1907年にドイツの病理学者Oberndorferによって「カルチノイド腫瘍」という言葉が初めて紹介されて以来.神経内分泌腫瘍（NET）が.消化管や膵臓のどこに発生するかによって.5-ヒドロキシトリプタミン代謝物やグルカゴン.インスリン.ガストリン.コルチコステロイドなどの活性ペプチドを産生することが徐々に認識されるようになりました。 ガストリン.副腎皮質ホルモンなど。 このうち.臨床症状を引き起こすホルモンを分泌する腫瘍は一般に機能性腫瘍とされ.ホルモンを分泌しない腫瘍や.腫瘍の大きさや位置の違いによりホルモン様症状を引き起こすことはあっても.ホルモン様症状を引き起こさない物質を分泌する腫瘍は非機能性腫瘍とされます。 しかし.長い間.臨床医の間ではNETに対する理解不足や混乱があり.その結果.これらの疾患はしばしば臨床で「治療困難な疾患」となってきました。
このような状況になった主な理由は.以下のとおりです。
NETは発症率が低く.医師が扱う経験も少ない病気です。
2.臨床症状が異なり.症状が軽く.断続的に発生するため.誤診や診断の見落としが起こりやすい。
3.命名法.病期分類.分類が統一されておらず.完璧ではないため.NETの診断・治療に関する統一的なガイドラインの作成に寄与していない。
4.転移性NETに対する治療の選択肢は少なく.有効な治療薬もない。 そのため.特にGEP NETの認知度には注意が必要です。 診断時にすでに約50％の患者さんが局所進行性または転移性であると推定されています。 そのため.過去30年間.NET患者の生存率に大きな改善は見られていない。 NETの生物学的・臨床的特徴を十分に理解することは.内科医がNETに対してより注意深くなり.早期診断率を高め.患者さんに適切な治療を選択するために重要なことです。
疫学：希少疾患から「ありふれた病気」へ
NETはかつて.稀な疾患群と考えられていた。 しかし.内視鏡検査などの診断技術や正確なバイオマーカー検査の利用により.NETの発生率と有病率は過去30年間で著しく増加しています。 米国のサーベイランス疫学およびエンドリザルトデータベース（SEER）によると.発生率は500％増加している。 有病率は10万人あたり5.25人と推定される。 このうち.GEP NETは全NETの65～75％を占めています。 欧米諸国では.GEP NETは消化管の悪性腫瘍の2％を占めるに過ぎないが.日本では.GEP NETを中心にした悪性腫瘍の治療が行われている。 しかし.患者の生存期間が長いため（5年生存率67％）.GEP NETは大腸がんに次いで多い消化器系腫瘍であることに変わりはありません。
近年.中国でもGEP NETに関する報告が徐々に増えてきているが.主に病院単位での報告である。 中国における膵神経内分泌腫瘍の診断と管理の概要については.2006年にZhu Preらによって報告されている。 全体として.中国では全国規模の腫瘍登録システムがまだ確立されていないため.GEP NETに関する権威ある疫学データが不足しており.現段階ではGEP NETの有病率推移.臨床的特徴.予防・治療状況に関する情報が不足しており.他国との比較データも不足している状況です。
臨床症状：多様性と遅延
神経内分泌細胞は消化管（GI）や肺の気管支に多く存在し.神経内分泌細胞の種類も多様であるため.NETの臨床症状は多様であり.徴候や症状も典型的ではないことが多いです。 分泌された生理活性物質は臨床症状と関連しているため.患者や医師が認識しにくく.無視されることが多いのはこのためである。
たとえば.ときどき便がゆるくなる.断続的に顔が赤くなる.断続的に腹痛があるなどの症状は.胃腸炎.更年期障害.ストレス性腸炎など他の病気と誤診され.何年も気づかないうちに終わってしまうことが多いのだそうです。 実際.NETによる生理活性物質の間欠的な分泌が.間質性の症状の出現を引き起こしているのかもしれない。 また.局所的な腫瘍で不特定多数の腹痛.腹部膨満感.食後の断続的な不快感などの症状がある場合.ストレス性腸疾患.憩室炎.消化性潰瘍と誤診されることが多くあります。 そのため.短時間の腹痛や顔面紅潮は見落とされがちであり.左胸痛は心臓の問題と考えられ.心臓の検査のみが行われることが多いのです。 そのため.ほとんどのNETは発見が遅れ.局所転移や遠隔転移を既に起こしており.唯一の根治的治療法である根治手術がもはや不可能な時期に発見されることになるのです。
