ボルテゾミブ注射用添付文書 – キラースペシャリスト

承認日：2007年1月15日
改訂日：2008年3月26日
2008年4月17日
09/01/2009
2009年9月21日
2010年04月01日
2012年7月3日
2012年8月2日
2012年10月23日
2012年11月29日
2014年5月23日（木
2015年02月09日（木
2015年03月03日（木
2016年06月07日（木
2016年07月05日（木
2017年08月02日（木

2017年10月19日（木
2018年03月06日（木
2018年8月21日（木
2018年9月18日（木

ボルテゾミブ注射剤の使用説明書
説明書をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください。

[薬剤名】.］
一般名：ボルテゾミブ（注射用）（Bortezomib for Injection
商品名：Vanco®（バンコ
英語名：Bortezomib for Injection
羽生拼音：Zhusheyong Pengtizuomi
原材料名
有効成分：ボルテゾミブ
化学名：［（1R）-3-メチル-1-［［（2S）-1-オキソ-3-フェニル-2-［（ピラジネカルボキシ）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸
化学構造式。
分子式：C19H25BN4O4
分子量：384.24
賦形剤：マンニトール.窒素
プロパティ]をご覧ください。
本製品は.白色またはオフホワイトの塊または粉末である。
効能・効果
多発性骨髄腫
本剤は.大量化学療法や骨髄移植に適さない未治療の多発性骨髄腫患者の治療に.メルファランおよびプレドニゾンとの併用（MPレジメン）.または少なくとも1回以上の治療後に再発した多発性骨髄腫患者の治療に単独で使用することができます。
ストローマ細胞リンパ腫
本製品は.再生リンパ腫に対する造血幹細胞移植に適さない未治療の成人患者.または本製品使用前に少なくとも1回の治療を受けた再発又は難治性の再生リンパ腫患者の治療に.リツキシマブ.シクロホスファミド.ドキソルビシン及びプレドニゾンと併用することができます。
仕様
3.5mg
用法・用量］
本製品は.以下の方法で投与することができる。
– 静脈内注射（濃度1mg/mL）3～5秒.または
– 皮下（濃度 2.5 mg/mL）
投与経路によって再溶解の濃度が異なるため.投与量の算出には注意が必要である。
髄腔内注射は死に至ることもある。
未治療の多発性骨髄腫の患者さん
本剤は.メルファラン経口剤およびプレドニン経口剤と各6週間（表1参照）併用し.合計9コース投与する。コース1～4では.本製品を週2回（1.4.8.11.22.25.29.32日目）投与しました。コース5～9では.本製品を週1回（1日目.8日目.22日目.29日目）投与します。 2回の投与は72時間以上間隔をあけて行われました。
表1：未治療の多発性骨髄腫患者に対する投与レジメン
本製品を週2回与える（1～4コース）週 123456 本製品
(1.3mg/m2) 第1日 —- 第4日第8日第11日休息期間第22日第25日第29日第32日休息期間メルファラン
(9mg/m2)
プレドニゾン
(60mg/m2) 第1日第2日第3日第4日 —- 休息期間 ——– 休息期間本剤を週1回投与（5～9コース）週 123456 本剤
(1.3mg/m2) 1日目 —— 8日目休息期間 22日目 29日目休息期間メルファラン
(9mg/m2)
プレドニゾン
(60mg/m2) 1日目 2日目 3日目 4日目 – 休薬期間 —- 休薬期間本剤とメルファラン及びプレドニゾンの併用時の投与量調整
本製品とメルファラン及びプレドニゾンの併用による治療を開始する前に.患者は以下の条件を満たしている必要があります。
血小板数は70 x 109/L以上.ANCは1.0 x 109/L以上でなければならない。
非血液毒性はグレード1またはベースラインレベルまで軽減すること
表2：本剤とメルファラン及びプレドニゾンとの併用時の投与量調整について
毒性投与量調整または遅延投与コース中の血液学的毒性。
前回のコースでグレード4の好中球減少症や血小板減少症.出血を伴う血小板減少症が持続する場合は.後期のコースでメルファラン投与量を25％減量することを検討します。
投与当日（1日目以外）に血小板数≦30×109/LまたはANC≦0.75×109/Lの場合は中止してください。本剤の投与期間中に数回（週2回投与で3回以上.週1回投与で2回以上）中止する場合は.その後のコースで1用量レベル（1.3mg/㎡から1mg/㎡又は1mg/㎡から0.7mg/㎡）減量する。グレード1またはベースラインレベル。その後.投与量を1段階減らす（1.3mg/m2から1mg/m2へ）。
または1mg/m2から0.7mg/m2まで）本剤による治療を再開すること。本剤に関連する神経障害性疼痛及び／又は末梢神経障害に対しては.表3に示すように.本剤の投与を中止又は調整することができる。メルファランとプレドニゾンに関する情報は.それぞれの説明書に記載されています。
再発多発性骨髄腫および再発セットセルリンパ腫の患者さん
単体
治療のための推奨量
本剤の投与は.1.3 mg/m2を週2回.2週間（すなわち1.4.8および11日目に注射）.その後10日間（すなわち12日目から21日目まで）中止することが推奨されています。
3週間を1コースとし.投与間隔は72時間以上とする。
8コースを超える継続治療の場合は.標準レジメンを投与することができる。再発した多発性骨髄腫の患者さんには.週1回の投与を4週連続で行い（1日目.8日目.15日目.22日目）.その後13日間の休薬期間（23～35日目）を設ける維持療法も可能です。
投与量の調整と投与再開
グレード3の非血液毒性またはグレード4の血液毒性（後述の神経障害を除く）が発現した場合には.本剤の投与を中止すること。毒性症状が消失した後.本剤の投与を25％減量して再開することができる（例：1.3mg/m2を1.0mg/m2に減量；1.0mg/m2を0.7mg/m2に減量）。本剤の投与に伴い神経障害性疼痛又は末梢性感覚神経障害が発現した場合には.下表に示す調整量での治療が推奨され.担当医は患者の実情に応じて適切な用量調整法を選択する必要があります。重篤な自律神経障害による投与中断・中止の報告がある。患者さん自身が重度の神経障害を抱えている場合.本製品はメリットとデメリットを比較検討した上で使用する必要があります。
表3：本剤投与に伴い.神経障害性疼痛.末梢性感覚障害または運動ニューロン疾患が発生した場合の推奨用量調整方法
末梢神経障害の徴候・症状の重症度* 用量調節痛みや機能低下がないグレード1（無症状；異常感覚または深部腱反射の消失）変更なし痛みを伴うグレード1または器械的日常生活動作（ADL）の制限を伴うグレード2（中程度の症状＊＊）用量を 1.0 mg/m2 に減らすか 1.3 mg/m2 週1回にレジメンを変更グレード2 疼痛またはグレード3（重篤な症状；ADL制限***）の場合.毒性が消失するまで治療を中止し.0.7mg/m2を週1回投与して治療を再開する。グレード4（生命を脅かす；緊急介入の指示）の場合.治療を中止する。 * NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0に基づき評価した。
** 道具的ADL：料理.雑貨や衣類の購入.電話.金銭管理などを指します。
*** 自律神経系ADL：入浴.着脱.食事.排泄.服薬.ベッド上での安静を必要としないことを指します。
未治療の腹腔鏡下リンパ腫の患者さん
リツキシマブ.シクロホスファミド.ドキソルビシン及びプレドニゾンとの併用における本剤の推奨用量について
投与量については単剤療法の項を参照。 6回の治療が必要で.6回目の治療で初めて寛解を記録した患者さんには.さらに2回の治療が推奨されます。
プレドニゾン100mg/m2を各コースの1日目.2日目.3日目.4日目.5日目に経口投与すること。

未治療のリンパ腫患者に対する治療中の投与量調整について
各コースの治療開始1日目まで（コース1を除く）。
