承認日：2010年04月08日
改定日
リスペリドン分散錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の監督のもとで使用してください
注意事項
高齢の認知症関連精神病患者における死亡率の増加-高齢の認知症関連精神病患者は.非定型抗精神病薬を使用した場合.プラセボと比較して死亡リスクが増加します。 高齢の認知症性精神病患者を対象とした17のプラセボ対照臨床試験（複数の平均投与期間10週間）の解析では.薬剤投与群の死亡リスクはプラセボ対照群に比べ1.6～1.7倍であった。 典型的な10週間の対照臨床試験において.死亡率は薬剤投与群で約4.5％.プラセボ対照群で約2.6％でした。 死因はさまざまだが.心不全や突然死などの心血管系疾患や肺炎などの感染症が多くを占めた。 リスペリドンは.認知症に関連する精神病の治療薬として承認されていません。
薬剤名
一般名：リスペリドン散剤
販売名：Tavis@（タビス
英語名：Risperidone Dispersible Tablets
羽生 拼音: Lipeitong Fensan Pian
原材料名
本製品の主成分はリスペリドンであり.化学名は3-［2-［4-（6-フルオロ-1，2-ベンズイソキサゾール-3-イル）-1-ピペリジニル］エチル］-6，7，8，9-テトラヒドロ-2-メチル-4H-ピリド［1，2-a］ピリミジン-4-オンである。
化学構造式は
分子式：C23H27FN4O2
分子量：410.49
プロパティ】をご覧ください。
本品は白色またはオフホワイトの錠剤である。
効能・効果
1.著しい陽性症状（幻覚.妄想.思考の混乱.敵意.疑心など）及び著しい陰性症状（無反応.感情・社会的無関心.寡動など）を伴う急性・慢性統合失調症及びその他の各種精神症状の治療に用いる。 また.統合失調症に伴う感情症状（抑うつ.罪悪感.不安など）を軽減する可能性があります。 急性期治療が有効であった患者さんの維持療法として.引き続き臨床的に有効です。
2.双極性障害の躁病エピソード（気分の高揚.誇張または過敏.過度の自己評価.睡眠要求の低下.加速度的な発話.思考停止.注意散漫または判断力低下（無秩序または過度の行動を含む）を特徴とする）の治療に使用することができます。
仕様
1mg
用法・用量］
1.統合失調症
他の抗精神病薬から本剤に切り替えた患者さんへ：開始時には.以前の抗精神病薬は漸減させること。 長時間作用型抗精神病薬を投与されている場合.本製品を次の治療コースの代替品として使用することができる。 抗パーキンソン症候群薬の継続の必要性は.定期的に再評価する必要があります。
成人：1日1回または1日2回服用。 投与量は1mgから開始し.約1週間かけて1日2〜4mg.2週間かけて1日4〜6mgと徐々に増量し.その後は個々の状況に応じて維持またはさらに調整することができます。 一般に.最適な用量は1日2～6mgです。1日の投与量は10mgを超えないようにしてください。
2.双極性障害における躁病の治療について
推奨用量は1日1回1～2mgから開始し.個々のニーズに応じて投与量を調整することができます。 1 日 1～2 mg ずつ増量し.増量は少なくとも隔日またはそれ以上の間隔をあけて行う。 ほとんどの患者にとって理想的な用量は1日2～6mgである。本剤の継続使用の必要性は.すべての対症療法中に継続的に評価する必要がある。
3.肝障害.腎障害のある患者さん
腎障害のある患者は.健康な成人と比較して抗精神病薬の排出能力が低い。肝障害のある患者では.遊離リスペリドンの血漿中濃度が増加する。 適応症にかかわらず.腎障害や肝障害のある患者では.開始用量および維持用量を半減し.用量調節を緩やかにする必要があります。 このような患者に本製品を使用する場合は注意が必要です。
副次的な反応]。
リスペリドン経口剤は.中国において.統合失調症および双極性障害における躁病以外の適応症では承認されていません。 以下の副作用は.原薬添付文書に記載された情報に基づくものです。
臨床試験における主な副作用（発現率5％以上.プラセボ群の2倍）は.パーキンソン症候群.静坐不能.ジストニア.振戦.鎮静.めまい.不安.目のかすみ.吐き気.嘔吐.上腹部痛.胃もたれ.消化不良.下痢.過流涎.便秘.口渇.食欲増進.体重増加.疲労.発疹.鼻詰まり.上気道炎などである。 感染症.鼻咽頭炎.咽頭痛など。
投与中止に至った主な副作用（成人では1％.小児では2％）は.悪心.眠気.鎮静.嘔吐.めまい.静坐不能でした。
本項に記載されたデータは.リスペリドンの安全性を評価する臨床試験データベースのものであり.異なるタイプの精神疾患患者（成人.アルツハイマー病患者.小児を含む）9803人がリスペリドンを少なくとも1回投与されたものです。 このうち.2687名の患者さんが二重盲検プラセボ対照試験に参加しながら.リスペリドンの投与を受けました。 二重盲検試験.定量試験.不確定試験.プラセボ対照試験または活性対照試験.短期投与（12週間まで）と長期投与（3年まで）のオープンフェーズ試験における入院患者と外来患者など.治療状況や期間にはかなりの差がありました（交差分類法）。 ほとんどの副作用は軽度から中等度であった。
臨床試験経験
臨床試験は様々な異なる条件下で実施されるため.臨床試験で観察された副作用の発生率は.他の医薬品の臨床試験での発生率と直接比較することはできませんし.臨床現場で観察される発生率を反映するものではありません。
二重盲検プラセボ対照試験 – 成人統合失調症患者
成人の統合失調症患者にリスペリドンを4～8週間投与した3本の二重盲検プラセボ対照試験において.リスペリドン投与群の2％以上の患者から報告された副作用を表1に示す。
表1.二重盲検プラセボ対照試験において.リスペリドン投与群の成人統合失調症患者の2％以上に報告された有害事象
リスペリドン
リスペリドン
プラセボの生物系・臓器分類
副作用名 2～8mg/日
(N=366)
8～16mg/日
(N=198)
%
(N=225)
心臓障害 頻脈130 眼臓障害 目のかすみ311 消化器障害 吐き気944 便秘896 消化不良865 口渇401 腹部不快感311 過流動21<1 下痢211 全身障害及び投与部位の種々の反応疲労310 胸痛221 脱力21<1 感染・侵襲性障害 鼻・喉頭炎343 上呼吸器障害 感染症231副鼻腔炎121尿路感染症130各種検査血中クレアチンホスホキナーゼ上昇12<1心拍数増加120各種筋骨格系及び結合組織障害背痛411関節痛23<1非常に激しい痛み211各種神経障害パーキンソン症候群*14178じっとしていられない*10103鎮静1052めまい742筋肉の緊張状態。 障害*342 震え*231 直立性めまい200 精神障害 不眠症322527 不安161111 呼吸器.胸部及び縦隔障害 鼻づまり462 呼吸困難120 鼻漏<120 皮膚及び皮下組織障害 発疹141 乾燥皮膚130 血管及びリンパ管障害 体位性低血圧210* 錐体外路障害などパーキンソン症候群。 筋骨格系硬直.振戦麻痺.歯車状強直.一時的な筋麻痺.ブラディキネジア.ハイポキネジア.マスクフェイス.筋緊張.パーキンソン病など。 定住不能とは.じっとしていられない.そわそわするなどのことです。
ジストニアには.ジストニア.筋痙攣.不随意筋収縮.筋固縮.運動性危機.舌骨筋麻痺などがあります。
振戦には.振戦とパーキンソン病の安静時振戦があります。
二重盲検プラセボ対照試験-統合失調症の子どもたち
統合失調症の子どもを対象にリスペリドンを6週間投与した二重盲検プラセボ対照試験において.リスペリドン投与群の5％以下に表2に示すような副作用が報告されました。
表2 統合失調症患児を対象としたプラセボ対照二重盲検試験において.リスペリドン投与群の5％以上に報告された副作用
リスペリドン
リスペリドン
プラセボの生物系・臓器分類
副反応名 1-3mg/日
(N=55)
4-6mg/日
(N=51)
%
(N=54)