GEP NETの等級付けと分類
GEP NET.特に膵臓NET（pNET）は.膵臓に由来するランゲルハンス島細胞の生物学的および臨床的特徴によって分類されることが多いです。 一方.消化管のクロム様細胞から発生する腫瘍は.しばしばカルチノイド腫瘍または胃腸NET（GI NET）と呼ばれます。pNETはGEP NET全体の45％を占めます。 これらは産生される物質により.発生率の高い順に.非機能性pNET.インスリノーマ.ガストリノーマ.グルカゴノーマ.ジアスターゼノーマ.成長阻害腫瘍に分類されます。 また.カルチノイド腫瘍は.原発性.転移性を問わず.5-ヒドロキシトリプタミンを産生・分泌する。 放出されたホルモンによって引き起こされるカルチノイド症候群には.顔面紅潮.下痢.気管支痙攣.そして後期にはカルチノイド心臓病が含まれます。
NETの命名法および分類は.この疾患群に対する理解の不足から長い間混乱が続いており.「カルチノイド」という言葉は「良性」を意味するものとして用いられてきました。 臨床病理学的分類は.発生臓器.腫瘍の機能.増殖指数.脈管侵襲.腫瘍の大きさなどに基づいて.いくつか分類されています。 これらの異なる分類は.腫瘍の病期分類を混乱させる原因となっています。
最もよく使われ.参照されている分類は.WHO GEP NET分類である。 この方法は.腫瘍の生物学的挙動に基づいて.高分化型神経内分泌腫瘍（WEDT）.良性膵臓腺腫.低悪性度カルチノイド腫瘍の高分化型神経内分泌癌（WDEC）.高分化膵臓内分泌癌と低分化神経内分泌癌（PDEC）に分類しています。
高分化型腫瘍は.形態的にも臨床的にも悪性度の高い神経内分泌癌とは区別されます。 悪性度の高い腫瘍は侵襲性が高く.白金製剤ベースのレジメンに感受性がありますが.高分化型GEP NETは化学療法に比較的抵抗性があります。 同じような特徴を持つ腫瘍を定義するために.標準化された分類システムとバイオマーカーが必要です。 しかし.患者さんの不均一性により.異なる臨床試験の結果を比較することは実際には困難です。
GEP NETの治療法
一般に.神経内分泌細胞はホルモンを産生する細胞であると言われています。 ホルモン分泌は.Gタンパク質共役型成長阻害剤と受容体によって制御されている。 これらの受容体がリガンド.すなわち内因性成長阻害剤によって活性化されると.アデニル・サイクラーゼが阻害され.細胞内のcAMPが減少し.K+およびCa2+チャネルが活性化され.最終的に細胞内のCa2+濃度が減少することになります。 この生化学的プロセスにより.細胞内で産生されたペプチドの細胞増殖促進作用が妨げられる。 しかし.内因性成長阻害剤の半減期は非常に短い（3分未満）。
オクトレオチドやランレオチドなどの合成類似薬がよく臨床で使用されていますが.これらの薬は作用時間が長く.1日2-3回の皮下注射が必要です。 オクトレオチドやランレオチドの長時間作用型放出製剤（LAR）が開発され.何度も注射する必要がなくなりましたが.目的効率が非常に低く.従来は症状を抑えるだけと考えられていましたが.これらの薬剤は症状を抑えるだけでなく.抗腫瘍活性もあるという新しいコンセプトのもと.開発されています。 その抗腫瘍活性は.直接作用と間接作用に分けられる。
直接的な作用としては.細胞表面の受容体に結合し.増殖抑制剤の受容体を刺激し.P53やBaxを増加させてアポトーシスを誘導し.Ras/Raf/MAPK.PI3K/AKT/mTORをブロックして腫瘍増殖を抑制し.増殖因子やパラクリン増殖ホルモンの生成・分泌を回避することである。 間接的な効果としては.成長因子受容体の発現抑制.免疫系の刺激.血管新生の抑制などがあげられるが.このうち.成長因子受容体の発現抑制.免疫系の刺激.血管新生の抑制が.間接的な効果としてあげられる。
成長阻害剤は.血管内皮成長因子（VEGF）.血小板由来成長因子（PDGF）.インスリン様成長因子（IGF）.塩基性線維芽細胞成長因子（b-FGF）など.いくつかの血管前因子の放出を抑制する。 成長阻害剤は.T細胞からのα-インターフェロンの放出を阻害し.腫瘍による免疫不全を破壊することによっても作用する。
