小児用ファロペネムナトリウム顆粒添付文書

20170308.
注）ドライシロップの説明書は.小児のデータも含め.原研究室が承認した最新版（第15版.2011年発行）による。
20171225：【薬理学・毒性学】薬理学・毒性学専門医認定版に基づいて判定
承認日
改定日
小児用ファロペネムナトリウム顆粒添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：小児用ファロペネムナトリウム細粒
販売名：フェロペム

英語名：Pediatric Faropenem Sodium Granules
羽生拼音：Xiao’er Faluopeinanna Keli
原材料名
本製品の主成分はファロペネム・ナトリウムです。化学名：（5R,6S）-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-3-[(R)-2-テトラヒドロフラニル]-4-チア-1-アザビシクロ［3.2.0］ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩二塩基半水和物。
化学構造式。
分子式：C12H14NNaO5S-2.5H2O
分子量：352.34
特性]：本製品はオレンジ色の顆粒です。

効能・効果] 薬物療法
本剤は顆粒剤であり.主にファロペネムに感性のある細菌が引き起こす以下の小児の感染症治療に使用される。
小児患者
本剤は，ファロペネムに感性のブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，腸球菌属，カタモリス属，大腸菌，シトロバクター属，クレブシエラ属，ヘモフィルス・インフルエンザ菌，百日咳菌による小児の以下の感染症に適応がある。
表在性皮膚・皮膚組織感染症.深在性皮膚・皮膚組織感染症.リンパ管炎.リンパ節炎.慢性化膿性皮膚疾患.咽頭炎.扁桃炎.急性気管支炎.肺炎.膀胱炎.腎盂腎炎.中耳炎.副鼻腔炎.歯周組織炎.しょう紅熱.百日咳。
規格】0.05g（C12H15NO5Sで算出）。
用法・用量]。
使用方法
本製品を適量.水に溶かして経口摂取する。
本製品はすぐに使用できるように準備する必要があり.準備後長時間放置しないこと。また.水に溶かした後は速やかに使用する必要があり.必要に応じて冷蔵庫で保管することもできるが.できるだけ早く使用するようにすること。
2.用法・用量
なお.感染症の種類や重症度.患者さんの状況に応じて.医師が適宜増減する。
薬剤耐性菌の出現を防ぐためには.原則として薬剤感受性試験を行い.最短の治療コースで効果を確認することが必要です。
子供への推奨摂取量
通常.小児には1回5mg/kgを1日3回投与する。なお.年齢.体重.症状により適宜増減する。年長児の場合.成人用量の上限.すなわち1回300mg.1日900mgを超えないようにすること。
副反応
中国における本剤の臨床使用に関する詳細な副作用情報はありません。海外で販売されている乾燥ファロペネムナトリウムシロップおよびファロペネムナトリウム錠剤の副作用情報は以下のとおりです。
1.ファロペネムナトリウムドライシロップ
承認時の臨床試験において.総症例587例中48例（8.2%）に副作用が認められ.主な副作用は下痢35例（6.0%）.緩便9例（1.5%）であった。
また.臨床検査値の異常は.好酸球増多22例（6.8%）.ALT（GPT）上昇15例（4.9%）.AST（GOT）上昇11例（3.6%）であった。
市販後の使用成績調査：総症例3613例中367例（10.2%）に副作用が認められ.主な副作用は下痢・緩便349例（9.7%）.発疹10例（0.3%）.嘔吐4例（0.1%）.じんましん3例（0.1%）でした（2005年再調査終了時）。
(1) 重大な副作用
(1)ショック（0.1%未満）.アレルギー様症状（頻度不明）：ショック.アレルギー様症状を起こすことがあるので.観察を十分に行うこと。不快感.口内異常.喘鳴.呼吸困難.めまい.便秘.耳鳴り.発汗.全身潮紅.血管の腫脹.血圧低下等が現れた場合には.本剤の投与を中止し.適切な処置を行う。
(2)急性腎不全（頻度不明）：急性腎不全等の重篤な腎機能障害が現れることがあるので.このような異常が確認された場合には投与を中止し.適切な処置を行うこと。
(3）血便を伴う偽膜性大腸炎等の重篤な大腸炎（頻度不明）：血便を伴う偽膜性大腸炎等の重篤な大腸炎が現れることがあるので.観察を十分に行い.腹痛.頻回の下痢等の症状が現れた場合には直ちに中止し.適切な処置を行うこと。
(皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）.中毒性表皮壊死融解症（Lyell症候群）（頻度不明）：皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）.中毒性表皮壊死融解症（Lyell症候群）等が現れることがあるので.観察を十分に行うこと。このような症状が現れた場合には.本剤の投与を中止し.適切な処置を行う必要があります。
