脳転移は成人の頭蓋内腫瘍の中で最も多く.原発性頭蓋内腫瘍の約10倍の割合で発生します。悪性腫瘍患者の8～10％が頭蓋内転移を起こすと言われています。 検死では.この確率よりもさらに高い結果が報告されている。 診断・治療技術の進歩により.多くの患者さんが適切な治療を受けられ.最終的に脳転移で亡くなることはありません。
文献によると.悪性黒色腫の脳転移の確率が最も高いが.肺がんは依然として頭蓋内転移の最も多い原因であり.頭蓋内転移の約50％を占めている。 乳がん患者における中枢神経系への転移は.治療の進歩により増加傾向にあり.脳転移の80％が大脳半球.15％が小脳.5％が脳幹に発生するといわれています。 脳の皮質髄質接合部は血管の分岐が細いため.ここに転移が起こりやすいのです。
脳転移の臨床症状は.頭痛などの頭蓋内圧亢進.吐き気.嘔吐.神経学的局在症状など.他の頭蓋内占拠性病変と同様である。
治療概要
1.外科的治療
手術技術の進歩により.手術死亡率は1988-1990年の4.6％から1997-2000年の2.3％に低下し.頭蓋内孤立性脳転移に対しては手術切除＋全脳放射線治療（WBRT）が標準治療となった。 しかし.手術の結果は病院の規模や術者の技術力によって左右されます。
Patchel氏は.孤立性脳転移を有する95人の患者を.手術群と手術＋WBRT群に無作為に割り付けた。 その結果.術後WBRTは局所再発（18％ vs 70％.p<0.001）と神経学的関連死亡（14％ vs 44％.p=0.003）を有意に減少させ.両群間で全生存に有意差はなかった。
多発性脳転移では.手術の役割は病巣を得るか.頭蓋内圧亢進の占拠作用と症状を軽減することに限られます。 しかし.予後が良好な1-3個の転移を有する一部の患者さんに対して外科的切除を行うことで.生存期間を延長できることを示す証拠も得られています。
2.定位放射線手術(SRS)
手術と比較して.SRSは低侵襲で手術関連死がなく.水腫や放射線壊死などの晩期合併症もまれである。 脳転移を有する患者のSRS後の生存率の予測因子として.転移の数よりも腫瘍の総量が優れているという証拠が増えてきている。
SRSを受けた多発性脳転移（4個以上）患者205名の重回帰分析では.総体積が最も重要な予後因子であり.転移個数は予後に大きな影響を及ぼさないことが示された。 同じ研究の別の解析では.総体積が7cc未満で転移が7個未満のサブグループは予後が良好で.これらの患者では生存期間が有意に長いことが示唆された（13カ月対6カ月.p<0.0005）。 < p="">
別の無作為化比較試験では.総治療量が5cc未満または5-10ccの患者さんは.10ccを超える患者さんに比べて有意に生存期間が長く.脳転移が1つの患者さんと複数の患者さんの間で生存期間に有意差はないことが示唆されました。
Changらは.転移の数によって患者をグループ分けし.グループ間で生存率や局所制御率に有意差は認めなかった。 しかし.15個以上の病変を持つ患者さんでは.新たな転移や遠隔地腫瘍の進行が起こりやすくなっていました。
一般に.腫瘍全体の体積が小さい多発性脳転移の患者さんはSRSに適しており.予後良好な病態（乳がんなど）で原発腫瘍がコントロールされている患者さんは.転移の数にかかわらずSRS治療が有効である可能性が高いです。 また.SRSは悪性黒色腫や腎臓がんなどの放射線抵抗性のある病型においても.より良好な局所制御を実現しています。 SRSのその他の予後因子としては.年齢.PSスコア.原発腫瘍の制御などがある。
日本では.直径3cm未満で病変が1～4個の脳転移患者132名を.SRS群とSRS+WBRT群の2群に無作為に割り付けました。
別の無作為化対照研究では.58名の患者が登録されたが.SRS+WBRT群ではSRS群に比べ認知機能が著しく低下したため（52％対24％）.早期に終了された。 データ解析の結果.1年無再発生存率はSRS+WBRT群の方がSRS群より高かった（73％対27％）。
EORTC 22952-26001試験では.1-3個の脳転移を有する359名の患者を登録し.まず手術またはSRSを行い.その後WBRTの有無により2群に分けた。WBRT群では頭蓋内再発と神経関連死亡が減少したが.全生存期間は同等であった。
別のメタアナリシスでは.SRSに続いてWBRTを実施しても.全生存期間の利益は得られないことも示された。
レトロスペクティブな解析によると.SRS+WBRTは手術+WBRTと比較して全生存期間が同等かそれ以上であり.局所制御率もSRS+WBRT群で.特に放射線感受性腫瘍や固体転移で高いことがわかった。