成長抑制受容体（SSTR）1-5は.神経内分泌細胞の表面に存在することが知られている。 OctreotideとlanreotideはSSTR-2とSSTR-5に強く結合し.他の受容体にはほとんど影響を及ぼさない。 ドイツで.進行した高分化型カルチノイド腫瘍162例を計画的に登録した前向き無作為化試験が実施されました。 これは.転移性神経内分泌中腸腫瘍に対するオクトレオチドLARの最初の前向き無作為化プラセボ対照試験（PROMID）で.試験の主要評価項目はTTPでした。残念ながら.8年間に登録された患者数は85名にとどまりました。 その結果.オクトレオチド群はプラセボ群に比べ.有意に長いTTPを示した（15.6カ月対5.9カ月.p=0.00072）。 このことから.オクトレオチドはプラセボと比較して.高分化型GI NETに対して抗腫瘍活性を有することが示されました。
高増殖性GEP NET（Ki-67>20%）は.攻撃的な挙動を示し.成長速度が速く.早期に播種する腫瘍であると考えられています。 そのため.GEP NETの治療法として化学療法を検討する研究が数多く行われています。 最も早く適用されたのは白金系薬剤とVP-16の併用で.その効果は53％～67％であったが.寛解期間は8～9カ月と長くなく.生存期間は16カ月未満であった。 化学療法薬の組み合わせの研究では.ストレプトゾトシンと他の薬との組み合わせに焦点が当てられてきた。 pnet82例を対象にストレプトゾトシン単独とストレプトゾトシン＋5fuを比較した最初の無作為化臨床試験の結果.併用群の方が単独群よりも予後が良く.有効率は63% 26=”” vs.=”” os=”2年以上。
ECOG主導で行われた進行膵島細胞癌105例に対するストレプトゾトシン＋アドリアマイシン.ストレプトゾトシン＋5Fu.クロラムブシル単剤療法の比較試験では.有効率69％対45％（p=0.05）.TTP20カ月対6.9カ月（p=0.001）.生存期間2.2年と優れた結果が得られており.アドリアマイシン＋5Fuはストレプトゾトシンと比べて優位である。 E1281試験は.GEP NETを対象として実施された最大の臨床試験です。 合計249例の進行したカルチノイド腫瘍を.アドリアマイシン＋5Fu群.またはストレプトゾトシン＋5Fu群にランダムに割り付け.合計176例の効率を分析した。 その結果.効率（15.9％対16％）.PFS（4.5ヶ月対5.3ヶ月）において.両群間に差はありませんでした。 しかし.生存期間はアドリアマイシン＋5Fu群よりストレプトゾトシン＋5Fu群の方が長かった（24.3カ月対15.7カ月.P=0.0267）。
高分化型GEP NETに対する単剤療法として.アドリアマイシン.DTIC.パクリタキセル.ドキソルビシン.ゲムシタビン.トポテカン.テモゾロミド.ペメトレキセドなどの一般的に使用されている薬剤がよく研究されていますが.臨床的有用性は限られたものです。 高分化型GI NETは症状が少ないため.成長阻害剤アナログが第一選択薬となることが多く.化学療法は転移性患者にはほとんど効果がなく.病状進行が著しく加速した患者や.ホルモン増殖がコントロールできない場合にのみ治療として使用されています。 高分化型進行性GEP NETに対する標準的な化学療法レジメンは.まだ定義されていません。 一方.低分化型や進行の速いGEP NETに対しては.化学療法が第一選択となる場合があります。
GEP NETのα-インターフェロンによる治療は1980年代に早くも試みられ.α-インターフェロンがG0期とG1期の細胞を直接ブロックし.成長因子産生の抑制.血管新生阻害.免疫系の活性化を誘導する作用を持つことが研究により示唆されました。 残念ながら.これまでの治療はαインターフェロンと成長阻害剤アナログのオクトレオチドやランチオチドの併用が主体でした。 αインターフェロンとオクトレオチド＋αインターフェロン.αインターフェロンとラントリプチリン＋αインターフェロン.オクトレオチドとαインターフェロンの3つを比較した無作為化臨床試験では.いずれも併用療法により生存率が改善する傾向が認められました。 しかし.αインターフェロンと成長阻害剤の併用が.単独療法よりも有効であるという明確な証拠はありません。 併用療法は単剤療法に比べ毒性がはるかに強く.臨床的有用性が明確でないため.進行性NETに対するα-インターフェロンと成長阻害剤の併用療法はガイドラインとして推奨されていません。 しかし.他の治療法が無効であった患者さんには.αインターフェロン単剤療法をお勧めすることができます。