血小板数100 x 109 /L以上.絶対好中球数（ANC）1.5 x 109 /L以上であること。
ヘモグロビンが8g/dL以上（4.96以上
mmol /L)
非血液毒性はグレード1またはベースラインレベルまで戻っていること。
グレード3の非血液毒性またはグレード3の血液毒性（神経障害を除く）が発現した場合.本剤の投与を中止すること。
表4：未治療の凝集性リンパ腫患者における治療中の用量調整
毒性投与量調節または投与遅延血液学的毒性
≥ 発熱を伴うグレード3の好中球減少症.7日以上続くグレード4の好中球減少症.血小板数 <10´109/L

投与当日（1日目以外）に血小板数25 ´ 109/L又はANC < 0.75 ´ 109/Lの場合.ANC≥ 0.75 ´ 109/L.血小板数≥ 25 ´ 109/Lになるまで最長2週間投与を停止する。
投与を中止しても毒性がこれらのレベルまで下がらない場合は.本剤の投与を中止すること。
毒性が治まった場合.すなわちANC≧0.75 ´ 109/L及び血小板数≧25 ´ 109/Lの場合は.本剤の投与量を1段階減らす（1.3 mg/m2から1 mg/m2又は1 mg/m2から0.7 mg/m2に）。
本製品による治療を中断する必要がある。 ≧グレード3の非血液毒性は.毒性症状がグレード2以下に落ち着くまで投与を中止すること。その後.投与量を減らして（1.3mg/m2から1mg/m2.または1mg/m2から0.7mg/m2）治療を再開することも可能です。
本剤に起因する神経障害性疼痛及び／又は末梢神経障害が発現した場合には.表3に記載のとおり.投与を中止又は調整すること。
リツキシマブ.シクロホスファミド.ドキソルビシン.プレドニゾンについては.それぞれの説明書をご覧ください。
肝障害のある患者
軽度の肝障害のある患者さんでは.開始用量を調整する必要はなく.推奨用量で投与してください。中等度から重度の肝障害を有する患者では.開始時の投与量を0.7mg/m2に減らし.その後.患者の忍容性の程度に応じて1.0mg/m2に増量するか.さらに0.5mg/m2に減らす必要があります。
表5：肝障害患者に対する推奨開始用量調整表
ビリルビン値 SGOT（AST）値開始時の投与量調整（単回投与：1.3mg/㎡.週2回）軽度 1.0x ULN; ULN不変 1.0x～1.5x ULN いずれも不変中度 1.5x～3x ULN いずれも不変最初の治療サイクルでは 0.7mg/㎡に減量.患者の忍容性に応じてその後の治療量を設定重症度：ULNの3倍略語：SGOT＝血清グルタミン酸塩基性トランスアミナーゼ
AST＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ULN = 腎臓障害のある患者における正常上限値
本剤の薬物動態は患者の腎障害の程度に影響されないので.腎障害のある患者には投与量の調節は必要ない。透析により本剤の濃度が低下するため.透析終了後に投与すること。
投与方法
本剤は静脈内又は皮下に投与する。静脈内投与の場合.末梢又は中心静脈カテーテルから3～5秒間静注し.その後0.9%塩化ナトリウム注射液でフラッシングすること。皮下投与の場合.再溶解した溶液を大腿部（右または左）または腹部（右または左）に注射する。皮下注射を複数回行う場合は.異なる注射部位をローテーションする必要があります。
本剤の皮下投与により注射部位の局所反応が発現した場合には.より低濃度の本剤を皮下投与するか.静脈内投与に移行することができる。
副次的な反応]。
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした静脈内投与の臨床試験における有害事象の概要
ボルテゾミブの推奨用量である 1.3mg/m2 の有効性と安全性は.1～3 回の治療歴のある再発又は難治性多発性骨髄腫患者 669 例を対象としたデキサメタゾン対照無作為化第Ⅲ相試験（M34101-039）.及び 2 回以上の治療を受けた患者 202 例を対象とした単群.オープン.多施設共同第Ⅱ相試験などの 3 臨床試験で評価されています。また.ボルテゾミブ 1.0mg/m2 または 1.3mg/m2 を投与され.一次治療中または一次治療後に病勢進行または再発した再発多発性骨髄腫患者におけるボルテゾミブの用量効果を評価する第Ⅱ相臨床試験（M34100-024）などがあります。
表6：再発又は難治性多発性骨髄腫を対象とした第Ⅱ相及び第Ⅲ相臨床試験におけるボルテゾミブの有害事象について
MedDRA系統的臓器分類
Preferred Terminology試験番号 M34100-039
(N=331)M34100-024/025
(N=228a）血液及びリンパ系障害血小板減少症115（35％）97（43％）貧血87（26％）74（32％）好中球減少症62（19％）55（24％）白血球減少24（7％）15（7％）リンパ球減少15（5％）11（5％）ホローサイト減少2（＆lt;1％）6 (3%)発熱性好中球減少症1 (<1%)1 (<1%)Cardiac organ disease 不整脈4 (1%)2 (<1%)Tachycardia9 (3%)17 (7%)Atrial fibrillation6 (2%)2 (<1%)Palpitations5 (2%)4 (2%)急性心不全発症または悪化（鬱血性心不全など）7 (2%)8 (4%)All Rights Reserved. )肺水腫6 (2%)3(1%)心原性ショック1 (<1%)- 新たな左室駆出率低下1 (<1%)- 心房粗動1 (<1%)-徐脈3 (<1%)1 (<1%) 耳及び迷路障害聴覚障害1 (<1%)1 (<1%)eye organ 障害霧視9 (<1%)- 視力障害) 3％）25（11％）結膜炎および炎症14（4％）7（3％）胃腸障害便秘140（42％）97（43％）下痢190（57％）116（51％）吐き気190（57％）145（64％）嘔吐117（35％）82（36％）胃腸および腹痛（中咽頭痛以外）80（24％）48（3％）咽喉炎（中咽頭痛以外 21％）消化不良32（10％）30（13％）咽頭痛25（8％）19（8％）胃食道逆流10（3％）1（<1％）腹鳴2（<1％）4（2％）腹部膨満14（4％）13（6％）口腔粘膜炎及び口内炎24（7％）10（4％）嚥下困難4（1％）5（2％）消化管出血（注）1．上部及び下部消化管）b7 (2%)3 (1%)直腸出血（出血性下痢を含む）7 (2%)3 (1%)舌潰瘍2 (<1%)1 (<1%)dry vomiting3 (<1%)2 (<1%)upper gastrointestinal bleeding1 (<1%)-vomiting blood1 (<1%)-oral mucosal stasis3 (<1%)-paralytic 腸閉塞1 (<1%)2 (<1%) 全身性疾患及び投与部位の各種反応衰弱201 (61%)149 (65%) -衰弱40 (12%)44 (19%) -疲労140 (42%)118 (52%) -眠気12 (4%)9 (4%) -不快感13 (4%)22 (10%)Fever116 (35%) 82 (36%) 悪寒37 (11%)27 (12%) 下肢腫脹35 (11%)27 (12%) 神経障害性疼痛21 (6%)5 (2%) 胸痛26 (8%)16 (7%) 注射部位疼痛・刺激1 (<1%)1 (<1%) 注射部位静脈炎1 (<1%)1 (<1%) 肝胆道系障害高ビリルビン血症1 (<1%) -肝機能検査値異常3 (<1%)2 (<1%) 肝炎2 (<1%) 検査中 M34101-040c- 免疫系障害薬剤過敏症1 (<1%)1 (<1%) 感染症及び蔓延上気道感染症26 (8%)41 (18%)Nasopharyngitis45 (%) 14％）17（7％）下気道及び肺の感染症48（15％）29（13％）感染性肺炎21（6％）23（10％）帯状疱疹（多皮性又はびまん性を含む）42（13％）26（11％）単純ヘルペス25（8％）13（6％）気管支拡張症26（8％）6（3％）帯状疱疹後神経因性疼痛 4（1％）1。