消化器系疾患 過流動性疾患 0102 各種神経系疾患 鎮静 24124 パーキンソン症候群* 162811 振戦 11106 定住不能* 9104 めまい 7142 ジストニア* 260 精神科領域 不安 760* パーキンソン症候群には錐体外路障害.筋硬直.筋骨格系硬直および運動低下症が含まれます。 定住不能とは.じっとしていられない.そわそわするなどのことです。 ジストニアには.ミオトニアとキネティッククライスがあります。
二重盲検プラセボ対照試験-躁病エピソードを有する成人双極性障害患者
躁転した成人の双極性障害患者にリスペリドン単剤を3週間投与した4本の二重盲検プラセボ対照試験において.リスペリドン投与群の2％以下に表3に示す副作用が報告されました。
表3 成人を対象としたプラセボ対照二重盲検単剤投与試験において.リスペリドン投与群の2％以上の患者から報告された有害事象について
リスペリドン
プラセボ 臓器名 システム/臓器分類
副反応名 1日1～6mg
(N=448)
% (N=424)
眼科系障害 目のかすみ21 消化器系障害 吐き気52 下痢32 過流涎31 胃部不快感2<1 全身障害及び投与部位の各種反応 疲労21 各種神経系障害 パーキンソン症候群*259 鎮静114 じっとできない*93 振戦*63 めまい65 ジストニア*51 眠気21* 錐体外路障害などのパーキンソン症候群の障害。 振戦麻痺.筋骨格系硬直.運動低下.筋硬直.筋緊張.ブラディキネジア.歯車状強直など じっとしていられないとは.じっとしていられない.そわそわしてしまうなどを指します。 振戦には.振戦とパーキンソン病の安静時振戦があります。 ジストニアには.ジストニア.筋痙攣.キネティッククライシス.斜頸などがあります。
躁病エピソードを有する成人の双極性障害患者にリスペリドンを3週間併用投与した2本の二重盲検プラセボ対照試験において.リスペリドン投与群の2％以上の患者から報告された副作用を表4に示す。
表4 二重盲検プラセボ対照併用療法試験において.リスペリドン投与群の2％以上の患者から数年にわたり報告された有害事象
リスペリドン＋気分安定薬 プラセボ＋気分安定薬 器官系・器官分類
副作用の名称(N=127)
% (N=126)
心臓障害 動悸20 消化器障害 消化不良98 吐き気64 下痢64 過流動20 全身障害及び投与部位の各種反応 胸痛21 感染症及び侵襲性障害 尿路感染21 各種神経障害 パーキンソン症候群*144 鎮静94 じっとしていられない*80 めまい72 振戦62 眠気21 精神障害 不安32 呼吸器.胸郭及び縦隔洞 疾患名 咽頭炎52 咳20* パーキンソン症候群には錐体外路障害.運動機能低下.徐脈が含まれる。 定住不能とは.可動域が狭く.じっとしていられないことを指す。
二重盲検プラセボ対照試験-双極性障害の小児における躁病エピソード
双極性障害の躁病エピソードを有する小児患者を対象にリスペリドンを3週間投与した二重盲検プラセボ対照試験において.リスペリドン投与群の5％以下に表5に示す副作用が報告されました。
表5 二重盲検プラセボ対照試験において.リスペリドン投与群の小児患者の5％以上に報告された有害事象
リスペリドン
リスペリドン
プラセボシステム/臓器分類
副作用 0.5-2.5mg/day
(N=50)
3～6mg/日
(N=61)
%
(N=58)
眼科系障害 目のかすみ 470 消化器系障害 上腹部痛 16135 吐き気 16137 嘔吐 10105 下痢 872 胃部不快感 1032 全身障害及び投与部位の各種反応 疲労 18303 代謝及び栄養障害 食欲増進 472 各種神経障害 鎮静 425619 めまい 16135 パーキンソン症候群＊ 1． 6123 ジストニア*650 じっとできない*082 精神障害 不安083 呼吸器.胸郭及び縦隔障害 咽頭痛1035 皮膚及び皮下組織障害 発疹072* パーキンソン症候群には筋骨格系硬直.錐体外路障害.徐脈及び頚部硬直が含まれる。 ジストニアには.筋緊張症.喉頭痙攣.筋痙攣が含まれます。 落ち着きがないとは.そわそわしたり.じっとしていられないことを指します。
二重盲検プラセボ対照試験 – 自閉症の患者さん
自閉症児にリスペリドンを8週間投与した二重盲検プラセボ対照試験2件及び自閉症児にリスペリドンを6週間投与した試験1件において.リスペリドン投与群の5％以上の患者が報告した有害事象を表6に示す。
表6 二重盲検プラセボ対照試験において.リスペリドン投与群の小児患者の5％以上に報告された有害事象
リスペリドン
プラセボシステム/臓器分類
副作用 0.5～4mg/日
(N=107)
%
(N=115)
消化器系障害 嘔吐2017 便秘176 ドライマウス104 吐き気85 過度の唾液分泌71 全身障害及び投与部位の各種反応 疲労319 発熱1613 口渇74 感染症及び侵襲性障害 上咽頭炎199 鼻炎97 上気道感染症83 各種検査 重量増加82 代謝及び栄養障害 食欲増進4415 各種神経障害 沈着度6315 唾液分泌124 頭痛1210 振戦81 めまい82 パーキンソン症候群*81 腎・尿路障害 遺尿1610 呼吸器・胸部・縦隔障害 咳1712 鼻水1210 鼻づまり104 皮膚・皮下組織障害 発疹85* パーキンソン症候群には筋骨格系硬直.錐体外路障害.筋硬直.歯車状硬直.筋緊張が含まれる。
リスペリドンの臨床試験で見られたその他の有害反応
その他.成人および小児を対象としたプラセボ対照試験.ポジティブ対照試験.オープン試験の全てにおいて発現した有害事象を以下に示します。
血液・リンパ系障害：貧血.無顆粒球症.好中球減少症
心臓の障害：洞性徐脈.洞性頻脈.I度房室ブロック.左房室ブロック.右房室ブロック.房室ブロック
耳と迷走神経障害：耳の痛み.耳鳴り
内分泌疾患：高プロラクチン血症
眼科系障害：眼充血.眼脂.結膜炎.ごろごろ目.眼瞼浮腫.眼瞼縁の痂皮.ドライアイ.涙液増加.羞明.緑内障.視力低下
胃腸障害：嚥下障害.便性腫瘍.便失禁.胃炎.口唇腫脹.迷路炎.唾液欠乏症
全身障害及び投与部位の反応：末梢性浮腫.口渇.歩行困難.インフルエンザ様疾患.指圧性浮腫.浮腫.悪寒.動作緩慢.全身脱力.胸部圧迫感.顔面浮腫.不快感.全身浮腫.薬剤離脱症候群.末梢性風邪.感覚異常
免疫系障害：薬物アレルギー
感染症・伝染病：肺炎.インフルエンザ.耳感染症.ウイルス感染症.咽頭炎.扁桃炎.気管支炎.眼感染症.局所感染症.膀胱炎.蜂巣炎.中耳炎.白爪.ダニ皮膚炎.気管支肺炎.呼吸器感染症.気管気管支炎.慢性中耳炎
各種検査：体温上昇.血中プロラクチン上昇.アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇.心電図異常.好酸球数増加.白血球数増加.血糖値上昇.ヘモグロビン減少.赤血球圧積減少.体温減少.血圧減少.トランスアミナーゼ上昇
代謝・栄養障害：食欲不振.過度の飲酒.食欲不振
各種筋骨格系および結合組織系障害：関節のこわばり.関節の腫れ.筋骨格系胸痛.姿勢異常.筋肉痛.頚部痛.筋力低下.横紋筋融解症
神経系障害：平衡障害.注意障害.構音障害.刺激に対する無反応.意識低下.運動障害.一過性虚血発作.協調運動異常.脳血管障害.言語障害.失神.意識消失.感覚鈍麻.遅発性運動障害.運動失調.脳虚血.脳血管障害.悪性症候群.糖尿病性昏睡.ふらつきペース
精神障害：不安.反応の鈍化.混乱状態.中等度の不眠.神経質.睡眠障害.うつ病.性欲減退.冷え性
腎・尿路系疾患：遺尿症.排尿困難.頻尿.失禁
生殖・乳房障害：月経不順.無月経.女性化乳房.乳房過多.膣分泌物.月経障害.勃起不全.逆行性射精.射精障害.性機能障害.乳房肥大
呼吸器・胸郭・縦隔疾患：喘息.誤嚥性肺炎.副鼻腔炎.発声障害.咳.肺あざ.気道鬱血.水泡音.呼吸困難.過換気.鼻水腫
皮膚及び皮下組織障害：紅斑.皮膚変色.皮膚病変.そう痒症.皮膚糸状菌症.発疹紅斑.丘疹.発疹発赤.斑状丘疹.ざ瘡.角化症.脂漏性皮膚炎
血管・リンパ系障害：血圧低下.顔面紅潮
副作用による投薬の中止
統合失調症 – 成人
