Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) をコードするタンパク質のN末が間葉系リンパ腫キナーゼ（ALK）の細胞内チロシンキナーゼ構造ドメインと融合してEML4-ALKに再配列し.異常なチロシンキナーゼ発現をもたらす。2007年にSodaが非小細胞肺癌患者の術後検体からEML4-ALK再配列融合を最初に検出した。 非選択NSCLCでは.EML4-ALK陽性検出率は約1.5〜6.7％と低いものであった。 Shawらは.非喫煙者や喫煙量が少なくEGFR変異のない人など.スクリーニング条件が制限された集団でEML4-ALK融合体の割合が増加し.EML4-ALK陽性率が最大33％と.これまでの報告で最も高いEML4-ALK検出率となったことを示しました。 本研究の結果は.これらのEGFR-TKI治療が有利であるが感受性の低い集団は.本質的に新規の分子事象を有していることを示唆しています。 ASCO2010で報告された第I相試験では.EML4-ALK融合体を有するNSCLC患者82名にクリゾチニブ（250mg.2回/日）を投与したところ.90％の腫瘍縮小と57％の客観的寛解が達成されました。 Crizotinibを投与された患者さんの1年生存率は77％.2年生存率は64％であり.OSの中央値はまだ出ていません。 この素晴らしい有効性と穏やかな副作用から.EML4-ALK融合体の発見と治療のブレークスルーは.2011年の臨床腫瘍学の進歩トップ10に選ばれ.米国FDAは2011年8月26日にALK融合体NSCLC患者の治療薬としてクリゾチニブを承認しています。 2012年のNCCNアップデートの1つに.非扁平上皮NSCLC患者さんには.一次治療としてEML4-ALK検査を推奨し.陽性であればクリゾチニブを治療薬として推奨する.というものがあります。 件.陽性率は20.8％（818/3927）であった。 今年のASCO年次総会で.有効性と安全性の最新データが報告されました。治療期間中央値25週間.ORR53％.12週時点のDCR85％.PFS中央値8.5カ月です。 主な副作用は.視覚異常（50%）.吐き気（46%）.嘔吐（39%）.下痢（35%.ほとんどがグレード1-2）でした。 PD 後のクリゾチニブ治療は 146 例で継続され.そのほとんどが単臓器病変の進行であった。53%の患者は PD 後 2 週間以上クリゾチニブ治療を受け.PD 後の治療期間の中央値は 10 週間であり.ほとんどの患者の身体状況は良好であった。 進行後の標的薬投与と局所病変の治療強化は.患者さんがまだ恩恵を受けられる「個別治療」の証です。 片山亮平らは.ALK阻害剤に対する耐性のメカニズムを分析しました。この研究では.クリゾチニブに耐性を示した患者の18検体を分子レベルで検討し.耐性には.以下を含む多くの異なるキナーゼ領域における変異が関連していることを発見しました：ALK融合体 コピー数増加（CNG）.同一細胞内でのがん原遺伝子発現の再現.あるいは異なる細胞内でのがん原遺伝子の検出。 耐性を克服または逆転させるには.耐性がALK領域の二次変異またはコピー数増加と関連しているのか.一次または二次癌原遺伝子ドライバーの発現と関連しているのかを区別する必要があります。 ranee Mehraは.第I相臨床試験について報告した。56名の患者（肺がんを含むあらゆる種類のALK陽性固形がん）に対して.前治療が失敗した後にLDK-378を投与し.その安全性と忍容性.初期効果を評価した。 主な有害事象は.軽度の吐き気（59％）.嘔吐（54％）.下痢（48％）.倦怠感（21％）.呼吸困難（12％）でした。 重篤な有害事象として.トランスアミナーゼ上昇.嘔吐.脱水.間質性肺疾患がそれぞれ1例ずつ発生しましたが.投与中止により消失しました。 この患者群の年齢中央値は53歳（22-78歳）.66％が女性.89％がNSCLC.7％が乳がん.4％がその他の種類の腫瘍であった。 治療サイクルは1～53週で.64％の患者さんが現在も治療中です。 患者の66％がクリゾチニブによる前治療を受けていた。 特筆すべきは.クリゾチニブによる治療歴のあるNSCLC患者26名にLDK378（400mg/d以上）が投与され.全効果率が81％であったことです。 LDK378を400mg/日以上投与したNSCLC患者33名の客観的寛解率は67％で.最大耐容量の750mg/日で脳転移にも有効でしたが.他の腫瘍型ではこの有意な有効性は認められませんでした。 本試験の結果は.薬剤耐性を獲得したALK陽性患者における治療のジレンマを一部解消するものと期待され.より大規模な臨床試験が期待されます。