(<1%)Sinusitis14 (4%)15 (7%)咽頭炎6 (2%)2 (<1%)Oral candidiasis6 (2%)3 (1%)Urinary tract infections13 (4%)14 (6%)Catheter-related infections10 (3%)6 (3%)Sepsis and bacteraemiab9 (3%)9 (4%)Gastroenteritis7 (2%)-all types of injuries, poisoning and surgic complicationsCatheter. 合併症7 (2%)8 (4%)全ての検査項目 ALT上昇3 (<1%)10 (4%)AST 上昇5 (2%)12 (5%)Alkaline phosphatase上昇6 (2%)8 (4%)GGT 上昇1 (<1%)4 (2%)Metabolic and nutrition disorders 食欲不振・食欲不振112 (34%)99 (43%)Dehydration24 (7%) 42 (18%)高血糖5 (2%)16 (7%)低血糖7 (2%)4 (2%)Hyponatraemia8 (2%)18 (8%)筋骨格系および結合組織障害四肢痛50 (15%)59 (26%)Myalgia39 (12%)32 (14%)Arthralgia45 (14%)60 (26%)Benign, malignant and unspecified tumours (including cysts and other things) ポリープ）腫瘍崩壊症候群2 (<1%) M34101-040試験においてc – 神経障害末梢神経障害d
120 (36%)84(37%)感覚異常及び鈍痛91 (27%)53(23%)めまい（めまいを除く）45 (14%)48 (21%)頭痛85 (26%)63 (28%)味覚障害17 (5%)29 (13%)多発神経炎9 (3%)1 (<1%)Syncope8 (2%)17 (7%) けいれん4 (1%)。 1％）●意識障害2（<1％）●味覚障害2（<1％）●精神疾患障害不安31（9％）32（14％）腎臓及び泌尿器障害腎臓損傷及び不全21（6％）21（9％）尿困難2（1％）3（1％）血尿5（2％）4（2％）呼吸器.胸部及び縦隔障害鼻出血21（6％）23（2％）●泌尿器障害膀胱炎 10％）咳70（21％）39（17％）呼吸困難65（20％）50（22％）活動時呼吸困難21（6％）18（8％）胸水4（1％）9（4％）鼻出血4（1％）14（6％）喀血3（<1％）2（<1％）皮膚及び皮下組織障害発疹（かゆみ.紅斑.または.痒み白血球破裂を伴う血管炎 61 (18%)47 (21%)蕁麻疹7 (2%)5 (2%)血管及びリンパ管様障害低血圧 20 (6%)27 (12%)Postural/erectile hypotension14 (4%)8 (4%)Petechiae6 (2%)7 (3%)Cerebral haemorrhageb1 (<1%)-a 228 例全てに対してボルテゾミブは.以下の用量で投与されました。 1.3mg/m2
b 致死的な結果を含む
c M34101-039 レジメンで少なくとも 4 回の治療を受けた患者.または高用量デキサメタゾンの投与後に悪化した患者を対象に.多発性骨髄腫に対してボルテゾミブを推奨用量 1.3mg/m2 で投与した 1 試験。
d MedDRA HLT “末梢神経障害（他に分類されない）”のすべての優先用語を含む。
再発多発性骨髄腫患者を対象とした静脈内投与と皮下投与の臨床試験における副反応の概要
ボルテゾミブの推奨用量である 1.3mg/m2 の皮下投与による安全性と有効性が第Ⅲ相臨床試験で評価されました。本試験は.再発多発性骨髄腫患者222名を対象に.皮下投与と静脈内投与を比較した無作為化比較試験です。
表 7：再発多発性骨髄腫に対する静脈内投与と皮下投与の第Ⅲ相臨床試験で 10%以上の患者に報告されたボルテゾミブの有害事象
静脈内投与皮下投与 (N=74) (N=147) MedDRA系統臓器分類毒性分類合計 n (%) 毒性分類合計 n (%) 好適用語 n (%) 3≥4 n (%) 3≥4 血液・リンパ系障害貧血 26 (35) 6 (8) 053 (36) 14 (10) 4 (3) 白血球減少症 16 (22) 4 (5) ) 1 (1)29 (20)9 (6)0 好中球減少症 20 (27)10 (14)3 (4)42 (29)22 (15)4 (3) 血小板減少症 27 (36)8 (11)6 (8)52 (35)12 (8)7 (5) 消化器障害腹痛 8 (11)005 (3)1 (1)0 心窩部痛 8 (11)003 (2) 00便秘11 (15)1 (1)021 (14)1 (1)0下痢27 (36)3 (4)1 (1)35 (24)2 (1) 吐き気14 (19)0027 (18)00 嘔吐12 (16)01 (1)17 (12)3 (2)0 全身疾患及び投与部位の種々の反応エネルギー不足14 (19)4 (5)023 (16)。 )3 (2)0 疲労15 (20)3 (4)017 (12)3 (2)0 発熱12 (16)0028 (19)00 感染症及び感染症帯状疱疹7 (9)1 (1)016 (11)2 (1)0 代謝及び栄養障害食欲減退7 (9)0014 (10)00 筋骨格及び結合組織障害四肢痛8 (11)2 (3)08() 5)1 (1)0 神経障害頭痛8 (11)005 (3)00 神経因性疼痛17 (23)7 (9)035 (24)5 (3)0 末梢感覚神経障害36 (49)10 (14)1 (1)51 (35)7 (5)0 精神障害不眠8 (11)0018 (12)00 呼吸・胸郭・縦隔障害呼吸困難9 (1) 12)2 (3)011(7)2(1)0 注：各群の「合計」のパーセンテージは.各群の被験者数を分母として算出したものである。
各群の被験者数を分母として.毒性分類サブグループの下でのパーセンテージを算出する。静脈内投与群と皮下投与群の安全性データは全体的に類似していますが.以下の表は.両投与群における全体の発現率が10％以上異なる副作用を強調したものです。
表8 再発多発性骨髄腫を対象とした第III相試験における静脈内投与群と皮下投与群の全発現率の差が>10%の有害事象（毒性分類別.投与中止に至ったか否か）について
静脈内投与皮下投与 (N=74) (N=147) MedDRA全身臓器分類分類, n (%) 分類, n (%) MedDRA上位用語 TEAEG≥3DiscTEAEG≥3Disc すべてのTEAE対象者 73 (99) 52 (70) 20 (27) 140 (95) 84 (57) 33 (22) ) 消化器系障害下痢(感染性下痢を除く)27(36)4(5)1(1) 35(24)3(2)1(1) 消化器・腹痛（口腔咽頭痛除く） 14(19)009(6)1(1)0 全身疾患及び投与部位の各種反応弱さ 29(39)7 (9)1 (1)40(27)6 (4)2(1) 感染及び蔓延性感染症上気道感染症19 (26)2 (3)020 (14)00 神経障害末梢神経障害 a39 (53)12 (16)10 (14)56 (38)9 (6)9 (6)a 高いレベルの用語を表している。
TEAEは治療上緊急に発生する有害事象を示します。
G≧3は毒性評価≧3.Discはいずれかの試験薬の投与中止を示す。グレード 3 以上の治療上有害な副作用の全発生率は.皮下投与群の方が静脈投与群より 13％低く（それぞれ 57％対 70％）.ボルテゾミブの投与中止率は静脈投与群より 5％低く（22％対 27％）なっています。下痢（皮下投与群24％.静脈投与群36％）.消化器・腹痛（皮下投与群6％.静脈投与群19％）.虚弱（皮下投与群27％.静脈投与群39％）.上気道感染（皮下投与群14％.静脈投与群26％）.末梢神経障害（分類不明）（皮下投与群38％.静脈投与群53％）は全体の発生率を示したが.皮下投与群では.下痢（静脈投与群36％）は皮下投与群に.下腹部痛（静脈投与群19％）は静脈投与群に.それぞれ発生率は低かった。皮下投与群では静脈投与群に比べ12～15％低い。また.グレード3以上の毒性を示す末梢神経障害の発生率は.皮下投与群で6％.鎮静投与群で16％と10％低く.末梢感覚神経障害による投与中止率も皮下投与群で8％と低くなっています。