二重盲検プラセボ投与試験における副作用による投与中止率は.プラセボ対照群4％（10/225例）に対し.リスペリドン投与群約7％（39/564例）であった。
表7 成人の統合失調症に対するリスペリドンの2試験以上において.投与中止の原因となった副作用
リスペリドン
リスペリドン
プラセボ 2～8mg/day > 8～16mg/day 副作用（N=366)
% (N=198)
% (N=225)
めまい 1.4% 1.0% 0% 吐き気 1.4% 0% 嘔吐 0.8% 0% パーキンソン症候群 0.8% 0% 0% 眠気 0.8% 0% ジストニア 0.5% 0% 不安 0.5% 0% 腹痛 0.5% 0% 0% 体位性低血圧 0.3% 0.5% 0% 静置不能 0.3% 2.0% 0% プラセボと二重盲検法で測定した。 陽性対照試験において.投与中止に至った錐体外路反応の発現率は.プラセボ対照群1％.陽性対照薬群3.4％であった。
統合失調症 – 子供
二重盲検プラセボ投与試験において.副作用による投与中止率は.リスペリドン投与群では約7％（7/106）.プラセボ対照群では約4％（2/54）であった。 リスペリドン投与群の投与中止に関連する副作用は.めまい（2%）.眠気（1%）.鎮静（1%）.傾眠（1%）.不安（1%）.平衡障害（1%）.低血圧（1%）.動悸（1%）の少なくとも1つでした。
双極性障害の躁病-成人
リスペリドン錠を単剤で投与した二重盲検プラセボ対照試験において.副作用による投与中止率は.リスペリドン投与群6％（25/448）.プラセボ投与群5％（19/424）であった。 リスペリドン投与群における副作用に伴う投与中止率は以下の通りであった。
表8 双極性障害の成人の躁病に対するリスペリドンの2試験以上における副作用に関連した中止率
リスペリドン
プラセボ 1～6mg/日 副作用(N=448)
% (N=424)
パーキンソン症候群 0.4% 0% 眠気 0.2% 0% めまい 0.2% 0% アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 0.2% 0.2% アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 0.2% 0.2% 双極性障害における躁病 – 小児
二重盲検プラセボ対照試験において.副作用による投与中止率は.リスペリドン投与群12％（13/111）.プラセボ投与群7％（4/58）であった。 リスペリドン投与群で少なくとも1件の投与中止の原因となった有害事象は.悪心（3%）.眠気（2%）.鎮静（2%）.嘔吐（2%）であった。
自閉症 – 子供
リスペリドン治療に関する2つの自閉症関連.過敏症.8週間の二重盲検プラセボ対照試験において.リスペリドン投与群の1名が副作用（パーキンソン症候群）により.プラセボ対照群の1名が有害事象により中止となりました。
臨床試験における副作用の用量依存性
錐体外路反応
成人の統合失調症患者を対象とした2つの合剤試験のデータから.リスペリドン投与による錐体外路症状の用量依存性が確認されました。
リスペリドン4固定用量（2.6.10.16mg/日）を比較した8週間投与の1試験において.錐体外路症状（EPS）の測定方法として.①錐体外路症状評価尺度によるパーキンソン症候群スコア（ベースラインからの変化）②EPS自然発症の発生率の2つの方法を用いました。
表9
投与群 プラセボ リスペリドン
リスペリドン 2mg
リスペリドン 6mg
リスペリドン 10mg
16mg パーキンソン症候群 1.20.91.82.42.6 EPS発現率 13% 17% 21% 35% 8週間投与し.リスペリドンの固定用量（1.4.8.12.16mg/日）を比較した試験において.同様のアプローチで錐体外路症状（EPS）を検討しました。
表10
投与群 リスペリドン
リスペリドン 1mg
リスペリドン 4mg
リスペリドン 8mg
リスペリドン 12mg
16mg パーキンソン症候群 0.61.72.42.94.1EPS 発症率 7% 12% 17% 18% 20% ジストニア
ジストニア（筋群の異常収縮）の症状は.感受性が高い人では.治療開始後数日間に起こることがあります。 ジストニアの症状は.首の筋肉の痙攣.時には喉の緊張.嚥下困難.呼吸困難.舌の突出などです。 これらの症状は低用量でも起こりうるが.第一世代の抗精神病薬治療では高用量でより頻繁に.より重篤になる。 急性ジストニアのリスクは.男性や若い年齢層で高くなります。
その他の有害事象
リスペリドンの5つの固定用量を比較した1つの大規模臨床試験において.有害事象データはインベントリから導かれ.有害事象の用量相関を調べるために使用されました。 これらのデータの傾向についてコクラン・アーミテージ検定を行った結果.眠気.視覚異常.めまい.動悸.体重増加.勃起不全.射精不全.異常性機能障害.疲労.皮膚色素沈着などの副作用で正の傾向（p <0.05 ）が認められました。
体重の変化
成人および小児患者を対象とした短期間の対照試験および長期の非対照試験において.体重増加が観察されています。
心電図パラメータの変化
成人患者を対象としたプラセボ対照試験のプールによる群間比較では.リスペリドン群とプラセボ群において.QT.QTc.PR間隔および心拍数を含む心電図パラメータの平均変化量にベースラインからの統計的有意差は認められませんでした。 リスペリドンのすべての無作為化対照試験をプールすると.リスペリドン群ではプラセボ群の患者の心拍数に変化がないのに対して.平均して1拍/分の心拍数の増加がみられた。 統合失調症の短期試験において.リスペリドンの高用量投与群（8～16mg/日）では.プラセボ群に比べ心拍数の平均増加率が高かった（4～6拍/分）。 急性躁病の成人患者を対象としたプラセボ対照臨床試験において.平均心拍数のわずかな減少が認められ.その値は治療群間で同程度であった。
自閉症の小児および青年（5～16歳）を対象に実施された2つのプラセボ対照試験では.リスペリドン群で8.4拍/分.プラセボ群で6.5拍/分の平均心拍数の増加が確認されました。 その他.心電図に大きな変化はありませんでした。
小児及び青年期（10～17歳）の患者を対象としたプラセボ対照急性躁病試験において.リスペリドン投与群で一過性の脈拍増加（<6 beats/min）が認められた以外は心電図パラメータに有意な変化は認められませんでした。 思春期の統合失調症患者（13～17歳）を対象に実施された2つの対照試験では.心電図パラメータ（補正QT間隔を含む）に治療群間または治療群内で臨床的に意味のある変化は認められませんでした。
市販後の経験
リスペリドンの販売後.以下の副作用が確認されています。 これらの有害事象は.患者から自発的に報告されたものであり.患者数が不明確であるため.その発生率を確実に推定すること.および薬剤曝露との因果関係を明らかにすることは困難である。 これらの副作用には.脱毛症.アレルギー反応.血管浮腫.心房細動.心停止.糖代謝障害を伴う糖尿病性ケトアシドーシス.味覚障害.低血糖.体温低下.腸閉塞.抗利尿ホルモン分泌異常.腸管閉塞.黄疸.躁病.膵炎.下垂体腺腫.思春期早発症.肺塞栓.QT間隔延長.睡眠時無呼吸症候群. 突然死.血小板減少症.が含まれます。 血小板減少症.血栓性血小板減少性紫斑病.尿閉.水中毒など。
禁忌事項
リスペリドン.パリペリドンまたは本製品の賦形剤は禁忌である。 リスペリドンまたはパリペリドンの治療を受けた患者において.アレルギー反応および血管浮腫を含む過敏性反応が報告されています。 パリペリドンは.リスペリドンの代謝物である。
注意事項]をご覧ください。
リスペリドン経口剤は.中国では統合失調症および双極性障害における躁病以外の適応症では承認されていません。 以下の注意事項は.原薬添付文書に記載されている内容から引用しています。
認知症に関連する精神病の高齢者における死亡率の増加