(5) 間質性肺炎（発症率不明）：発熱.咳.呼吸困難.胸部X線異常等の症状を伴う間質性肺炎があらわれることがあります。
(6）肝機能障害.黄疸（0.1%未満）：時にグルタミン酸オキサリルトランスアミナーゼ（AST（GOT））.アラニントランスアミナーゼ（ALT（GPT））.アルカリホスファターゼ（Al-P）上昇.黄疸が現れることがある。肝機能検査を定期的に行い.異常を確認した場合には.本剤の使用を中止し.適切な処置を行うこと。
(7）顆粒球減少症（頻度不明）：顆粒球減少症が現れることがあるので.観察を十分に行い.異常が認められた場合には.本剤の投与を中止し.適切な処置を行うこと。
(8）横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛.脱力感.クレアチンホスホキナーゼ（CK（CPK））上昇.血中及び尿中のミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が時々起こり.急性腎不全等の重篤な腎機能障害を伴うことがあるので.これらの症状が現れたら中止し.適切に処置すること。
2) 重大な副作用（類薬）
好酸球性肺浸潤症候群（PIE症候群）：類似化合物（セファロスポリン系.カルバペネム系）において.発熱.咳嗽.呼吸困難.胸部X線異常.好酸球増加等のPIE症候群が報告されているので.上記の症状が現れた場合には.本剤を中止し副腎皮質ホルモン剤の投与等.適切な処置を行うこと。
3) その他の副作用注1)
発症率不明発症率0.1-<5% 発症率<0.1% アレルギー注2）そう痒症.じん麻疹注4）.発熱.紅斑等血液好酸球注3）.白血球分類異常等。顆粒球数異常.血小板数異常肝臓グルタチオンアミノトランスフェラーゼ（AST）.グルタミルアミノトランスフェラーゼ（ALT）.γ-グルタミルアミノトランスフェラーゼ（γ-GTP）等の上昇アルカリホスファターゼ（Al-P）.ビリルビン.乳酸脱水素酵素（LDH）の上昇腎臓尿素窒素（BUN）.クレアチニンの上昇消化器系
システム悪心.下痢注4).緩便注4).腹痛・嘔吐注4).食欲不振.腹部膨満.口内炎.胃腸機能障害.消化不良.胃炎.便秘細菌叢（バクテリア・フローラ
腸内細菌異常症カンジダ感染症注5）.口内炎ビタミン不足ビタミンK不足（低プロトロンビン血症.出血傾向など）.ビタミンB不足（舌炎.口内炎.食欲不振.神経炎など）。その他のしびれほてり.頭痛.めまい.眠気.浮腫.口唇の乾燥.眼痛.爪の変色.無気力。 (注1）承認時及び再審査時の小児用錠剤・ドライシロップの使用状況調査結果（総件数20,916件.特
調査対象63例.市販後臨床試験17例）の副作用発現率を集計しました。
(注2）十分な観察を行い.このような症状が現れた場合には.投与を中止し.適切な処置を行うこと。
(注3）小児用ドライシロップの承認時の試験結果に基づき.好酸球の変化を22例（6.8%）に認めました。
(注4）小児用ドライシロップの承認時及び市販後の使用成績調査によると.下痢・軟便393例（9.5%）.蕁麻疹5例
(0.1％）.嘔吐が4例（0.1％）であった。このような症状が出た場合には.投与を中止し.適切な処置を行う必要があります。
(注5）本剤は.小児において臀部の表在性皮膚カンジダ感染を起こすことがあるので.十分に観察すること。
適切な措置を講じる。
2.ファロペネムナトリウム錠
承認時の臨床試験では.総症例2207例中127例（5.8%）に副作用が認められ.主な副作用は下痢55例（2.5%）.腹痛19例（0.9%）.緩便15例（0.7%）.皮疹13例（0.6%）.吐き気12例（0.5%）であった。
また.臨床検査値の異常は.グルタミン酸トランスアミナーゼ（ALT（GPT））上昇が56例（3.4%）.グルタミン酸シュウ酸トランスアミナーゼ（AST（GOT））上昇が36例（2.2%）.好酸球増加が27例（1.8%）であった。
市販後の調査では.総症例17,383例中528例（3.0%）に副作用が認められ.主な副作用は下痢・緩便365例（2.1%）.腹痛26例（0.2%）.皮疹25例（0.1%）であった。
重篤な副作用.重大な副作用（類薬）.その他の副作用は.上記のファロペネムナトリウムドライシロップの副作用と同じ項目で説明しています。
[禁忌】本剤の成分に対しショックを起こしたことのある患者には禁忌とする。
本製品の成分に対して過敏症の既往歴のある患者には.原則として禁忌とする。
[注意事項】をご覧ください。］
1.次のような患者さんには注意が必要です。
(1) ペニシリン系抗生物質.セファロスポリン系抗生物質又はカルバペネム系抗生物質に対して過敏症の既往歴のある患者。