SRSによる治療を受けた脳転移患者1194人のレトロスペクティブ研究では.脳転移が2-4個の患者と5-10個の患者の間で全生存期間に有意差は認められなかった。 SRS単独群は侵襲が少なく.全生存率と局所制御率は同程度であったが.頭蓋内遠隔再発率がやや高かった。
さらに.いくつかの研究データから.PSスコアが高く.原発腫瘍が安定している脳転移患者でも.WBRT後のSRSで70％を超える局所制御率を達成できることが示されています。
3.全脳放射線治療(WBRT)
WBRTは.長年.脳転移の患者さんに対する治療の中心となってきました。 現在でも.WBRTは脳転移の治療において非常に重要な役割を担っています。 例えば.外科的切除.あるいはSRSが不可能な場合（多発性脳転移など）.再発予防のためのSRSや手術との併用.再発した患者に対する救済療法など。
3件のランダム化比較研究で.WBRTおよび手術 + WBRTの臨床転帰が比較された。 Patchel氏は.手術後のWBRTにより全生存期間（40週間 vs 15週間.p<0.01）とセルフケアまでの時間（38週間 vs 8週間.p<0.05）が延長し.局所再発の割合（20% vs 52%.p<0.02）が減少した患者48例を報告した。 < p="">
Vecht氏らも同様の結論（n = 61）に達し.両群間の生存期間中央値およびセルフケア時間の差は.安定した原発巣を有する患者において最も大きく.生存期間中央値はそれぞれ12ヵ月と7ヵ月.セルフケア時間は9ヵ月と4ヵ月だった。 84名の患者を登録した別の研究では.全身に広範な転移を有する患者や身体状態の悪い患者が対象から除外されておらず.これらの患者における外科的切除の予後が悪いためか.2つの治療レジメン間で生存期間に有意差はなかった。
2件のランダム化比較試験で.WBRT後のSRSプッシュの効果が評価された。RTOG9508試験では.1～3個の脳転移を有する患者333人がWBRT群とWBRT+SRS群にランダムに割り付けられた。 SRSに適さない大きな転移（3-4cm）を持つ患者も除外しなかったが.著者らは.単発の脳転移を持つ患者では併用群に有意な生存期間の延長を認めた（6.5カ月と4.9カ月.p=0.04）が.2-3の転移を持つ患者では併用療法による延命は得られなかった。
2-4病変の小規模サンプルを用いた別の臨床試験では.WBRT後のSRSナードにより局所障害までの期間が延長されたが（36ヵ月対4ヵ月.p=0.005）.両群間に生存率の有意差はみられなかった。
メタアナリシスでは.WBRT群とWBRT+SRS群で生存率に有意差はなかったが.局所制御と患者の身体状態はWBRT+SRS群で有意に良好であった。
全体として.体調の良い固形転移患者は.WBRT単独よりも外科的切除＋WBRTまたはSRSの方が予後が良好である。 しかし.腫瘍が機能部位にある場合.全身に広範な転移がある場合.その他の理由により.外科的切除に適さない患者さんも少なくありません。 これらの患者さんには.全脳放射線治療が主な治療法となっています。
再発患者に対する治療法の選択については.RCTデータによる裏付けはない。 しかし.あるレトロスペクティブなケーススタディによると.31-70％の患者は放射線治療の再コースを受けた後に症状の改善を達成できることが示唆されている。
4.全身療法
脳転移を有する患者さんの初期治療として.全身療法が用いられることはほとんどありません。 テモゾロミド（TMZ）は.無増悪生存期間と放射線治療に対する奏効率を増加させることが報告されているが.無作為化比較試験により.カルボプラチンまたはTMZ+WBRTは全生存期間を改善しないことが実証されている。 これは.脳転移が化学療法に対して鈍感であること.あるいは複数の化学療法の前例があること.さらに化学療法剤による血液脳関門通過が困難であることに起因すると思われます。
しかしながら.化学療法は.再発した患者さんに対して他の治療法（手術.SRS.放射線治療）が利用できない場合に考慮しなければならない最後の治療法です。 薬剤の選択は.原発巣の病態の種類によります。 再発患者に対する手術時のcarmustine extended-releaseの留置は.合理的な選択肢である。
化学療法剤のうち.TMZは原発性悪性黒色腫の脳転移患者に有効であり.脳転移に対するTMZとサリドマイドの併用長期投与が第II相臨床試験で検討されたが.高い治療毒性と低い奏効率からこのレジメンは合理的とは言い難い。