固形腫瘍の形成は.血管新生に依存しているはずである。 VEGFは.正常組織と比較してNETで過剰発現しています。 あるレトロスペクティブな研究では.VEGFの発現レベルがPFSと負の相関があることが示されました。 また.GI NETの約70％はPDGF受容体（PDGFR）を発現しています[11]。 腫瘍細胞と間充織の両方にPDGFR-αが存在することから.オートクラインループが腫瘍の成長を促進している可能性が示唆される一方.PDGFR-βの発現は腫瘍を取り巻く間充織と毛細血管でより強くなっている。 したがって.PDGFRはこれらの腫瘍の治療において最適なターゲットとなりうる。fGFはもう一つの血管新生前因子である。 その結果.FGFは原発巣と比較して転移巣で発現が増加していることがわかりました。
ベバシズマブは.ヒト化抗VEGFモノクローナル抗体で.VEGFファミリーのAサブタイプに結合し.不活性化する薬剤です。 ベバシズマブの概念実証試験には.44名の進行性高分化型GI NETが登録され.患者はベバシズマブまたはポリエチレングリコールIFN-α-2b（0.5mg/kg.1回/週）を18週間または腫瘍の進行までランダムに投与された。 18 週間後または腫瘍の進行後までに.患者は 2 剤併用療法の第 2 期に入った。 結果 ベバシズマブ群22名のうち.PRが4名.SDが17名.ポリエチレングリコールIFN-α-2b群ではPRなし.SDが15名でした。 18週時のPFS率はベバシズマブ群がコントロール群より高かった（95%対68%.p=0.02）。
スニチニブは.VEGFR1-3.PDGFR-αおよびβ.幹細胞増殖因子受容体（c-Kit）.グリア細胞由来神経栄養因子受容体（RET）.FMS様TK-3（Flt-3）を標的とするマルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害薬で.抗腫瘍作用および抗血管新生作用を有する。 Kulkeらは.GEP NET患者107人を登録した多施設共同第II相臨床試験を実施しました。 結果は.全身療法を受けたことのある進行pNET66例で.有効率16.7％.SD68.2％.TTP7.7カ月であった。 この結果をもとに.大規模な国際多施設共同二重盲検第III相臨床試験が実施されました。 本試験では.進行性の高分化型 pNET に対して.スニチニブ 37.5mg 1 日 1 回投与とプラセボを 6 ヶ月間比較した。
試験の主要評価項目であるPFSが改善されたかどうかを実証するためには.あらかじめ決められた340例のサンプルサイズが必要でしたが.最初の中間解析の時点で.スニチニブはプラセボと比較してPFSを有意に延長したことがわかりました（11.4カ月対5.5カ月.p=0.0001）。 独立データモニタリング委員会の勧告により.本調査は早期に終了しました。 本試験のウエイトではOSの差を評価できなかったが.Kaplan-Meier解析により.スニチニブはプラセボに比べOSを有意に延長した（p=0.02）。 スニチニブは現在.高分化型進行性pNETの治療薬として米国FDAに承認されています。
Rafシグナルチャネルのアップレギュレーションは.GEP NETの発症に関連することが知られています。 ソラフェニブは.VEGFR-2.3.PDGFR-β.Flt-3.c-Kitを標的とするRafキナーゼをブロックするために開発された最初の低分子化合物の一つである。 進行性GEP NET患者93名を登録した第II相臨床試験では.ソラフェニブ400mg 2/日投与により.PR率12％.PFS中央値9.6カ月（pNETは12.7カ月.カルチノイド腫瘍は9.1カ月）を達成しました。
Pazopanibは.VEGFR1-3.PDGFR-αおよびβ.c-Kitを標的とするマルチターゲット薬で.抗腫瘍効果および抗新生血管形成効果を併せ持った薬剤です。 最近の第 II 相試験では.高分化型 GI NET 患者群と pNET 患者群に対して.Pazopanib 800mg を 1 日 1 回経口投与し.Octreotide LAR を月 1 回併用する治療が行われました。 その結果.GI NET患者20名のうち.6ヵ月後の臨床効果率は71％.PFSは12.7ヵ月であったが.いずれも有効であった。 一方.PazopanibとOctreotide LARを併用したpNETs患者30名のうち.5名がPRを達成し（17%）.PFS中央値は11.7カ月であった。