(2) 親兄弟等.気管支喘息.発疹.蕁麻疹等のアレルギー反応を起こしやすい患者さん。
(3) 経口摂取が困難な患者.経口以外の栄養療法を受けている患者.全身状態の悪い患者（時にビタミンK欠乏症が生じることがあるので.観察を十分に行うこと）。
(4) 下痢のある患者（下痢症状の悪化につながるおそれがあり.観察を十分に行う必要がある）。
(5) 重篤な腎機能障害のある患者（本剤は主として腎臓から排泄されるため.腎機能障害により薬物半減期が延長し.高血中濃度の持続時間が長くなることがあるので.適宜減量又は投与間隔を延長すること）。
2.使用時の注意
(1)本剤の服用によりショックを受けることがあるので.十分に検討すること。
(2)本剤の副作用として.下痢.便の緩みが最も多いので.次のような症状が現れた場合には.投与量を調節し.便の状態を観察すること。下痢.軟便等の症状があらわれた場合には.その症状.程度.経過等に応じて適切な処置（投与中止を含む）を行うこと。
また.下痢や便の緩みがみられた場合には.医師が患者又は保護者に指導すること（詳細は【副作用】を参照）。
下痢や便秘などの副作用の発現率は.3歳以上の小児（4.0％）よりも3歳未満の小児（13.5％）で高くなっています。
下痢や便秘などの副作用の発現率は.3歳以上の小児（4.0％）よりも3歳未満の小児（13.5％）で高くなっています。
2) 下痢.軟便等の症状は.投与後3日以内に発現しやすいので.特に投与初期に観察すること。
(3)下痢.軟便の発現頻度は単回投与量の増加に伴い増加する傾向がある（5mg/kgで5.4%.7.5mg/kgで9.2%.10mg/kgで10.9%）.また.下痢.軟便の発現頻度は単回投与量の増加に伴い増加する傾向がある。
(3)本剤は.小児において臀部の表在性皮膚カンジダ感染を起こすことがあるので.観察を十分に行い.このような症状が現れた場合には投与を中止し.適切な処置を行うこと。
(4) 臨床検査への影響
(1）尿糖試験紙（テステープ）の反応に加え.ベネディクト試薬（ベネディクト試薬）.フェーリング試薬（フェーリング試薬）.クリニテスト（硫酸銅含有錠剤）による尿糖試験の誤判定。
2) ダイレクトクームス試験で陽性となる可能性がある。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には.治療上の有益性が潜在的危険性を上回ると判断される場合を除き.本剤を服用しないこと（妊婦への使用に関する安全性は確立していない）。
母乳に分配される可能性があるので.本製品を使用するときは授乳を避けてください。
子供向け】の場合］
低出生体重児及び新生児に対する本剤の安全性は.顆粒剤としては確立されていない（使用経験なし）。
老人用］。
本剤は.ファロペネムに感性のある細菌によって引き起こされる小児の感染症治療のために.顆粒剤として製剤化されています。また.ファロペネムに感性のある細菌が引き起こす成人の感染症の治療にも使用されることがあります。
高齢者には慎重に使用し.特に次の点に注意し.1回150mgから開始し.患者の状態を観察しながら慎重に投与する（一般に高齢者は生理機能が低下しており.副作用が発現しやすいため）。
1.高齢者を対象としたヒト薬物動態試験において.健康成人と比較して高齢者は血中半減期が長く.高い血中濃度を長時間維持することが示されており.これは年齢の上昇と腎機能の低下に関連していると考えられる。
2.高齢者における下痢や軟便は.全身症状の悪化につながりやすいので.十分な観察を行い.その場合は投与を中止し.適切な処置を行うこと。
3.高齢者では.ビタミンK欠乏による出血傾向がみられることがある。
薬物相互作用】について］
本製品と以下の医薬品を併用する場合は注意が必要です。
併用した薬剤名臨床症状メカニズム.リスクファクターイミペネム
シスタチンナトリウムは.動物実験（ラット）で血中濃度の上昇が報告されているシスタチンは.本剤の代謝酵素活性を阻害する。フロセミドの動物実験（イヌ）で本剤の腎毒性の上昇が報告されている。バルプロ酸ナトリウムとカルバペネム系抗生物質（メロペネム.パニペネムベタミロン.イミペネムシスタチンナトリウム）の併用により.バルプロ酸の血中濃度が低下し.結果としててんかんの再発を引き起こす可能性は明らかではありません。不明【薬物過剰摂取】不明。
薬理学・毒性学
薬理効果
ファロペネム・ナトリウムは.基本的なペニシリン骨格を持つ経口抗生物質です。細菌の細胞壁の合成を阻害することにより.抗菌・殺菌作用を発揮する。様々なペニシリン結合タンパク質（PBP）に対して高い親和性を持ち.特に細菌の増殖に不可欠なPBPに対して高い親和性を持つ。