皮下投与では.6%の患者さんに発赤を中心とした局所的な副作用が報告されました。重篤な反応を示した被験者は 2 名（1%）のみであった。これらの重篤な局所反応には.そう痒症1例.紅斑1例が含まれています。これらの反応は.投与量の調節に至ることはほとんどなく.すべて6日後（中央値）に消失しました。
再発した多発性骨髄腫患者の再治療について
以下の表は.ボルテゾミブ静注療法を受けた再発多発性骨髄腫患者のうち.少なくとも10％が報告したボルテゾミブの副作用の要約です（MMY-2036試験）。
表9：10％以上の患者で報告されたボルテゾミブの副作用の発生率（MMY-2036試験）
ボルテゾミブ再投与（MMY-2036）毒性クラス合計 3≧4 解析セット：安全性集団.数 130 副作用を示した被験者数.n（%） 126 (97) MedDRAシステム臓器分類優先用語血液・リンパ系障害血小板減少 71 (55) 19 (15) 14 (11) 貧血 48 (37) 5 (4) 1 ( 1)好中球減少症23 (18)9 (7)0 白血球減少症20 (15)5 (4)0 消化器系障害下痢45 (35)9 (7)0 便秘36 (28)00 吐き気14 (11)00 全身障害及び投与部位の種々の反応熱31 (24)2 (2)0 倦怠29 (22)6 (5)0 疲労21 (16)00 末端部位浮腫15 (12)00 感染症及び侵襲性呼吸器感染症17 (13)3 (2)1 (1)0 気管支炎13 (10)1 (1)0 神経疾患末梢感覚神経障害22 (17)4 (3)0 末梢神経障害13 (10)3 (2)0 呼吸器.胸郭及び縦隔疾患咳15 (12)1 (1)0 呼吸困難14 (11)1 (1)0 注記 : パーセンテージは各群の被験者数を分母として計算されています。
有害事象はMedDRA version 14.1に準拠して報告されています。
MMY-2036試験では.重症度のみが報告された有害事象については.NCI CTCAE毒性レベルに従って重症度レベルを再設定した。
毒性レベルが不足している有害事象は.レベル3に従ってカウントした。
ボルテゾミブ併用療法を受けた再発多発性骨髄腫患者を対象とした臨床試験の概要
以下の表は.再発多発性骨髄腫の治療において.ボルテゾミブとデキサメタゾンの併用療法（MMXY-2045 試験）またはボルテゾミブとポリエチレングリコールドキソルビシンリポソームの併用療法（DOXIL-MMY-3001 試験）を受けた患者の少なくとも 10％が報告した有害事象のまとめです。
表10：毒性分類.システム臓器分類.優先用語分類.安全性解析セットによる治療中に発現した最も一般的な（いずれかの治療群の患者の少なくとも10％が報告した）副作用（DOXIL-MMY-3001試験およびMMY-2045試験）。
併用療法ボルテゾミブ単剤療法
ボルテゾミブ＋ポリエチレングリコールドキソルビシンリポソーム
ボルテゾミブ＋デキサメタゾン併用療法
n (%) レベル≥3 n (%) 合計
n (%) レベル≥3 n (%) 合計
n (%) クラス≧3 n (%) 解析セット：安全性集団 318 318 163 薬剤副作用のあった被験者 301 (95) 314 (99) 154 (94) MedDRA 全身性臓器分類
下痢 124 (39)16 (5)145 (46)23 (7)51 (31)7 (4) 吐き気 126 (40)3 (1)154 (48)8 (3)20 (12)1 (1) 便秘 98 (31)2 (1)99 (31)3 (1)50 (31)9 (6) 嘔吐 69 (22)3 (1)101（32）でした。 ) 13 (4)11 (7)2 (1)口腔粘膜炎 11 (3)1 (< 1)56 (18)7 (2)1 (1)0 腹痛 24 (8)4 (1)34 (11)2 (1)11 (7)1 (1)Neurological disorders 末梢神経障害 a143 (45)35 (11)133 (42)22(7)79(48)23(14)の場合。神経障害性疼痛63 (20)14 (4)54 (17)9 (3)26 (16)4 (2)Headache56 (18)059 (19)3 (1)9 (6)0 感覚異常31 (10)041 (13)1 (< 1)22 (13)2 (1) めまい26 (8)4 (1)32 (10)4 (1)14 (9)0 全身障害と薬剤の投与量診療科各種反応疲労 88 (28)8 (3)115 (36)22 (7)37 (23)2 (1)発熱 71 (22)4 (1)100 (31)4(1)21 (13)4(2)malaise 56 (18)12 (4)71 (22)19 (6)33 (20)2(1)peripheral oedema 27 (8)1 (< 1)32(10) 1 (< 1)43 (26)3 (2)血液及びリンパ系障害血小板減少症 89 (28)53 (17)106 (33)76 (24)61 (37)28 (17)好中球減少症 71 (22)51 (16)114 (36)102 (32)12 (7)6 (4)貧血 68 (21)30 (9)80 ( ) 25)29 (9)35 (21)16 (10)感染症帯状疱疹29 (9)6 (2)34 (11)6 (2)16 (10)1 (1)気管支炎21 (7)3 (1)31 (10)1 (< 1)18 (11)1 (1)上気道感染 33 (10)3 (1)33 (10)2 (1)15 (9)3 (2)感染症筋骨格系及び結合組織系障害背部痛39 (12)6 (2)39 (12)4 (1)25 (15)2 (1)四肢痛48 (15)8 (3)34 (11)1 (< 1)16 (10)2 (1)関節痛27 (8)5 (2)34 (11)1 (< 1)14 (9)1 (1)呼吸器.胸部及び縦隔洞障害咳嗽 38 (12)058 (18)026 (16)1 (1)呼吸困難 28 (9)10 (3)34 (11)3 (1)13 (8)3 (2)代謝及び栄養障害食欲減退 50 (16)1 (< 1)83 (26)8 (3)9 (6)0 皮膚及び皮下組織障害発疹 29 (9)3 (1)48 (15)2 (1)8 (1) 5)0 全てのタイプのスクリーニング体重減少12 (4)037 (12)03 (2)0 精神障害不眠症43 (14)2 (1)35 (11)018 (11)1 (1)
a 以下の好ましい用語を含む：末梢神経障害.末梢感覚神経障害.末梢運動ニューロン疾患.末梢感覚運動神経障害.ポリニューロパシー。注：比率は.各群の被験者数を分母として算出。
有害事象はMedDRA version 14.1に準拠して報告されています。
MMY-2045試験では.重症度のみが報告された有害事象については.NCI CTCAE毒性レベルに従って重症度レベルを再設定した。
未治療の多発性骨髄腫患者を対象とした臨床試験における有害事象の概要
以下の表は.未治療の多発性骨髄腫患者 340 例を対象とした前向き第Ⅲ相試験で.ボルテゾミブ静注用（1.3 mg/㎡）と MP 併用療法（メルファラン（9 mg/㎡）及びプレドニゾン（60 mg/㎡）の併用）の安全性データを示したものです。
表 11：ボルテゾミブと MP 併用療法を併用した試験で 10%以上の患者から報告された治療中の薬物関連有害事象。
ボルテゾミブとMPの併用療法グループ
(n=340) MP群