PI3K/Akt/mTOR チャネルは.腫瘍細胞の増殖.成長.代謝.運動性.生存の制御に重要な役割を担っています。Missiaglia のレトロスペクティブ分析による 72 組織標本から.このチャネルが pNET の形成と発生に重要な役割を担っていることが示唆されました。 pNETに対する最初のmTOR阻害剤はTemsirolimusで.36例の進行したGEP NETを登録した第II相試験において.Temsirolimus 25mgを週1回投与した場合の有効率とSD率は.pNETが6.7%と60%.GI NETが4.8%と57.1%でありました。 GI NETと膵臓腫瘍のTTP中央値は.それぞれ10.6ヶ月と6ヶ月でした。
経口mTOR阻害剤エベロリムス（RAD001）の別の第2相臨床試験では.67の進行した低分化型および中分化型のGEP NETを対象に.RAD001とOctreotide LARの併用による有効性を評価しました。 その結果.効率は22％.SDは70％で.OSの中央値は60週であった。 このうち.pNETは50週でした。 この概念実証試験が.RAD001の進行性NETを対象とした臨床試験.RADIANTプロジェクトにつながったのです。 本プロジェクトは3つの試験で構成されており.そのうちRADIANT-1は進行性pNETを対象とした第II相臨床試験である。 第1群115名にはRAD001を10mg/日で単独投与し.第2群45名には同量のRAD001+Octreotide LARを投与しました。第1群ではRAD001単独投与で9.6%.SD67.8%.PFS中央値9.7ヶ月の活性が確認されました。
RADIANT-2試験では.進行性カルチノイド腫瘍に対するOctreotide LAR ± RAD001を比較し.Octreotide LAR + RAD001のPFSは16.4カ月と.Octreotide + RAD001よりも有意に長いという結果が得られました。 LAR単独では11.3ヶ月（p=0.026）。 一方.RADIANT-3は.進行性pNETの治療薬としてRAD001とプラセボを比較する第III相ランダム化比較試験です。 本試験では.12カ月以内に進行した低分化型または中分化型pNETに対するRAD001 10mg 1/日投与と最善の支持療法との併用療法の有効性を.プラセボと最善の支持療法との併用療法とで比較しました。 この試験には410名の患者さんが登録されました。 結果 RAD001群は病勢進行のリスクを65％低減し.PFS中央値はプラセボ群の2.4倍（11.04カ月対4.6カ月）であった。
IGFRはNETで過剰発現しており.細胞増殖の促進.アポトーシスの抑制.細胞接着や運動性の調節を行います。 前臨床試験において.IGFR-1チャネルの阻害は.NET細胞株においてアポトーシスと細胞周期停止を誘導することが示されている。
IGFR-1はPI3Kを介して作用し.AktとmTORを活性化する。 このことから.IGFRチャネルがmTOR阻害剤の耐性に関与している可能性が示唆された。 MK-0646は.IGFR-1を阻害するモノクローナル抗体であり.進行性GI NETおよびpNETを対象とした小規模第II相臨床試験で25名の患者を登録し.5名の患者が6カ月以上のSDを達成しました。 AMG-479は.IGFR-1を標的とした開発中の完全ヒト化モノクローナル抗体であります。 最近報告された転移性カルチノイド腫瘍を対象とした第I相用量漸増試験では.5名の患者が登録され.2名がPRを達成し.5名が少なくとも16週間のSDを達成しました。
結論
GEP NETは.生物学的特徴.病理形態学的特徴.機能的特徴の異なる腫瘍群から構成されており.他の消化器系腫瘍と区別されます。 下痢.顔面紅潮.腹痛などの症状が断続的に現れる場合.最初に受診するのは内科医であることが多く.医師が十分に病気を認識していないと診断が何年も遅れることがあります。 診断が遅れると.病気が早期から進行してしまうのです。
そのため.このような疾患を十分に理解し.患者さんを正しい診断に導くためには.常に勉強と経験を積み重ねるエネルギッシュな内科医であることが求められます。 同時に.この種の腫瘍の治療には.腫瘍そのものだけでなく.それに伴う臨床症状の治療も含まれるため.患者さんが適切な治療を受けるためには.病理医.放射線医.核医学医師.外科医.内分泌医.腫瘍内科医などの多職種の関与と連携が必要です。