ライフスタイルの変化や高齢化に伴い.2型糖尿病（T2DM）は人類社会にとってますます重い負担となっており.その有病率は2億4600万人を超え.現在も急速に増加しており.その合併症は死因の第5位になっています。
T2DMの進行を遅らせるのは誰か？
T2DMは.膵島β細胞の障害と内因性インスリン分泌の低下が主な病状の進行ラインである慢性の進行性疾患である。患者の大半は10年間の介入期間中に血糖値が進行し.最終的にはインスリン依存期に移行します。ADOPT試験では.新たにT2DMと診断された患者は.スルホニル尿素.メトホルミン.チアゾリジン系薬剤（TZD）のいずれで治療しても.3～5年後には血糖目標値を達成できず.治療方針の変更が必要となることが示されており.この進行速度は数十年も続く病気としては早すぎることは間違いありません。
以上のUKPDSおよびADOPT試験の結果から.血糖値の上昇がβ細胞への負担の増大とその障害の進行の一因である可能性はあるものの.血糖目標値の状態を維持するだけではT2DMの進行は止められず.患者は数年おきにレジメンを変更して治療の強度を上げる必要があり.最終的にはβ細胞の機能が完全に失われて.血糖降下療法をインシュリンに依存することになると考えられる。このことは.β細胞機能の低下には本質的な理由があることを意味しており.グルコースを下げながらβ細胞機能を保護できる一群のグルコース低下薬が早急に必要である。
グルコース低下コンプライアンスと低血糖反応：増大するパラドックス グルコース低下コンプライアンスは.糖尿病に関連する合併症と死亡のリスクを減らすための基本要件である。高血糖状態が長く続くと.有害なグリコシル化最終生成物が生成され.酸化ストレス状態が生じ.大血管および微小血管の合併症のリスクを大きく高める。
しかし.T2DMの期間や病気が進行するにつれて.血糖状態を維持することが難しくなり.患者は次第に標準を達成するために.より強力な血糖降下薬を使用する必要があります。しかし.さまざまな血糖降下薬があり.血糖降下作用の程度が異なることに加え.不適切な投薬量や投薬のタイミング.飲酒.生活習慣の変化などが低血糖事象の引き金となる場合があります。健常者では.血糖が5mmol/ml以下に低下すると.グルカゴン分泌の上昇などの生理的反射により血糖が上昇しますが.T2DMの進行により.患者の低血糖に対する反射保護機構が損なわれています。
低血糖イベントの発生率は.T2DM患者の死亡率や心血管リスクと正の相関があるとされています。ACCORD試験において.低血糖イベントの発生率は.グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）値の低下を達成したものの死亡率が上昇した集中的な血糖降下群で高く.この結果に寄与している可能性があります。一方.低血糖イベントに対する恐怖は.患者の血糖降下療法へのコンプライアンスを大きく低下させ.血糖降下目標の達成をより困難にします。
以上の理由により.低血糖イベントはT2DM治療の障害となります。
インスリン分泌不足とインスリン抵抗性は同時に改善できるのか？
インスリン分泌不足とインスリン抵抗性は.T2DMの病態における二つの基本的な病態生理的変化である。肥満のT2DM患者では.インスリン抵抗性により相対的なインスリン不足が生じ.フィードバックによりβ細胞からのインスリン分泌が増加するため.β細胞の負荷が増加し.経時的にβ細胞の機能低下が起こります。一方.非肥満型T2DM患者では.インスリン分泌の絶対的な不足がT2DM発症のイニシエーションファクターであると考えられる。
現在の血糖降下薬のうち.メトホルミンやチアゾリジン系薬剤（TZD）はインスリン抵抗性を改善するがインスリン分泌には大きな効果がなく.インスリン分泌促進剤（スルホニル尿素やグリニドなど）や外因性インスリンは内因性インスリン分泌の不足を補うがインスリン抵抗性に大きな改善は見られないと言われている。ほとんどのT2DMでは.インスリン抵抗性とインスリン分泌不全が共存していることが多く.両方の病態を改善できる薬剤がないため.T2DM患者が血糖降下を達成するためには併用療法が必要となることが多く.治療の複雑さと困難さが大きく増しています。