(n=337) MedDRA系統的臓器分類毒性クラス合計 n(%) 毒性クラス合計 n(%) 優先期間 n(%) 3≥4 n(%) 3≥4 血液・リンパ系障害血小板減少 164(48) 60(18) 57(17) 140(42) 48(14) 39(12) 好中球減少 160 (47) 101 (30)33 (10)143 (42)77 (23)42 (12)貧血 109 (32)41 (12)4 (1)156 (46)61 (18)5 白血球減少 108 (32)64 (19)8 (2)93 (28)53 (16)11 (3)リンパ球減少 78 (23)46 (14)17 (5)貧血 51 (15)26 (8)7 (2)胃腸障害吐き気 134 (39)10 (3)070 (21)1 (<1)0 下痢 119 (35)19 (6)2 (1)20 (6)1 (<1)0 嘔吐 87 (26)13 (4)041 (12)2 (1)0 便秘 77 (23)2 (1)014 (4)00 上顎症腹痛 34 (10)1 (<1)020 (6)00 神経障害末梢神経障害 156 (46)42 (12)2 (1)4 (1)00 神経障害性疼痛 117 (34)27 (8)2 (1)1 (<1)00 感覚異常 42 (12)6 (2)04 (1)00 全身障害及び投与部位の種々の反応 Fatigue 85 ( 25)19 (6)2 (1)48 (14)4 (1)0 衰弱54 (16)18 (5)023 (7)3 (1)0 発熱53 (16)4 (1)019 (6)1 (<1)1 (<1) 感染症及び感染症帯状疱疹39 (11)11 (3)09 (3)4 (1)0 代謝及び栄養障害食欲減退64 (19)6 (1)0 (2)019 (6)00 皮膚及び皮下組織障害発疹38 (11)2 (1)07 (2)00 精神障害不眠症35 (10)1 (<1)021 (6)00
帯状疱疹ウイルス再活性化
医師は.ボルテゾミブを使用している患者に対して抗ウイルス剤の予防投与を検討すべきです。第Ⅲ相試験に登録された未治療の多発性骨髄腫患者において.帯状疱疹の再活性化は.MP 投与群に比べ.ボルテゾミブ併用群で多く認められました（それぞれ 4％と 14％）。ボルテゾミブ MP 療法併用群では.26%の患者が抗ウイルス剤の予防投与を受け.帯状疱疹の発生率は.抗ウイルスの予防投与を受けなかった患者の 17%に対し.予防投与を受けた患者の 3%であった。
骨髄移植候補の未治療の多発性骨髄腫患者がボルテゾミブ静注（1.3mg/㎡）を受ける際に.ボルテゾミブと因果関係があると考えられる有害事象を下表に示す。 MMY-3003 試験では.ボルテゾミブとドキソルビシンおよびデキサメタゾンの併用投与を受けた 410 例が.ビンクリスチン.ドキソルビシンおよびデキサメタゾンの併用投与を受けた 411 例と比較され. IFM2005-01 では.ボルテゾミブとデキサメタゾンのみの併用投与を受けた 239 例とビンクリスチン.ドキソルビシンおよびデキサメタゾンの併用投与を受けた 239 例が比較されています。 MMY-3010 試験では.ボルテゾミブとサリドマイドおよびデキサメタゾンの併用投与を受けた患者 130 名が.サリドマイドとデキサメタゾンの併用投与を受けた患者 126 名と比較検討されました。移植環境で実施された上記の3つの試験（MMY3003.IFM2005-01.MMY3010）については.下表に記載された副作用は導入期に限定されたものでした。
表12 導入期における10％以上の治療で発現した副作用の発現頻度
ボルテゾミブ併用ボルテゾミブ非併用 (N=779) (N=776) MedDRA系統的臓器分類毒性クラス合計 n (%) 毒性クラス合計 n (%) 好適語 n (%)2≥3n (%)2≥3 副作用のあった全例 715 (92) 679 (88) 胃腸障害便秘242 (31)89 (11)10(1) ) 214 (28)67 (9)8 (1) 吐き気215 (28)71 (9)22 (3)206 (27)77 (10)9 (1) 下痢133 (17)29 (4)23 (3)110 (14)26 (3)6 (1) 嘔吐95 (12)30 (4)18 (2)87 (11)35 (5)6 (1) 神経系障害末梢神経障害 147 (19)53 (7)20 (3)54 (7)11 (1)4 (1) 感覚異常 101 (13)24 (3)11 (1)80 (10)15 (2)2 (<1) 末梢感覚神経障害101 (13)41 (5)19 (2)55 (7)13 (2)1 (<1) 頭痛 64 (8)23 (3) ) 4 (1)76 (10)23 (3)1 (<1) 全身性疾患及び投与部位の各種反応疲労158 (20)50 (6)21 (3)161 (21)68 (9)21 (3) 発熱153 (20)56 (7)25 (3)159 (20)40 (5)36 (5) 無気力110 (14)33 (4)16 (2) 91 (12)33 (4)10 (1) 血液及びリンパ系障害血小板減少症 239 (31)54 (7)63 (8)171 (22)27 (3)27 (3) 貧血 211 (27)95 (12)55 (7)222 (29)108 (14)77 (10) 白血球減少症 196 (25)51 (7)109 (14) 206 (27)53 (7)120 (15) 感染症及び伝染病帯状疱疹 86 (11)50 (6)24 (3)18 (2)9 (1)5 (1) 代謝及び栄養障害高血糖 122 (16)46 (6)26 (3)138 (18)46 (6)31 (4) 低ナトリウム血症 100 (13)2 (<1)29 (4)82 (1) 11)6 (1)12 (2) 精神疾患不眠症 96 (12)32 (4)6 (1)82 (11)30 (4)6 (1) 注：各群の割合を算出するために.各群の被験者数を分母とした。発生率は.事象の数ではなく.少なくとも1つの有害事象を経験した被験者の数として計算されています。
有害事象はMedDRA version 13.1に準拠して報告されています。
中国人患者における副反応
未治療の多発性骨髄腫患者を対象とした本試験では.41名の中国人患者が登録され.そのうち20名がボルテゾミブ併用療法群に.21名がMP療法群に無作為に割り付けられました。下の表は.中国の患者さんで治療中に発生した薬物関連有害事象の一覧です。
表13 中国人患者における治療中の薬物関連有害事象
MP群ボルテゾミブ併用 MedDRAシステムによる臓器分類中国人患者
n=21 全体
n=337 中国人患者
n=20（全体
n=340 投与中に有害事象が発生した被験者総数 n(%) 21(100) 326(97) 20(100) 338(99) 血液・リンパ系障害 18(86) 259(77) 20(100) 279(82) 心臓器官障害 3(14) 48(14) 3(15) 59(17) 各種先天性.家族性遺伝性疾患 0001(<1)耳及び迷走神経の疾患 018(5)038(11)内分泌系の疾患 02(1)1(5)10(3)Ocular organsの疾患 028(8)1(5)73(21) 胃腸系の疾患 9(43)185(55)18(90)262(77)Systemic diseases and various reaction at site of administration 8(38)199(59))の疾患 16(80)239(70)肝胆膵の疾患2(10)27(8)5(25)31(9)免疫系の疾患1(5)6(2)05(1)感染症及び侵襲性の疾患10(48)182(54)13(65)234(69)各種外傷.中毒及び外科的合併症040(12)各種試験 2(10)21件 (6)1(5)32(9)代謝および栄養障害6(29)124(37)10(50)159(47)種々の筋骨格系および結合組織障害5(24)151(45)7(35)172(51)性質が明らかではない腫瘍（嚢腫性および多包性のものを含む） 04(1)07(2)various neurology disorders 4(19) 122(36)13(65)253(74)精神障害 4(19)76(23)0112(33)腎臓及び尿路系の疾患 4(19)62(18)2(10)54(16)生殖系及び乳房系の疾患1 (5)15(4)1(5)21(6)respiratory systems, chest and mediastinum 5(24)123(36)8(40) 133(39)皮膚及び皮下組織の疾患1(5)80(24)8(40)140(41)各種外科及び内科手術03(1)07(2)血管及びリンパ管の疾患1(5)69(20)6(30)112(33)