認知症に関連する精神病の高齢者は.死亡リスクが高い。 高齢の認知症性精神病患者を対象とした17のプラセボ対照臨床試験（複数の平均投与期間10週間）の解析では.薬剤投与群の死亡リスクはプラセボ対照群に比べ1.6～1.7倍大きいことが確認されました。 典型的な10週間の対照臨床試験において.死亡率は薬剤投与群で約4.5％.プラセボ対照群で約2.6％でした。 死因はさまざまですが.心不全や突然死などの心血管系疾患や肺炎などの感染症による死亡がほとんどです。 観察研究では.非定型抗精神病薬と同様に.従来の抗精神病薬も患者の死亡率を高めることが示されています。 観察研究で死亡率が上昇したという所見は.患者の状態ではなく.抗精神病薬に起因するものかもしれませんが.まだ決定的な証明には至っていません。
アルツハイマー病患者を対象としたリスペリドンのプラセボ対照試験において.リスペリドンとフロセミドを併用した患者の死亡率は.リスペリドンまたはフロセミド単独投与患者よりも高く.フロセミドとリスペリドンを併用した患者の死亡率増加は.4件の臨床試験のうち2件で確認されています。 この現象を説明する明確な病態生理学的メカニズムは特定されておらず.死因も患者によって様々である。
リスペリドンは.認知症に関連する精神病の治療薬として承認されていません。
認知症に伴う精神病を有する高齢者における脳血管障害（脳卒中を含む）について
アルツハイマー病患者（平均年齢85歳.範囲73～97歳）を対象としたプラセボ対照試験において.リスペリドン群はプラセボ群と比較して.死亡を含む脳血管障害（脳血管障害.一過性虚血発作）の発生率が高いことが確認されました。 リスペリドンは.認知症に関連する精神病の治療薬として承認されていません。
抗精神病薬の悪性症候群(NMS)
リスペリドンを含む抗精神病薬の投与は悪性症候群（NMS）を引き起こすことがあります。NMSの臨床症状には.高熱.ミオクローヌス.精神状態の変化.自律神経調節障害（不整脈または血圧.頻脈.発汗.不整脈）などが含まれます。 その他.クレアチンホスホキナーゼ（CPK）の上昇.ミオグロビン尿.横紋筋融解症.急性腎不全などの症状が現れることがあります。 この症候群の患者さんの診断評価は複雑です。 鑑別診断では.肺炎や全身感染症などの重篤な内科的疾患や錐体外路症状（EPS）が未治療あるいは不十分な場合などを含めて.以下のように区別することが重要である。 鑑別診断では.中枢性抗コリン剤中毒.熱中症.薬物熱.中枢神経系の原発性病態なども重要な検討対象となる。
NMSの治療には.（1）抗精神病薬やその他の不必要な併存疾患の即時中止.（2）集中的な対症療法と医学的モニタリング.（3）特定の治療レジメンによる重症合併症の治療が必要です。 合併症のないNMSに対する特定の薬物療法について.コンセンサスは得られていない。
NMSから回復した患者が抗精神病薬を必要とする場合.薬物療法による潜在的な問題を慎重に検討する必要がある。 NMSの再発が報告されているため.患者の状態を十分に観察する必要があります。
遅発性運動障害
抗精神病薬による治療を受けている患者は.不可逆的な不随意運動障害症候群を発症する可能性があります。 治療期間と患者が使用する抗精神病薬の総累積投与量が増加するにつれて.遅発性ジスキネジアの発症リスクとその不可逆性の可能性が高まります。 しかし.本症は低用量で比較的短期間の投与でも発生することがありますが.頻度は高くありません。
遅発性ジスキネジアの診断例に対する治療法は知られていませんが.抗精神病薬の服用を中止すると.本症の一部または全部が寛解することがあります。 しかし.抗精神病薬自体が本症の徴候や症状を抑制（あるいは部分的に抑制）し.その結果.根本的な運動障害症候群の病態を覆い隠してしまう可能性があります。 症状抑制が運動障害症候群の長期経過に与える影響については不明です。
これらのことを考慮し.リスペリドンは運動障害症候群の発症リスクを最も低減できる方法で処方する必要があります。 慢性抗精神病薬による治療は.通常.(1)抗精神病薬に反応することが知られており.(2)代替となる等価で低リスクの治療選択肢がない慢性疾患患者に適応されます。 長期間の治療が必要な患者では.望ましい臨床結果を得るために必要な最小限の投与量と最短の治療期間を求める必要があります。 治療継続の必要性は.定期的に評価する必要があります。
リスペリドン投与患者に遅発性ジスキネジアの徴候・症状が現れた場合.投与中止を検討する。 しかし.本症候群があるにもかかわらず.リスペリドン治療が必要な患者もいます。
メタボリックの変化
非定型抗精神病薬は.心血管/脳血管のリスクを高める可能性のある代謝の変化を伴います。 これらの代謝の変化には.高血糖.脂質異常症.体重増加などが含まれます。 これらの薬剤はすべて何らかの代謝変化を引き起こしますが.それぞれの薬剤には特有のリスクがあります。
高血糖と糖尿病
非定型抗精神病薬（リスペリドンを含む）による治療を受けている患者において.高血糖および糖尿病が報告されており.ケトアシドーシスまたは高スモーラー性昏睡.あるいは死亡に至った極端な例もあるようです。 統合失調症に固有の高い糖尿病リスクと一般人口における糖尿病発症率の上昇が.非定型抗精神病薬の使用とグルコース異常の相関の評価を複雑にしている。 これらの交絡因子のため.非定型抗精神病薬の使用と高血糖関連の有害事象との関係は完全には解明されていない。 しかし.疫学的研究により.非定型抗精神病薬による治療を受けている患者は.治療に関連した高血糖の有害事象のリスクが高いことが示されています。 非定型抗精神病薬による治療を受けている患者における高血糖関連の有害事象の正確なリスク評価は行われていない。
糖尿病と診断され.非定型抗精神病薬（リスペリドンを含む）による治療を受けている患者は.血糖コントロールが悪化していないか注意深く観察する必要があります。 糖尿病の危険因子（肥満.糖尿病の家族歴等）を有する患者は.非定型抗精神病薬（リスペリドンを含む）の治療開始時及び治療期間中は定期的に空腹時血糖を測定すること。 非定型抗精神病薬（リスペリドンを含む）の投与を受けている患者は.多飲.多尿.多食.倦怠感等の高血糖の症状を観察すること。 非定型抗精神病薬（リスペリドンを含む）治療中に高血糖の症状が現れた患者には.空腹時血糖検査を行うこと。 非定型抗精神病薬（リスペリドンを含む）を中止すると高血糖が治まる場合があります。しかし.リスペリドンを中止しても引き続き血糖降下療法を必要とする患者もいます。
表11に.統合失調症における3つの二重盲検プラセボ対照試験と.双極性障害における躁転単剤療法の4つの二重盲検プラセボ対照試験から得られたデータの要約を示します。
表11 統合失調症または双極性障害の躁病エピソードを有する成人患者を対象に実施された7件のプラセボ対照.3～8週間の固定用量または柔軟投与試験における血糖値の変化。
プラセボ リスペリドン 1～8mg/日>8～16mg/日
血中グルコース
n=555 ベースラインからの平均変化量(mg/dL)
n=748
n=164 -1.40.80.6 血糖値変化のあった患者の割合
(<140mg/dL to ≧200mg/dL) 0.6
(3/525) 0.4%
(3/702) 0%
(0/158）長期投与に関する対照試験又は非対照試験において.リスペリドン投与に伴う血糖値のベースラインからの平均変化量は.24週で+2.8mg/dL（n=151）.48週で+4.1mg/dL（n=50）でした。
統合失調症（13～17歳）.双極性障害の躁病（10～17歳）.自閉症患者（5～17歳）を対象に.3～6週間投与したプラセボ対照の臨床試験のデータを表12に示す。
表12 双極性障害の躁病エピソード（10～17歳）または自閉症（5～17歳）を持つ小児および青年期の統合失調症患者（13～17歳）3名のプラセボ対照3～6週間投与における空腹時血糖値の変化
プラセボ リスペリドン 0.5～6mg/日
血中グルコース
n=76 ベースラインからの平均変化量(mg/dL)
n=135 -1.32.6 変化を感じた患者の割合 血糖値