乳癌脳転移に対するメトトレキサート高用量レジメンは.56％の病勢コントロール率を達成しています。 また.乳がんの脳転移には.プラチナ製剤とエトポシド.カペシタビン±ラパチニブなどの薬剤も有効です。
第Ⅰ/Ⅱ相試験では.75例の脳転移に対してtopotecan＋WBRTで72％の奏効率を示したが.第Ⅲ相試験は登録が遅かったため早期に終了した。
悪性黒色腫の治療法の急速な進歩により.転移性悪性黒色腫に対する有効な全身治療の選択肢が増えました。 悪性黒色腫の脳転移には.免疫療法剤（lipilimumab）とBRAF阻害剤（dabrafenib.vemurafenib）が有効であるとされています。
NCCN勧告
1.試験
単発または多発の頭蓋内脳転移に対してはCTまたはMRI.原発巣が不明な場合は胸部X線またはCT.腹部または骨盤CTなどの全身検査が行われます。
FDG-PETは.多発性脳転移のある患者さんや原発腫瘍が不明な患者さんで検討される場合があります。 他の部位の生検が困難な場合は.診断を確定するために定位生検や頭蓋生検が推奨されます。 原発腫瘍が明確で.脳転移の診断に疑問がある患者さんには.定位生検.頭蓋内生検.SRTが推奨されます。 脳転移に対する治療法は数多くあり.NCCN専門委員会では.合理的な治療計画を立てるために.治療前に多職種によるコンサルテーションを行うことを推奨しています。
2.1～3次転移の治療法について
全身的な腫瘍負荷が低い患者さんや.適切な全身治療法がある患者さんには.積極的な治療が強く推奨されます。 手術可能な患者には手術＋WBRT（クラス1推奨）.単一の脳転移を有する患者にはSRS＋WBRT（クラス1推奨）。 その他の治療法としては.SRS単独.外科的切除後のSRS（カテゴリー2B推奨）などがある。
手術の目標は顕微鏡的な全切除です。 開頭手術とSRSの選択は.腫瘍の大きさと位置によって異なります。 小さくて深い位置にある脳転移に対して.経験豊富な治療チームによるSRS治療が最良の結果をもたらすことが多いのです。 腫瘍を切除できない場合は.WBRTやSRSが検討されることもあります。
また.症状を緩和するために外科的な処置が行われることもあります。 無症状の脳転移で.原発腫瘍と治療標的（例えば.NSCLCのEGFR変異.悪性黒色腫のBRAF変異）がある患者も.放射線治療の前に標的治療を試すことが正当化されるかもしれない。
患者さんは.臨床状況に応じて.2-3ヶ月ごとと1年後にMRIの再検査を受ける必要があります。 特に.SRS単独の患者さんでは.2ヶ月に1回の頻度で綿密なフォローアップを行う必要があります。 画像上の再発は.時にSRSの治療効果として誤診されることがあります。 再発が強く疑われる場合は.生検を行う必要があります。 腫瘍の再発が確認された場合.これまでの治療歴や局所および全身の腫瘍の状態から次の治療法を選択する必要があります。
手術後に局所再発した患者さんには.手術.単発または分割SRS.WBRT.化学療法などの治療法があります。 過去にWBRTを受けた再発患者は.放射線脳壊死を起こしやすいので.WBRTを受けるべきではない。
SRS後の新たな頭蓋内転移の治療は.新たな転移の数によって異なり.全脳放射線療法や局所/全身化学療法を検討することがあります。 新たに1-3個の転移を認めた患者さんには.手術や再度のSRSを検討することもあります。
WBRTを行わない患者には.患者のPSスコアに応じてWBRT（30-45Gy.1.8-3.0Gy/f）を行うことができる。 局所/全身化学療法は.多発性脳転移を有し.SRS後に病勢が制御できない患者に対して選択的に使用することができる。
進行して体調が悪く.有効な治療法がない場合は.緩和ケアや最善の支持療法が望まれます。 放射線治療を受けたことのない患者さんはWBRTで治療することができ.WBRTを受けた患者さんも.最初の放射線治療の結果が良好であれば.放射線治療の再コースを検討することが可能です。
3.転移が3個以上ある場合の治療法について
3個以上の脳転移を有するすべての患者は.初期治療としてWBRTまたはSRSのいずれかを行うべきである。 腫瘍が強く占拠している場合や出血.生命を脅かす水頭症がある場合は.緩和手術が検討されることがあります。
患者はWBRTまたはSRS後1年間.3ヵ月ごとにMRIによる強調検査を受ける必要がある。 再発が発見された場合.治療法の選択は.患者さんの全身腫瘍の安定性と有効な全身治療法の有無によります。 進行性の腫瘍の患者さんには.緩和ケア.最善の支持療法.放射線療法が検討されます。 腫瘍が安定している患者さんには.手術.放射線治療.化学療法が検討されます。