再発サルコイドリンパ腫患者を対象とした臨床試験における有害事象のまとめ
第Ⅱ相臨床試験（M34103-053）では.155名の再発サルコイドリンパ腫患者を対象に.ボルテゾミブの推奨用量である 1.3mg/m2 の安全性が評価されました。サルコイドリンパ腫患者におけるボルテゾミブの全体的な安全性は.多発性骨髄腫患者で観察されたものと同様であった。上記の2つの患者群における顕著な違いは.多発性骨髄腫の患者さんがサルコイドリンパ腫の患者さんに比べて血小板減少.好中球減少.貧血.悪心.嘔吐.発熱をより多く報告したことと.サルコイドリンパ腫の患者さんが多発性骨髄腫の患者さんに比べて末梢神経障害.発疹.そう痒症などをより多く報告したことです。
未治療のサルコイドリンパ腫の患者を対象とした臨床試験の概要
表 14 は.未治療のサルコイドリンパ腫患者 240 例を対象に.ボルテゾミブ静注（1.3mg/m2）とリツキシマブ（375mg/m2）.シクロホスファミド（750mg/m2）.ドキソルビシン（50mg/m2）及びプレドニゾン（100mg/m2）を併用投与した前向きランダム化試験（VcR-CAP）の安全性に関するデータであります。 )の併用療法を実施しました。
グレード3以上の出血事象の発生率は両群でほぼ同じでした（VcR-CAP群4件.R-CHOP群3件）。VcR-CAP群のグレード3以上の出血事象はすべて後遺症なく消失しています。
感染症は VcR-CAP 群の 31%.R-CHOP 群の 23%から報告されました。呼吸器系および肺系の感染性イベントは両群で報告され.主に感染性肺炎（VcR-CAP群8%.R-CHOP群5%）が好んで用いられました。
帯状疱疹再活性化の発生率は.VcR-CAP群4.6％.R-CHOP群0.8％であった。試験プロトコルの改訂により.抗ウイルス剤の予防投与が義務付けられました。
表14：VcR-CAPとR-CHOPを比較したコンジローマ試験で最も頻繁に報告された（5％以上）グレード3および4以上の有害反応（LYM-3002試験.N=482人）
ブイシーアールキャプ
n=240R-CHOP
n=242 全身臓器分類
優先株式条件合計
n(%) グレード3の毒性
n(%) ≥ グレード4の毒性
n(%) 合計
n(%) グレード3の毒性
n(%) ≥ グレード4の毒性
n (%) 血液及びリンパ系障害好中球減少症 209 (87)32 (13)168 (70)172 (71)31 (13)125 (52)Leukopenia 116 (48)34 (14)69 (29)87 (36)39 (16)27 (11)Anaemia 106 (44)27 (11)4 (2)71 (29) 23 (10)4 (2)血小板減少症 172 (72)59 (25)76 (32)42 (17)9 (4)3 (1)発熱性好中球減少症 41 (17)24 (10)12 (5)33 (14)17 (7)15 (6)Lymphocytopenia 68 (28)25 (10)36 (15)28 (12)15 (6)2。(1)各種神経障害末梢感覚神経障害53 (22)11 (5)1 (< 1)45 (19)6 (3)0 末梢神経障害18 (8)4 (2)018 (7)2 (1)0 痛覚過敏14 (6)3 (1)013 (5)00 感覚混濁14 (6)2 (1)011 (5)00 神経痛25 (10)9 (4) 01 (< 1)00 全身性疾患及び投与部位の各種反応疲労43 (18)11 (5)1 (< 1)38 (16)5 (2)0 発熱48 (20)7 (3)023 (10)5 (2)0 だるさ29 (12)4 (2)1 (< 1)18 (7)1 (< 1)0 末端浮腫16 (7)1 (&lt.1)0 (&lt.1) 1)013 (5)00 消化器障害吐き気54 (23)1 (< 1)028 (12)00 便秘42 (18)1 (< 1)022 (9)2 (1)0 口腔粘膜炎20 (8)2 (1)019 (8)011 (< 1)Diarrhoea59 (25)11 (5)011 (5)3 (1)1 (< 1)vomiting 24 (10)1 (< 1)08 (3)00 腹部膨満感13 (5)004 (2)00 感染症及び侵襲性疾患感染性肺炎20 (8)8 (3)5 (2)11 (5)5 (2)3 (1)Skin and subcutaneous tissue diseases Alopecia31 (13)1 (< 1)33 (14)4 (2)0 代謝及び栄養に関する疾患高血糖10 (4)1 (< 1)017 (7)10 (4)0 食欲減退36 (15)2 (1)015 (6)1 (< 1)0 低カリウム血症11 (5)3 (1)1 (< 1)6 (2)1 (< 1)0 血管・リンパ系障害高血圧15 (6)1 (< 1)03 (1)00 精神疾患不眠症 16 (7)1 (< 1)08 (3)00 注：R-CHOP＝リツキシマブ.シクロホスファミド.ドキソルビシン.ビンクリスチン.プレドニゾン.VcR-CAP＝バンコ.リツキシマブ.シクロホスファミド.ドキソルビシン.プレドニゾンとする。
市販後の経験
上記の臨床試験で報告されなかったが.臨床的に重要な副作用を表15に示す。
以下の副作用の発生率は.ボルテゾミブの全世界での市販後の経験に基づいています。副反応は，発現頻度により，非常に多い（≧1/10），多い（≧1/100および<1/10），時々（≧1/1000および<1/100），まれ（≧1/10,000および<1/1000）および非常にまれ（<1/100, 孤立例含む）に区分した。
以下の自然発生的な副作用のデータは.臨床試験や疫学研究で得られた発生率を正確に評価するものではありません。臨床試験や疫学研究で示された真の発症率を表すものではありません。
表15：製造販売後副作用報告書
血液・リンパ系障害稀なびまん性血管内凝固症候群非常に稀な血栓性微小血管症心臓器官障害稀な完全房室ブロック.心膜タンポナーデ耳・迷路障害稀な両耳難聴眼科系障害稀な眼ヘルペス.視神経障害.失明稀な眼窩・眼瞼炎胃腸系障害稀な虚血性腸炎.急性すい炎時々腸閉塞感染・侵入症稀にヘルペスがある。髄膜脳炎.敗血症性ショック非常に稀進行性多巣性白質脳症* 免疫系障害稀血管性浮腫非常に稀頻脈性神経障害稀脳症.自律神経障害.可逆性後脳症症候群呼吸器.胸部及び縦隔障害稀急性びまん性浸潤性肺疾患.肺高血圧症皮膚及び皮下組織障害非常に稀スティーブンストンジョーソン症候群ボルテゾミブ投与中にJohn Cunningham（JC）ウイルスに感染し.進行性の多巣性脳白質軟化症を発症し死亡した症例が報告されているが.因果関係は不明である。 [禁忌】とされている。］
ボルテゾミブ.ホウ素.マンニトールに対して過敏症のある患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
抗悪性腫瘍剤の使用に経験豊富な医師の監督のもとで使用し.本剤使用中は頻繁に全血球数（CBC）をモニターする必要があります。本剤は抗悪性腫瘍剤であるため.皮膚に触れないように手袋を着用し.慎重に調製する。
ボルテゾミブの不用意な髄腔内投与による死亡例が報告されています。従って.静脈内および皮下投与にのみ使用し.髄腔内投与は厳禁とする。
全体として.ボルテゾミブ単剤療法の安全性プロファイルは.メルファランとプレドニゾンを併用した治療レジメンで観察されるものと同様です。
末梢性ニューロパチー
本剤の投与により.主に感覚神経に影響を及ぼす末梢神経障害（PN）が生じることがあるが.末梢感覚神経障害を伴う.あるいは伴わない重度の運動神経障害も報告されている。
末梢神経障害（足や手のしびれ.痛み.灼熱感）の症状や末梢神経障害の徴候があった患者は.本製品の投与中に神経障害の症状（グレード3以上を含む）が増加する可能性があります。このような患者には.灼熱感.感覚過敏.痛覚過敏.異常感覚.不快感.神経障害性疼痛または脱力などの神経障害の症状についてモニタリングを行うことが推奨される。ボルテゾミブの静脈内投与と皮下投与を比較した第Ⅲ相試験において.グレード2以上の末梢神経障害の発生率は皮下投与群で24％.静脈内投与群で41％でした（p=0.0124）。グレード3以上の末梢神経障害の発生率は.皮下投与群6％に対し.静脈投与群16％（p=0.0264）であった（表8）。したがって.静脈内投与群と皮下投与群の奏効率が同等であることを根拠に.皮下投与による治療開始は.末梢神経障害の既往がある患者さんや末梢神経障害のリスクが高い患者さんにとって有益であると考えられます。