(<100mg/dL から≧126mg/dL)
0%
(0/64)
0.8%
(1/120) リスペリドンに関連する1件の長期非対照オープン小児拡張試験における24週目のベースラインからの空腹時血糖値の平均変化量 + 5.2 mg / dL（n = 119） リスペリドンに関連する1件の長期非対照オープン小児拡張試験における24週目のベースラインからの空腹時血糖値の平均変化量 + 5.2 mg / dL（n = 119)
脂質異常症
非定型抗精神病薬で治療された患者では.脂質の変化が観察された。
表13は.統合失調症または双極性障害の躁病エピソードを有する成人患者を対象に実施された7件のプラセボ対照.3～8週間の治療.固定用量または柔軟投与試験の要約データである。
表13 統合失調症又は双極性障害の躁病エピソードを有する成人患者を対象とした7件のプラセボ対照.3～8週間投与.固定用量又は柔軟投与試験における血中脂質の変化量
リスペリドン・プラセボ 1-8mg/日>8-16mg/日
コレステロール
n=559 ベースラインに対する平均変化量(mg/dL)
n=742
n=156 ベースラインからの変化量 0.66.91.8 トリグリセリド n=183 n=307 n=123 ベースラインからの変化量 -17.4 -4.9 -8.3
コレステロール
2.7% 変化のあった患者さんの割合
4.3%
6.3% (<200mg/dL to≥240mg/dL) (10/368) (22/516) (6/96) トリグリセリド 1.1% 2.7% 2.5% (<500mg/dL to≥500mg/dL) (2/180) (8/301) (3/121) 長期投与.対照試験及び非対照試験においてリスペリドンの投与量は減少した。 は.24週目に+4.4mg / dL（n=231）.48週目に+5.5mg / dL（n=86）の非空腹時コレステロールの平均変化と関連し.（b）24週目に+19.9mg / dL（n=52）の非空腹時トリグリセリドと関連しました。
統合失調症（13～17歳）.双極性障害の躁病（10～17歳）.自閉症（5～17歳）の小児および青年を対象とした3～6週間の治療.プラセボ対照の合剤投与試験の概要データを表14に示す。
表14 統合失調症（13～17歳）.双極性障害の躁病（10～17歳）.自閉症（5～17歳）の小児及び青年を対象に実施した3つのプラセボ対照.3～6週間投与の固定用量試験における空腹時脂質の変化量
プラセボ リスペリドン
0.5-6 mg/day ベースラインからの平均変化量(mg/dL) コレステロール
ベースラインからの変化 n = 74
0.3n =133
-0.3 LDL
ベースラインからの変化 n =22
3.7n =22
0.5HDL
ベースラインからの変化 n =22
1.6n =22
-1.9 トリグリセリド
ベースラインからの変化 n = 77
-9.0n =138
-2.6 変化のあった患者の割合 コレステロール
(<170mg/dL to ≧200mg/dL) 2.4
(1/42) 3.8%
(3/80) LDL
(<110 mg/dL to ≧130 mg/dL)0
(0/16)0%
(0/16)HDL
(40mg/dL以上～<40mg/dL)0％未満
(0/19)10%
(2/20)トリグリセリド
(<150mg/dL～≧200mg/dL)1.5
(1/65) 7.1%
(8/133）長期投与.非対照.オープン.小児拡張試験において.リスペリドンは.（a）24週目の空腹時コレステロールの平均変化量＋2.1mg / dL（n = 114）.（b）24週目の空腹時LDL平均変化量-0.2mg / dL（n = 103）.（c）24週目の空腹時HDL平均変化量＋0.4mg / dL（n = 103）に関連しました。d）24週目（n = 120）の空腹時トリグリセリドの平均変化量 + 6.8 mg/dLは相関があった。
体重増加
非定型抗精神病薬使用時に体重増加が認められている。 体重の臨床的モニタリングが推奨されます。統合失調症または双極性障害の躁病エピソードを有する成人を対象とした7件のプラセボ対照.3～8週間の固定用量または柔軟投与試験の平均体重変化および7％以上の体重増加を示した被験者の割合に関するデータを表15に示します。
表15 統合失調症又は双極性障害の躁病エピソードを有する成人患者を対象とした7件のプラセボ対照3～8週間投与.固定用量又は柔軟投与試験における体重変化及び体重増加の平均レベルが7％以上であった被験者の割合
リスペリドン・プラセボ
(n = 597) 1～8 mg/日
(n = 769) >8-16mg/日
(n = 158) 体重(kg) ベースラインからの変化量 -0.30.72.2 体重増加
ベースラインからの増加率 7％以上
2.9%
8.7%
20.9% 長期間の対照試験および非対照試験において.リスペリドンは24週目（n = 395）で+4.3kg.48週目（n = 203）で+5.3kgの平均体重変化と関連しました。
統合失調症（13～17歳）.双極性障害の躁病（10～17歳）.自閉症（5～17歳）又はその他の精神病性障害の小児及び青年を対象に.3～8週間プラセボ対照の合剤投与を行った9件の臨床試験における平均体重変化及び7％以上の体重増加を示した被験者の割合に関するデータを表16に示す。
表16 統合失調症（13～17歳）.双極性障害の躁病（10～17歳）.自閉症（5～17歳）.その他の精神病（5～17歳）の小児及び青年を対象に実施した9つの臨床試験において.平均体重変化及び体重増加が7％以上だった被験者の割合 プラセボ対照の固定用量投与で3～8週間にわたり治療を実施した。
プラセボ
(n = 375) リスペリドン
0.5～6mg/日
(n = 448) 体重(kg) ベースラインからの変化量 0.62.0 体重増加
ベースラインからの増加率 7％以上
6.9%
32.6% 長期投与.非対照.オープン.拡大小児試験において.リスペリドンは24週目に+5.5kg（n =748）.48週目に+8.0kg（n =242）の平均体重変化との相関を示しました。
思春期統合失調症患者を対象とした1件の長期非盲検試験において.治療に関連した体重増加の有害事象が14％に認められました。 リスペリドンを8ヵ月間投与された思春期統合失調症患者103名の平均体重増加は9.0kgでした。 ベースライン時と8ヶ月時の平均パーセンタイルは.体重が56と72.身長が55と58.肥満度が51と71であった。
長期投与のオープン試験（自閉症又はその他の精神疾患患者を対象とした試験）において.リスペリドン投与12ヵ月後に平均7.5kgの体重増加が認められ.予想される正常体重増加（CDCの正常値では1年間で約3～3.5kg）よりも高い値となっています。 増加の大部分は.リスペリドン適用治療開始後6ヶ月以内に発生しました。 ベースライン時と12ヶ月時の平均パーセンタイルは.体重が49と60.身長が48と53.肥満度が50と62であった。
双極I型障害の急性躁病エピソードまたは混合エピソードを有する小児および青年を対象とした3週間のプラセボ対照試験において.体重増加はリスペリドン群でプラセボ群より高かったが.用量には関連がなかった（リスペリドン0.5-2.5mg群1.90kg.リスペリドン3-6mg群1.44kg.プラセボ群0.65kg）。 肥満度のベースラインからの変化量の平均値も同様の傾向を示した。
いかなる適応症であれ.小児患者にリスペリドンを投与する場合.体重増加は正常な成長に期待される体重で評価する必要があります。
高プロラクチン血症
他のドパミンD2受容体拮抗薬と同様に.リスペリドンはプロラクチン値を上昇させ.長期投与中も上昇したままです。 リスペリドンは.他の抗精神病薬と比較してプロラクチン値が高いことが知られています。
