症の治療に使用されてきた長い歴史がありますが.ラミブジンに関連する生殖毒性または胚毒性作用の臨床報告はこれまでありません。 また.妊娠中のHBV感染女性38名を対象に.妊娠期間中LAMの服用を継続した対照臨床試験では.妊娠合併症や胎児異常は認められず.周産期のHBV感染もなく.HBV感染率は従来の能動・受動免疫による同じ集団の感染率と有意差は認められませんでした。 そして.抗ウイルス治療を受けた38人の妊婦のうち.35人はHBVウイルス血症がなく.10人（26.3％）がHBeAgセロコンバージョンに至りました。妊娠中にラミブジン治療の中止を選択した妊婦2人は.6カ月目に活動性肝炎（ALT異常）に進行しています。 多施設共同臨床試験において，89名と61名のB型慢性肝炎患者にLAMを投与し，それぞれ妊娠32±2週から出産前後4週まで同時進行で追跡調査を行った． すべての乳児に出生後にHBVワクチンを接種し，一部の乳児には出生24時間以内に200UのB型肝炎免疫グロブリンを投与し，出生52週後にB型肝炎ウイルス指標試験を実施した． 母親の血清中のHBVDNAが検出されない率（98％）は対照群（31％）より有意に高く，Lamivudine群の乳児の血清中抗HBs陽性率（84％）は対照群（61％）より有意に高く，母親および乳児の有害事象発生率は両群で同等で，重篤な有害事象発生はなかった． 妊娠後期におけるLAM抗ウイルス剤の使用は.安全かつ効果的に母親の血清HBV DNA量を減少させ.HBVの母子感染のリスクを低減することが示唆された。
4.その他の抗ウイルス剤
（1）エンテカビル（ETV）：ヒト推奨用量の35倍でネズミとイヌの精管に退行性変化を起こす。 ヒト推奨用量の3100倍で.ETVはラット胎児に体重減少.尾と脊椎の形態異常.骨化（椎骨.指骨.指骨）の減少を引き起こし.胎児に過剰な腰椎と肋骨形成を認め.ウサギ胎児に高用量で骨化の減少.過剰な肋骨形成を認めました。
（2）アデホビル（ADV）：ヒト治療推奨用量の38倍の用量を妊娠中のラットに静脈内投与すると.著しい母体毒性だけでなく.全身水腫.陥没眼水疱.臍帯ヘルニア.尾部キンクなどの発生率の増加から.胚毒性や胎児奇形も観察された。
(3)インターフェロン：動物実験では.インターフェロン-αおよび-βの重大な生殖毒性が証明されており.用量に応じた排卵停止や流産で明らかにされています。 また.ヒトでは先天性奇形や子癇前症などの臨床報告があります。
したがって.HBV感染妊婦の治療として.妊娠初期6カ月および妊娠中いつでもETV.ADV.インターフェロン系薬剤の使用は推奨されず.またHBVの母子感染予防のためにこれら3薬剤の使用は推奨されない。
（3）抗HBV薬の妊娠中の分類
HBVの保有状況と周産期死亡率.先天奇形.低出生体重には大きな相関があり.母親のHBV負荷状況は周産期有害事象の独立した危険因子である。 出産後に肝炎が再燃することもあるが.慢性HBV感染妊婦の大半は.妊娠中の肝疾患はそれほど重篤ではない。