エンテロスタチンとDPP-4阻害剤：T2DM治療の新しい夜明け β細胞を保護し.低血糖がほとんどなく.インスリン不全とインスリン抵抗性の両方を改善できる糖低下薬の探索は.長年にわたり内分泌学コミュニティが追求してきた目標であった。1980年代.生理学的研究により.グルコースの経口投与は静脈内投与よりも多くのインスリン分泌を引き起こすことがわかり.インスリン分泌を調節しうる何らかの内因性物質の存在が示唆され.そのような物質はグルコース摂取後にのみインスリン分泌を促進させることが明らかになった。その後の研究により.このグルコース依存的にインスリン分泌を促進する物質は.小腸の内分泌細胞で産生されるペプチドホルモンの一種であることが判明し.内分泌学界ではエンテログルカゴンと命名されている。ヒトにおけるエンテログルカゴンの主な生理作用としては.グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）があり.食後のインスリン分泌総量の60%以上を占めている。この2つのエンテログルカゴンは.膵臓のβ細胞やその他多くの細胞の表面にある特定の受容体と結合して.グルコースの低下に有益な生理作用を発揮します。
他のインスリン分泌物質と大きく異なる点は.エンテログルカゴンは高グルコース時にのみインスリン分泌を高めるという点です。低グルコース状態では.エンテログルカゴンはβ細胞表面の特異的受容体に結合し.カルシウムイオンの内向流とインスリンの微量な分泌を引き起こすだけである。一方.高グルコースレベルでは.β細胞の細胞内ATPレベルが上昇し.ATP依存性カリウムチャネルが開口し.細胞の再分極が遅延し.エンテログルカゴンが受容体に結合した後のカルシウムイオン流入の時間経過が延長し.インスリンの放出が著しく増加した。
さらなる研究により.エンテログルカゴンが膵島のβ細胞機能を改善しインスリン抵抗性を軽減する可能性があることが判明した。エンテログルカゴンを6週間点滴した後.グルコース負荷を受けているT2DM患者は.C-ペプチド値が有意に増加し.インスリン感受性が77％有意に増加し.インスリン分泌機能およびインスリン抵抗性の状態がともに改善することが示されました。また.動物実験やin vitro試験において.エンテログルカゴンはβ細胞の再生を活性化し.ヒトβ細胞の形態を維持し.β細胞のアポトーシスを抑制しました。
さらに.エンテログルカゴンには幅広い膵外作用があり.GLP-1は胃排出速度を遅延し.長期注入後は視床下部の摂食中枢にも作用して満腹感を高め.患者の食事を減らすことに貢献します。
このような生理作用から.エンテロスタチンは治療薬として注目されている物質です。体内のエンテログルカゴン濃度を効果的に上昇させることができる薬剤は.本質的に低血糖を引き起こすことなく高血糖時のみインスリン分泌を促進し.インスリン分泌を改善しながらインスリン抵抗性を低下させ.β細胞を保護することによりT2DMの進行を遅らせるという性質を持つ可能性が高いと考えられる。
しかし.天然のエンテログルカゴンは注射でしか投与できず.組織に広く存在するジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）により速やかに分解され.体内での半減期が数分以下であるため.血糖コントロールには持続的な点滴が必要であったのです。
製薬業界では.DPP-4を阻害し.内因性エンテログルカゴンの分解を遅らせてそのレベルを上げる薬剤の開発により.打開策を見出した。スタグリプチン（商品名ジャヌビア）は.T2DMの治療薬として世界で初めて承認された経口DPP-4阻害剤である。いくつかの臨床試験において.セレギリンは低血糖のリスクをほとんど伴わない明確な血糖降下効果を示し.膵島β細胞の機能を大幅に改善したことから.DPP-4阻害剤の特性に関するこれまでの推測を裏付けました。セレギリンの血糖降下作用.安全性.エンドポイントイベントの有用性を検証するために.多くの臨床試験が続けられています。セレギリンに代表されるDPP-4阻害剤は.今後.T2DMの治療において重要な役割を果たし.既存の治療ツールのギャップを埋める存在となることが予想されます。