高プロラクチン血症は.視床下部のGnRHを抑制し.下垂体のゴナドトロピン分泌を減少させる可能性がある。 その結果.女性および男性の患者さんにおいて.性腺ステロイドの産生を低下させることにより.生殖機能を阻害する可能性があります。 プロラクチン増加化合物を投与された患者において.乳汁過多.無月経.女性化乳房.インポテンスなどが報告されている。 性腺機能低下に伴う高プロラクチン血症の長期化は.女性.男性ともに骨密度の低下をもたらす可能性があります。
組織培養実験により.ヒト乳癌の約3分の1は試験管内でプロラクチン依存性であることが示されており.過去に乳癌が発見された患者にリスペリドンを処方する場合には.重要な要素となる可能性があります。 マウス及びラットを用いたリスペリドンの発がん性試験において.下垂体.乳腺及び膵島細胞腫瘍形成の増加（乳腺癌.下垂体及び膵臓腺腫）が観察されています。 現在までに実施された臨床試験及び疫学調査のいずれにおいても.この種の薬剤の長期投与とヒトの腫瘍形成との関連は示されておらず.現時点で利用可能な証拠は限られているため.結論は出されていません。
体位性低血圧
リスペリドンは.α-アドレナリン拮抗作用を反映してか.特に初期の用量調整中に.めまい.頻脈.場合によっては失神を伴う姿勢低下を引き起こすことがあります。 成人の統合失調症患者を対象としたリスペリドンの第2相および第3相試験において.0.2％（6/2607例）に失神が報告されています。
一般成人では初期投与量を1日2 mg（1日1回.1日2回）.高齢者または肝障害.腎障害のある患者には投与量を1日2回に制限することにより.姿勢低下のリスクを最小化することができる。 このような患者には.姿勢のバイタルサインのモニタリングを検討する必要があります。 低血圧が生じた場合は.減量を考慮する必要がある。 リスペリドンは.既知の心血管疾患（心筋梗塞または虚血の既往.心不全または伝導異常）.脳血管疾患および低血圧の素因を持つ患者（例：脱水および低ボリューム血症）では特に慎重に使用する必要があります。 リスペリドンと降圧剤の併用により.臨床的に重大な低血圧が観察されています。
落下
リスペリドンを含む抗精神病薬の使用は.眠気.姿勢の低下.運動や感覚の不安定さをもたらし.骨折やその他の転倒につながる可能性があります。 これらの影響を悪化させる可能性のある疾患.因子.薬剤を有する患者（特に高齢者）は.抗精神病薬治療の開始時や長期治療中に転倒の危険性について定期的に評価する必要があります。
白血球減少症.好中球減少症.顆粒球減少症
抗精神病薬（リスペリドンを含む）に関連する白血球減少症／神経弛緩症の事象が臨床試験および／または市販後の経験で報告されています。 また.顆粒球の欠乏も報告されています。
白血球減少症／好中球減少症の危険因子としては.既存の白血球数の減少.薬剤による白血球減少症／好中球減少症の既往などが考えられます。 臨床的に著しい白血球の減少又は薬剤による白血球減少／神経弛緩の既往歴のある患者は.投与開始後数ヶ月間は全血球数（CBC）を厳密に観察し.他の素因を伴わない臨床的に著しい白血球の減少が最初に検出された時点で本剤を中止すべきです。
.
臨床的に有意な好中球減少を示す患者については.発熱や感染症に関連する徴候や症状を注意深く観察し.これらが発現した場合には速やかに治療すること。 重度の好中球減少症（絶対好中球数 <1000 / mm3）の患者は.本剤の投与を中止し.その後回復するまで白血球数を監視すること。
潜在的な認知機能障害と運動機能障害
眠気は.リスペリドン治療に関連する一般的な副作用であり.特に患者への直接的な質問によって確認される。 この副作用は用量に関連しており.チェックリストにより有害事象を特定した試験では.高用量投与中の患者の41％（本品
16 mg/day）で眠気を感じたのに対し.プラセボでは16％で眠気を感じました。 有害事象の検出については.自発報告よりも直接質問の方が感度が高く.リスペリドン16mg/日投与群の8％.プラセボ群の1％が眠気を経験したとのことである。 リスペリドンは判断力.思考力.運動能力を低下させることがあるので.リスペリドン治療による悪影響がないことが確認されるまでは.自動車などの危険な機器の操作を避けるよう患者に警告すること。
てんかん
成人の統合失調症を対象とした市販前試験において.リスペリドン投与患者における痙攣の発現率は0.3％（9/2607例）であり.そのうち2例は低ナトリウム血症であった。 リスペリドンは.てんかんの既往歴のある患者さんには慎重に使用する必要があります。
嚥下障害（えんげしょうがい
食道運動障害や誤嚥と抗精神病薬の使用には相関があります。 誤嚥性肺炎は.進行したアルツハイマー病患者における罹患率と死亡率の共通の原因です。 リスペリドンおよび他の抗精神病薬は.誤嚥性肺炎のリスクのある患者には慎重に使用する必要があります。
陰茎勃起の異常
市販後調査において.陰茎勃起異常が報告されています。 重度の陰茎異常の場合は.外科的な治療が必要になることもあります。
体温調節
体温調節の異常は.抗精神病薬と相関があります。 リスペリドン経口剤に関連して.高熱および低体温症が報告されている。 極端な体温の患者にリスペリドンを処方する場合は.注意が必要です。
フェニルケトン尿症の患者さん
リスペリドンがフェニルアラニンを含むことを患者に伝える。 フェニルアラニンは.アスパルテームが体内で分解される際に発生する成分です。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠中の方
妊娠中の薬物分類グレードC
妊婦へのリスペリドン投与に関する十分な対照試験は実施されていない。 妊娠末期に抗精神病薬（リスペリドンを含む）に曝露された胎児は.出生後に錐体外路症状や離脱症状を発現するリスクがあります。 ラット及びウサギの胚・胎児毒性試験において.MHRD（ヒトの最大推奨用量）の0.4～6倍を投与しても.胎児奇形の発生率は増加しなかった。 ラット周産期毒性試験では，すべての投与群で仔の死亡率の上昇が認められた。 リスペリドンは.潜在的な有益性が胎児へのリスクを上回る場合にのみ.妊娠中に投与する必要があります。
胎児・新生児
錐体外路症状や離脱症状を呈する新生児をモニターする。 特別な管理をしなくても数時間から数日で回復する新生児もいれば.長期の入院を必要とする新生児もいます。
妊娠末期に抗精神病薬（リスペリドンを含む）に曝露された胎児は.出生後に錐体外路症状や離脱症状を発症するリスクがあり.その程度はさまざまです。 これらの症状には.興奮.高血圧.低血圧.震え.嗜眠.呼吸困難.摂食障害などが含まれます。 症状は自己限定的である場合もあれば.新生児が集中治療室のサポートや長期入院を必要とする場合もあります。
リスペリドンの胎児曝露により.新生児期に脳梁の低形成を認めた症例が1例あります。 リスペリドン治療との因果関係は不明である。
出産
リスペリドンのヒトにおける陣痛および分娩への影響は不明である。
授乳期
リスペリドンおよび9-ヒドロキシリスペリドンは母乳を介して排泄される。 リスペリドンの授乳中の乳児に対する重篤な副作用の可能性があるため.母親にとっての本剤の重要性を考慮し.授乳の中止や本剤の投与中止を総合的に判断することができる。
小児用医薬品】について］
統合失調症については.15歳未満の小児における十分な臨床経験がありません。
双極性障害の躁病エピソードについては.18歳未満の小児および青年における十分な臨床経験がありません。
[高齢者に使用する場合】。］
統合失調症の治療
推奨用量は1回0.5mgを1日2回から開始し.個人の必要性に応じて適宜増減する。 1日2回1-2mgまで0.5mgを増量することができる。
[薬物相互作用］。
薬物動態に関連する相互作用
CYP2D6酵素阻害剤（フルオキセチン.パロキセチンなど）および酵素誘導剤（カルバマゼピンなど）と併用する場合は.リスペリドンの投与量を調節する必要がある（表17参照）。 ラニチジン.シメチジン.アミトリプチリンまたはエリスロマイシンと併用する場合.リスペリドンの用量を調整する必要はありません。