末梢神経障害が新たに発生または悪化した場合には.投与量.治療法または投与経路を皮下投与に変更することが必要な場合があります。多発性骨髄腫に対するボルテゾミブ単剤療法とデキサメタゾン単剤療法の第Ⅲ相試験において.グレード2以上の末梢神経障害患者の51％が用量調整により末梢神経障害の改善または消失を報告しています。多発性骨髄腫を対象とした第Ⅱ相試験において.グレード2の神経障害により治療を中止した患者.またはグレード3以上の末梢神経障害を有する患者の73％が.末梢神経障害の改善または消失を報告しました。セット細胞リンパ腫では.末梢神経障害の長期的な退縮は検討されていない。
低血圧症
多発性骨髄腫に対する単剤療法の第Ⅱ相および第Ⅲ相試験において.低血圧（直立性または姿勢性低血圧および特定不能の低血圧）の発生率は11～12％であった。この現象は.治療期間中ずっと観察されました。失神の既往歴のある患者.低血圧を引き起こす可能性のある薬剤を服用している患者.脱水状態の患者には注意が必要である。立位または姿勢の低血圧は.降圧薬の調整.水分補給.塩分コルチコステロイドおよび/または交感神経刺激薬の使用により治療することができます。
心臓疾患
左室駆出率低下のリスクのない患者.あるいは非常に低いリスクファクターを持つ患者を含め.急性うっ血性心不全あるいはその悪化.および/または左室駆出率の低下が報告されています。リスクのある患者や心疾患のある患者は.注意深く観察する必要があります。多発性骨髄腫に対する単剤療法の第Ⅲ相試験において.心臓突然死の発生率はボルテゾミブ群15％.デキサメタゾン群13％であった。心不全（急性肺水腫.心不全.うっ血性心不全.心原性ショック.肺水腫）の発生率は両群で同程度で.それぞれ5％と4％であった。 QT間隔延長の孤立した症例が発生したが.因果関係は確立していない。
肝臓における有害事象
他の複数の薬剤を併用している患者や重篤な基礎疾患を有する患者において.急性肝不全がまれに報告されています。その他の肝障害には.肝酵素の上昇.高ビリルビン血症および肝炎が含まれます。これらの変化は.本製品の使用を中止することで元に戻る可能性があります。これらの患者への再投与に関する情報は限られています。
肺の病気
非感染性肺炎.間質性肺炎.肺浸潤.急性呼吸窮迫症候群（ARDS）など.原因不明の急性びまん性浸潤性肺疾患が報告されています。上記の事象の中には.致命的なものもあった。日本は上記の事象の報告率が高い。肺疾患の新しい症状や悪化した症状を持つ患者さんは.迅速に診断し.迅速に治療する必要があります。
ある臨床試験では.エリスロマイシンとボルテゾミブを併用したシタラビンの高用量（2g/㎡/日）持続点滴による治療の初期に発生したARDSにより.再発した急性骨髄性白血病の患者2名が死亡しています。
ボルテゾミブに関連する肺高血圧症は.左心不全や重度の肺疾患を合併していない患者でも報告されています。新たな心肺疾患の発生または悪化は.完全な診断評価を促すべきである。
可逆性後脳症症候群(PRES)
PRES は.痙攣.高血圧.頭痛.嗜眠.錯乱.失明.その他の視覚・神経障害が現れる.稀で可逆性の神経障害です。脳の画像診断.できればMRI（磁気共鳴画像装置）を使って診断を確定することができます。 PRESを呈している患者には.本剤の投与を中止すること。 PRESの既往歴のある患者における本剤の投与再開の安全性は不明である。
研究室調査
本製品による治療中は.全血球数を注意深くモニターする必要があります。
血小板減少症・好中球減少症
本剤は血小板減少症や好中球減少症を引き起こすことがあり.通常.各投与コースの11日目に血小板が最低値まで減少し.次の投与コースの開始時にはベースラインのレベルに戻ります。この血小板数の減少と回復の周期的パターンは.多発性骨髄腫およびセットセルリンパ腫の試験で一貫しており.いずれの投与法においても累積血小板減少および好中球減少は認められませんでした。血小板数は.各投与前にモニターする必要があります。血小板数が25,000/μLになったら治療を中止してください。ボルテゾミブに関連した消化管出血または脳内出血が報告されており.そのような患者には輸血や支持療法を検討する必要があります。多発性骨髄腫の単剤療法としてボルテゾミブとデキサメタゾンを比較した試験では.平均血小板数はベースラインの約40％以上となった。治療前の血小板数に対する血小板減少症の重症度を表 16 に示します。重大な出血事象（グレード 3 以上）の発生率は.デキサメタゾン群およびボルテゾミブ群でそれぞれ 5%と 4%と.ほぼ同じでした。
表 16：ボルテゾミブとデキサメタゾンの第 III 相試験における治療前の血小板数との関係における血小板減少の重症度
治療前の血小板数* 患者数 (N=331)** 血小板数 <10,000/µL の患者数 (%) 血小板数 10,000/µL ～ 25,000/µL の患者数 (%)≥75,000/µL 3098 (3%) 36 (12%) ≥50,000/µL ～<75,000/µL 142 (14%) )11 (79%)≧10,000/μL ~<50,000/μL71 (14%)5 (71%)* 血小板数 50,000/μL はこの検査の適格要件である。
**前治療歴のないサルコイドリンパ腫患者を対象としたボルテゾミブとリツキシマブ.シクロホスファミド.ドキソルビシン.プレドニゾンの併用療法（VcR-CAP）の試験では.グレード 4 以上の血小板減少の有害事象発生率はリツキシマブとドキソルビシン.ビンクリスティンと比較して VcR-CAP 群の 32%であった。 VcR-CAP 群と R-CHOP 群におけるグレード 3 以上の出血性有害事象の発生率は.それぞれ 1.7%（4 例）と 1.2%（3 例）であった。
VcR-CAP 群では中枢神経系（CNS）の出血はなく.R-CHOP 群では CNS の出血が 1 件ありました。血小板輸血は VcR-CAP 群で 23％.R-CHOP 群で 3％に実施されました。
グレード4以上の好中球減少症の発生率はVcR-CAP群およびR-CHOP群でそれぞれ70％と52％.グレード4以上の発熱性好中球減少症の発生率はVcR-CAP群およびR-CHOP群でそれぞれ5％と6％であった。 2群の患者のうち78％と61％が.それぞれコロニー刺激因子による支持療法を受けた。
消化器系の有害事象
本剤の投与により.吐き気.下痢.便秘.嘔吐が起こることがあり.制吐剤や止瀉剤による治療が必要な場合があります。患者が脱水状態にある場合は.水分と電解質を補給する必要があります。本剤の投与により.嘔吐及び／又は下痢を起こすことがあるので.患者には.脱水を避けるための適切な措置をとるよう指導すること。めまい.軽い頭痛.昏睡が起こった場合は.医師に相談するよう患者に勧めること。
腫瘍崩壊症候群（Tumour lysis syndrome
本剤は細胞毒性を有し.悪性細胞を速やかに死滅させるため.腫瘍溶解症候群を併発することがある。治療前の腫瘍量が多い患者は.腫瘍崩壊症候群のリスクがあるため.注意深く観察し.適切な予防措置を講じる必要があります。
肝障害のある患者
本製品は肝酵素で代謝され.中等度から重度の肝障害のある患者では曝露が増加する。このような患者さんには.開始時の投与量を少なくし.毒性を注意深く観察する必要があります。
運転や機械操作の能力への影響
本製品により.疲労感.めまい.ふらつき.目のかすみなどが起こることがあります。このような症状のある患者さんには.運転や機械の操作は推奨されません。
子供の手の届かないところに置いてください。
妊娠中・授乳中の方へ
妊娠中の女性への使用
妊娠可能な年齢の女性は.本製品による治療中は妊娠を避けてください。