In vitro試験において.ファロペネムナトリウムは好気性グラム陽性菌.好気性グラム陰性菌.嫌気性菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示し.特に好気性グラム陽性菌ではStaphylococcus. Streptococcus. Pneumococcus. Enterococcus. 好気性グラム陰性菌ではCitrobacter. Enterobacter. Pertussis.嫌気性菌では Streptococcus alginolyticus. Bacteroides. Prevotellaに対して顕著な抗菌スペクトルを示した。また.様々なβ-ラクタマーゼ産生菌に対して安定であり.β-ラクタマーゼ産生菌に対して強い抗菌活性を有しています。
毒性試験
遺伝毒性エームス試験.培養細胞における突然変異および染色体異常試験.マウス小核試験では.ファロペネムナトリウムの変異原性は認められませんでした。
生殖毒性
器官形成期のラットに320.800及び2000mg/kg.妊娠前及び妊娠初期.周産期及び授乳期のラットに80.360及び1620mg/kgを経口投与した結果.摂餌量が若干変化した以外は.全身状態及び体重に変化はなかった。その結果.母体の生殖機能.ラットの胎児および新生児への影響はなく.催奇形性は認められませんでした。
ウサギにおいて，器官形成期に50，100及び200 mg/kgを静脈内投与したところ，100 mg/kg以上の群では軟便，下痢及び流産が，200 mg/kgの群では母体死亡率，胎児死亡率増加及び軽度成長遅滞が認められたが，催奇形性は認めなかった。
反復投与による毒性
ラット及びイヌに100，450及び2000 mg/kgを26週間経口投与したとき，450 mg/kg以上のラット群ではβ-グロビン値の減少が，2000 mg/kg群では一過性の摂餌量の減少及びγ-GTP値の減少が観察された。しかし，2000 mg/kg 群ではラットの死亡は観察されなかった。イヌでは450mg/kg以上投与した群で赤血球濃度の低下がみられた。ラットおよびイヌのファロペネム・ナトリウムの無毒性量は100mg/kgであった。
薬物動態] 薬物動態
小児における薬物動態試験については.以下の文献に記載がある。
小児における薬物動態
(1) 血中濃度
小児において.5および10 mg/kgを食後に経口投与した場合.約1時間後に1.3および2.1 μg/mlの血中ピーク濃度が得られ.半減期は約1時間であった。

小児患者への経口投与時の血中濃度時間曲線
小児における食後経口投与時の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
投与量(mg/kg) 症例数ピーク濃度(Cmax)
(mg/ml) ピークまでの時間 (Tmax) (h) 半減期 (T1/2) (h) 曲線下面積 (AUC) (mg x h/ml) 5121.32±0.721.17±0.391.66±1.124.10±2.3210112.08±1.281.27±0.651.14±0.535.89±3.76
(2) 組織分布（ファロペネムナトリウム錠.成人用）
患者の喀痰.抜歯後の創部滲出液.皮膚組織.扁桃.上顎洞粘膜組織.前立腺組織で分布が確認された。
(3) 代謝（ファロペネムナトリウム錠.成人用）
そのままの形で吸収され.一部は原薬として尿中に排泄され.残りは腎臓のデヒドロゲナーゼ-1（DHP-1）で代謝されて尿中に排泄されます。ヒトの血漿および尿中に抗菌活性を有するファロペネムナトリウムの代謝物は確認されていない。
(4) 排泄物
主に腎臓から排泄される。小児（食後）において，尿中排泄率（0～6時間）は5 mg/kg群及び10 mg/kg群でそれぞれ3.7％及び3.1％であり，尿中薬物濃度のピーク（27 μg/ml）は5 mg/kg群で投与後2～4時間，10 mg/kg群で投与後0～2時間（41 μg/ml）となっていた。
保存方法]保存
光.密閉を避け.30℃以下で保管してください。
パッケージング
ラミネートフィルム袋入り.1箱120袋入り。
有効期限
24ヶ月
実行基準】です。
輸入医薬品登録基準 JX20170294
[輸入医薬品登録証番号
ライセンシー]です。
会社名：株式会社マルヒロ
住所：大阪府大阪市北区中津1-5-22
郵便番号：531-0071
電話番号：+81-(0)120-12-2834
メーカー
会社名：テバ・タカダ・ファーマ株式会社高山工場
生産拠点住所：岐阜県高山市松ノ木町1040-22。
郵便番号：506-0802
電話番号：+81-(0)577-33-0811
国内でのお問い合わせ先］
会社名：北京国聯堂製薬技術開発有限公司（英語名：Beijing Guoren Tang Pharmaceutical Technology Development Co.
住所：北京市海淀区膠田東路66号2棟917室
郵便番号：100044
電話番号：010-84032957
ファックス番号：010-84017022