表17 健常者又は統合失調症患者における活性本体（リスペリドン＋9-ヒドロキシリスペリドン）の曝露量に及ぼす併用投与の影響
有効成分（リスペリドン＋9-ヒドロキシリスペリドン）に対する併用量の影響（比率） リスペリドン投与勧告 併用薬 リスペリドン AUCCmax酵素阻害剤（CYP2D6） Fluoxetine 20mg/day 2又は3mg 1日2回 1.41.5 用量を再検討すること。 8mg/日を超えないようにしてください。 パロキセチン 10mg/日 4mg/日 1.3 – 投与量を再検討する。 8mg/日を超えないようにしてください。 20mg/day 4mg/day 1.6- 40mg/day 4mg/day 1.8- 酵素誘導剤 (CYP3A/PgP inducer) カルバマゼピン 573±168mg/day 3mg 1日2回 0.510.55 増量。 患者の通常用量の2倍を超えないこと。 酵素阻害剤（CYP3A） ラニチジン 150mg 1日2回 1mg単回投与 1.21.4 用量調節不要 シメチジン 400mg 1日2回 1mg単回投与 1.11.3 用量調節不要 エリスロマイシン 500mg 1日4回 1mg単回投与 1.10.94 用量調節不要 その他の薬剤 アミトリプチリン 50mg 1日4回 3mg単回投与 1 日 2 回 1.21.1 用量調節不要* 基準製剤との比較による変化
リスペリドンの他の薬への影響
リチウム
リスペリドン（3 mg 1日2回）の連続経口投与は.リチウムの曝露量（AUC）および血漿中ピーク濃度（Cmax）に影響を与えなかった（n = 13）。 リチウムの用量調節は推奨されない。
バルプロ酸
リスペリドン（4 mg 1日1回）の連続経口投与は.プラセボ群（n = 21）と比較して.バルプロ酸（1000 mg/日を3回に分けて投与）の投与前および平均血中濃度.曝露量（AUC）に影響を与えなかった。 しかし.リスペリドンとの併用によりバルプロ酸の血漿中ピーク濃度（Cmax）は20％増加した。 バルプロ酸の用量調節は推奨されない。
ジゴキシン
リスペリドン（0.25mg 1日2回投与）は.ジゴキシンの薬物動態に臨床的に関連する影響を示さなかった。 ジゴキシンの用量調節は推奨されない。
薬力学的に関連する相互作用
中枢神経系薬物およびアルコール
リスペリドンが主に中枢神経系に作用することから.リスペリドンを他の中枢神経系薬剤やアルコールと併用する場合には注意が必要です。
降圧剤
リスペリドンは低血圧を誘発する可能性があるため.低血圧作用を有する他の薬剤の作用を増強する可能性があります。
L-ドーパおよびドパミンアゴニスト
リスペリドンはレボドパおよびドパミンアゴニストの作用に拮抗する可能性があります。
クロザピン
本剤とリスペリドンの長期併用により.リスペリドンのクリアランスが減少する可能性があります。
[薬物の過剰摂取】です。］
ヒューマンエクスペリエンス
市販前の経験では.20～300mgの推定用量でリスペリドンの重篤な過量投与が8件報告されているが.死亡に至ることはなかった。 一般に過量投与時に報告された徴候・症状は.眠気や鎮静.頻脈や低血圧.錐体外路症状などの薬理作用の延長によるものであり.240mgの過量投与の1例では低ナトリウム血症.低カリウム血症.QT延長やQRS拡大がみられた。 また.36mgの過量投与でてんかんが誘発されたと推定される。
市販後の経験では.リスペリドンの推定用量360mgまでの重篤な過量投与の報告がある。 一般に.最も頻繁に報告される徴候および症状は.眠気および鎮静.頻脈および低血圧.ならびに錐体外路症状などの延長薬理作用に起因するものである。 市販後のリスペリドンの過量投与に関連するその他の有害反応には.QT間隔の延長および痙攣が含まれます。 パロキセチンとの併用によるリスペリドンの過量投与に関連して.トルサード・ド・ポアンツ（先端捻転型心室頻拍）が報告されています。
過剰摂取の管理
治療には.過量投与管理のための一般的な措置.ポリファーマシーの可能性の検討.気道の確保.十分な酸素と換気.心拍とバイタルサインの監視.支持と対症療法の使用などが必要である。 リスペリドンには特異的な解毒剤はありません。
薬理学と毒性学]の項参照
作用機序
統合失調症治療におけるリスペリドンの作用機序は完全には解明されていません。 しかし.統合失調症における薬物療法は.ドーパミン2型受容体と5-ヒドロキシトリプタミン受容体の二重拮抗作用により達成される可能性が提案されています。 リスペリドンの臨床効果は.リスペリドンおよびその代謝物である9-ヒドロキシリスペリドンの総血漿中濃度に依存します。 D2および5HT2以外の受容体への拮抗作用は.リスペリドンの他の作用と関連している可能性があります。
ファーマコダイナミクス
リスペリドンは.5HT2受容体.D2受容体.α1およびα2受容体.H1受容体に高い親和性（Ki 0.12-7.3 nM）を有する選択的なモノアミン作動性拮抗薬である。 他の受容体に対する拮抗作用も観察されたが.弱いものであった。 5HT1c.5HT1Dおよび5HT1Aに対しては低～中程度の親和性（Ki 47-253 nM）.D 1およびハロペリドール感受性σ受容体に対しては弱い親和性.M受容体.β1およびβ2受容体に対しては親和性がない（> 10-5 Mでテストした場合）。
非臨床毒性学
発がん性.遺伝毒性.生殖毒性
発がん性
スイスアルビノマウス及びウィスターラットを用い.リスペリドンを0.63 mg/kg.2.5 mg/kg及び10 mg/kgで18カ月間（マウス）及び25カ月間（ラット）不純物添加により投与し.がん原性試験を実施したところ.発がん性は認められなかった。 これらの用量は.統合失調症治療薬リスペリドンの推奨最大投与量（MRHD.すなわち16 mg/day）の2.9.38倍（mg/kg体重）.または0.2.0.75.3倍（mg/㎡体表面積：マウス）.0.4.1.5.6倍（mg/㎡体表面積：ラット）とそれぞれなっています。 本試験では.雄マウスにおいてリスペリドンの最大耐容量に達しなかった。 下垂体腺腫.内分泌膵臓腺腫.乳腺癌の発生率に統計的に有意な増加が見られた。 下表は.上記の腫瘍が発生した線量をヒトの線量の倍数（単位：mg/m2（mg/kg））でまとめたものである。
腫瘍の種類 種別 性別 ヒト最大線量の倍 mg/m2 (mg/kg) 腫瘍発生量 腫瘍発生なし 最大線量 下垂体腺腫 マウス雌 0.75 (9.4) 0.2 (2.4) 内分泌膵臓腺腫 ラット雄 1.5 (9.4) 0.4 (2.4) 乳腺腺腫 マウス雌 0.2 (2.4) なし ラット雌 0.4 (2.4)なし ラット雄 6.0 (37.5) 1.5 (9.4) 乳腺腫（全体） ラット雄 1.5 (9.4) 0.4 (2.4) 抗精神病薬によりネズミのプロラクチン濃度が慢性的に上昇することが報告されています。 リスペリドンの発がん性試験においてプロラクチン値は測定されていないが.亜慢性毒性試験における測定では.発がん性試験と同用量のリスペリドンがマウスおよびラットのプロラクチン値を5～6倍上昇させた。 他の抗精神病薬を慢性的に投与した場合.乳腺腫瘍.下垂体腫瘍および膵臓腫瘍の発生が増加することがげっ歯類で確認されており.プロラクチンが介在していると考えられている。 げっ歯類におけるプロラクチンを介した内分泌腫瘍の発生とヒトでの使用のリスクとの相関は明らかではない。
遺伝毒性
リスペリドンは.Ames細菌復帰突然変異アッセイ.マウスリンパ腫細胞アッセイ.in vitroラット肝細胞DNA修復アッセイ.in vivoマウス小核アッセイ.ショウジョウバエ性連鎖劣性致死アッセイ.ヒトリンパ球またはチャイニーズハムスター卵巣細胞染色体異常アッセイにおいて遺伝毒性の可能性は認められませんでした。
生殖毒性
Wistarラットを用いた3つの生殖毒性試験（2つのセグメントI生殖毒性試験及び1つの世代間試験を含む）において.リスペリドンは0.16～5mg/kg（体表面積mg/m2でMRHDの約0.1～3倍）の用量で交尾頻度を減少させるが受胎率は減少しないことが判明している。 雄ラットのみに投与したセグメントI試験では.交尾行動への影響は認められなかったことから.上記の現象は雌ラットのみで発生したものと推測される。 ビーグル犬を用いた亜慢性試験において.0.31～5 mg/kg（mg/m2 体表面積で MRHD の 0.6～10 倍）の用量で精子の運動性および濃度の低下.ならびに血清テストステロン値の用量依存的低下が観察された。投与中止後.血清テストステロン値および精子パラメータは一部回復したが.投与前レベルを下回ったままである。 ラットおよびイヌでは無影響量は観察されなかった。
動物毒性学
リスペリドンを0.31.1.25および5 mg/kg/日の用量で40週間経口投与し.幼犬における毒性試験を実施した。 0.31mg/kg/dayの投与量では，骨長および骨密度の減少に副作用は認められなかった。 本用量における有効成分リスペリドン＋活性代謝物9-ヒドロキシリスペリドンとしての血漿中曝露量（AUC）は.MRHD（6mg/日）で投与した場合の小児又は青年と同程度であった。 さらに.試験したすべての用量で雌雄ともに性成熟の遅延が認められ.12週間の休薬期間後.雌ではわずかに回復するか.回復しない程度であった。
幼若ラットに生後12日から50日までリスペリドンを経口投与した毒性試験において.0.63mg/kg/日の投与量を除き.雌で学習・記憶への影響が認められ.その影響は可逆的であった。 本用量における有効成分のリスペリドン＋活性代謝物である9-ヒドロキシリスペリドンの血漿中曝露量（AUC）は.MRHD用量における曝露量の約半分となった。 リスペリドンの最高試験用量である1.25 mg/kg/日まででは.持続的な神経行動学的および生殖発生学的な影響は認められなかった。 この用量における有効成分のリスペリドン＋活性代謝物9-ヒドロキシリスペリドンとしての血漿中曝露量は.ヒトMRHD用量における曝露量の約2/3であった。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
リスペリドンはよく吸収されます。 リスペリドンの絶対的な経口バイオアベイラビリティは70％（CV＝25％）である。 リスペリドン経口錠の相対的バイオアベイラビリティは.内用液と比較して94％（CV＝10％）であった。
リスペリドン.リスペリドンの主要代謝物である9-ヒドロキシリスペリドン.およびリスペリドンと9-ヒドロキシリスペリドンの血中濃度は.1～16 mg（0.5～8 mg 1日2回）の範囲で1日投与量に対して直線的に推移した。 リスペリドンの平均血中ピーク濃度は溶液または錠剤の経口投与後約1時間で到達し.9-ヒドロキシリスペリドンは代謝の速い人で約3時間.遅い人で約17時間でピーク濃度に達します。 リスペリドンは代謝の速い人で約1日.遅い人で約5日で定常濃度に達し.9-ヒドロキシリスペリドンは5-6日で定常濃度に達する（代謝の速い人測定法）。
食品への影響
食べ物はリスペリドンの吸収速度や程度に影響を及ぼさない。 リスペリドンは空腹時または食事と一緒に服用することができます。
流通
リスペリドンは体内で速やかに分布する。 血漿中では.リスペリドンはアルブミンおよびα1-酸性糖タンパク質と結合しています。 リスペリドンの血漿蛋白結合率は90％であり.その主代謝物である9-ヒドロキシリスペリドンの結合率は77％である。 リスペリドンと9-ヒドロキシリスペリドンは.血漿結合部位において相互に置換可能ではない。 高治療濃度のスルファメタジン（100 mcg/ml）.ワルファリン（10 mcg/ml）及びカルバマゼピン（10 mcg/ml）は.リスペリドン（10 ng/ml）及び9-ヒドロキシリスペリドン（50 ng/ml）の自由分率を軽度増加するが.その臨床的意義は不明であった。
メタボリズム
リスペリドンは肝臓で代謝されます。 主な代謝経路は.CYP2D6酵素の作用によりリスペリドンが9-ヒドロキシリスペリドンに水酸化されることである。 二次代謝経路はN-脱アルキル化である。 主代謝物である9-ヒドロキシリスペリドンは.リスペリドンと同様の薬理活性を有しています。 したがって.本剤の臨床効果は.リスペリドンおよび9-ヒドロキシリスペリドンの合計血中濃度によって達成される。
CYP2D6は.イソバリン水酸化酵素としても知られ.多くの抗精神病薬.抗うつ薬.抗不整脈薬などの代謝酵素です。CYP2D6は遺伝的に多型（白人では約6～8％.アジア人では低率で.ほとんど活性がなく.緩徐代謝物質と呼ばれます）です。CYP2D6の速い代謝物質はリスペリドンを速やかに9-ヒドロキシリスペリドンに代謝しますが.遅い代謝物質は代謝率が低くなっています。 代謝の速い人は代謝の遅い人に比べてリスペリドンの血中濃度が低く.9-ヒドロキシリスペリドンの血中濃度が高いが.リスペリドンの単回投与および反復投与後のリスペリドンと9-ヒドロキシリスペリドンの合計の薬物動態は代謝の遅い人と同様であった。
リスペリドンは.2種類の薬物間の相互作用を受ける可能性があります。 まず.CYP2D6阻害剤はリスペリドンの9-ヒドロキシリスペリドンへの代謝を阻害する。 これはキニジンとの併用で起こり.本質的に投与後に低代謝者に典型的な薬物動態プロファイルを被験者に与えることになります。 リスペリドンとキニジンの併用における有効性及び副作用は評価されていないが.リスペリドンの代謝の遅い患者を対象とした観察研究（n≒70）では.代謝の速い患者と慢性期の患者の間に有意差は認められなかった。 次に.酵素誘導剤（カルバマゼピン.フェニトインナトリウム.リファンピシン.フェノバルビタールなど）とリスペリドンの同時投与は.リスペリドン及び9-ヒドロキシリスペリドンの総血漿中濃度を低下させることが知られています。 また.リスペリドンはCYP2D6で代謝される薬剤の代謝を阻害する可能性があります。 しかし.リスペリドンの酵素への結合が弱いことから.この特徴が不可能であることが改めて示された。
In vitroの研究では.リスペリドンはCYP2D6に対して比較的弱い阻害剤であることが示されています。 したがって.リスペリドンはこの酵素で代謝される薬物のクリアランスを大きく阻害することはありません。 薬物相互作用試験において.リスペリドンはCYP2D6で代謝されるドネペジルおよびガランタミンの薬物動態に大きな影響を及ぼさない。
In vitroの研究では.1A1.1A2.C9.2C19および3A4などの他のCYPアイソザイムによって代謝される薬剤は.リスペリドンの代謝の弱い阻害剤であることが示されています。
排泄物
リスペリドンおよびその代謝物は.主に尿中に排泄され.糞便中への排泄はそれほど多くありません。 健康な男性ボランティア3名に14C-リスペリドン溶液1 mgを単回投与したところ.1週間後の総放射能回収率は84％（うち尿中回収率70％.糞中回収率14％）であった。
リスペリドンの見かけの半減期は，代謝の速い人で3時間（CV = 30％），代謝の遅い人で20時間（CV = 40％）であった。 9-ヒドロキシリスペリドンの見かけの半減期は，代謝の速い人で21時間（CV = 20％），遅い人で30時間（CV = 25％）であった。 リスペリドンの単回および反復投与後のリスペリドンと9-ヒドロキシリスペリドンの合計の薬物動態は.代謝の速い人と遅い人で同様であり.全体の平均排泄半減期は20時間でした。
ストレージ
日陰で密閉して保存してください。
パッケージング
2 x 10タブレット/プレート/ボックス; 4 x 10タブレット/プレート/ボックス。
[有効期限］。
12ヶ月
標準
認証番号】認証番号
国家薬物認証 H20100106
[マーケティングライセンス保有者
名称：江蘇浣花薬業有限公司（Jiangsu Enhua Pharmaceutical Co.
住所：徐州市経済開発区梁山路18号
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