前臨床毒性試験において.器官形成期におけるボルテゾミブの最高試験用量であるラット 0.075mg/kg（0.5mg/m2 ）及びウサギ 0.05mg/kg（0.6mg/m2 ）は.奇形を生じないことが示されています。これらの用量は.臨床用量の約半分である1.3mg/m2（体表面積ベース）であった。
器官形成期の妊娠ウサギに0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) を投与したところ.著しい流産と胎児の生存率の低下がみられた。生存している産婦の体重は著しく減少した。上記用量は.臨床用量の約半分である1.3mg/m2（体表面積基準）です。
ボルテゾミブは胎盤関門を通過するかどうかについては研究されていない。妊婦を対象とした十分な正式試験は実施されていない。妊娠中に本製品を使用する場合.または治療中に受胎した場合.妊婦に胎児への危険の可能性を知らせる必要があります。
本剤投与中は.効果的な避妊を行い.授乳を避けるよう患者に勧める。
授乳中の女性への使用
ボルテゾミブがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。多くの薬剤が母乳を通じて分泌されること.および本剤を含む乳汁を乳児に与えることにより重篤な副作用が生じる可能性があることを考慮し.授乳中の女性には本剤による治療中は授乳しないよう指導すること。
小児用】について］
小児における多発性骨髄腫および腹腔鏡下リンパ腫の治療における本製品の安全性および有効性は確立していません。
老人用］。
再発多発性骨髄腫患者 669 名のうち.245 名（37%）が 65 歳以上であり.ボルテゾミブ群 125 名（38%）. デキサメタゾン群 120 名（36%）であった。 65 歳以上の患者において.病勢進行までの期間中央値と寛解期間中央値は.ボルテゾミブ群の方がデキサメタゾン群より長かった（病勢進行までの期間中央値：5.5 ヶ月対 4.3 ヶ月.寛解期間中央値：8.0 ヶ月対 4.9 ヶ月）。 65 歳以上の評価対象患者のうち.ボルテゾミブ投与群では 40％（n=46）が寛解（CR+PR）したのに対し.デキサメタゾン投与群では 18％（n=21）であった。ボルテゾミブ投与群の 50 歳以下.51-64 歳.65 歳以上の患者におけるグレード 3 および 4 の有害事象の発生率は.それぞれ 64%.78%.75%であった。
ボルテゾミブ投与患者において.65 歳以上の患者と若年患者の間で安全性と有効性に全体的な差は見られませんでした。しかし.多発性骨髄腫とサルコイドリンパ腫の一部の高齢患者がボルテゾミブに対してより敏感であることを否定することはできません。
[薬物相互作用］。
ボルテゾミブは.in vitro および動物の ex vivo 試験において.チトクローム P450 （CYP）酵素 1A2.2C9.2C19.2D6 および 3A4 の弱い阻害剤であることが示されています。 CYP2D6 がボルテゾミブ代謝に及ぼす影響は限定的（7%）であるため.代謝の遅い表現型 CYP2D6 がボルテゾミブの全体的な分布に影響を与えないことが予想されます。
CYP3A4 の強力な阻害剤であるケトコナゾールがボルテゾミブの薬物動態に及ぼす影響を評価した薬物相互作用試験において.12 名の患者のデータはボルテゾミブの AUC が平均 35％増加する結果となりました。したがって.ボルテゾミブと CYP3A4 阻害剤（例：ケトコナゾール.リトナビル）を併用する場合は.患者を厳重に監視する必要があります。
CYP2C19 の強力な阻害剤であるオメプラゾールのボルテゾミブの薬物動態への影響を評価した薬物相互作用試験において.17 例から得られたデータの結果.ボルテゾミブの薬物動態に有意な影響は認められませんでした。
CYP3A4 の強力な誘導物質であるリファンピシンがボルテゾミブの薬物動態に及ぼす影響を評価した薬物相互作用試験において.6 例から得られたデータはボルテゾミブの AUC が平均 45％減少したことを示しています。リファンピシン.カルバマゼピン.フェニトイン.フェノバルビタール.セントジョーンズワートなどのCYP3A4誘導剤は.効果が低下する可能性があるため.CYP3A4強力誘導剤との併用は推奨されていません。この薬物相互作用試験では.CYP3A4 弱誘導物質であるデキサメタゾンの影響も評価され.7 名の患者のデータから.ボルテゾミブの薬物動態に有意な影響はないことが示されました。
メルファランとプレドニゾンの併用療法がボルテゾミブに及ぼす影響を評価した薬物相互作用試験で.21 人の患者のデータから.ボルテゾミブの AUC が平均 17% 増加したことが示されました。この結果は.臨床的な関連性はないと判断された。
臨床試験において.糖尿病患者における経口血糖降下剤投与後の低血糖および高血糖が報告されている。本剤による治療を行う場合には.経口糖尿病治療剤服用中の患者の血糖値を十分に観察し.糖尿病治療剤の投与量を調節するよう注意すること。
末梢神経障害を引き起こす可能性のある薬剤（アミオダロン.抗ウイルス剤.イソニアジド.フラントイン.スタチン等）と血圧低下を引き起こす薬剤の併用に注意するよう患者に指導すること。
[薬物の過剰摂取】です。］
サルおよびイヌを用いた心血管系の安全性に関する薬理試験において.静脈内投与（臨床推奨用量（mg/m2）の約2～3倍）は.心拍数の増加.収縮力の低下.低血圧および死亡に関連することが示されています。心収縮力の低下と低血圧は.強心剤や降圧剤で治療することができます。イヌに致死量を投与した場合.QT間隔のわずかな増加が観察されている。 3.0mg/m2以上（臨床推奨用量の約2倍）を投与したサルでは.投与1時間後に低血圧が生じ.投与12～14時間後に死亡した。
推奨用量の2倍を超える用量を投与された患者において.関連する症候性低血圧または血小板減少の急性エピソードが報告されており.致死性の回帰が起こる可能性がある。
本剤の過量投与に対する特異的な解毒剤はない。過量投与時には.患者のバイタルサインをモニターし.血圧（例えば.水分補給.降圧剤及び／又は強心剤）及び体温を維持するための支持療法を実施すること。
[臨床試験】を実施しました。］
少なくとも2回の治療を受けた後の再発・難治性多発性骨髄腫の臨床試験
本製品の安全性と有効性を評価するために.少なくとも2回の前治療を受け.最近になって疾患の進行が認められた患者さん202名を対象に.オープンな単群多施設共同臨床試験（M34100-025）が実施されました。表17は.登録時の患者の基本情報と疾患の特徴をまとめたものである。
本剤は1.3mg/m2を週2回静脈内投与し.2週間連続投与後10日間（つまり1コースは21日間）で投与を中止し.最大8コースまで投与することができました。なお.本試験では毒性を考慮し.投与量を調整した。本製品による治療が有効であった患者さんには.継続試験を許可しました。
表17：患者層と疾患の特徴のまとめ*。
症例数＝202 例患者特性の年齢中央値（範囲） 59（34, 84）性別：男性 / 女性 60% / 40% 民族：白人 / 黒人 / その他 81% / 10% / 8% カールズバッド身体状態スコア ≦7020% ヘモグロビン <100g/L 44% 血小板数 <75 x 109/L 21% 疾患特性 MMタイプ（%） MMの種類は以下の通り。 IgG/IgA/軽鎖 60%/24%/14% β2ミクログロブリン（mg/L）中央値 3.5 クレアチニンクリアランス（ml/min）中央値 73.9 細胞遺伝学異常 35% 染色体13欠失 15% 多発性骨髄腫の診断からの期間中央値（年） 4.0 以前の治療ステロイド（デキサメタゾン.VAD99% 等） 1.0 メルカプトプリン.VBMCP などのアルキル化剤 92% VAD.ミトキサントロンなどのアントラサイクリン 81% サリドマイドによる治療 83% 上記のうち少なくとも2つを受けた 98% 上記のうち少なくとも3つを受けた 92% 上記のうち4つを受けた 66% 幹細胞移植/その他の高用量治療 64% 試験またはその他の治療に参加 44%* 基礎疾患に基づくもの基礎疾患データのある患者数本剤単独投与時の有効性を表18に示す。本製品の寛解率は.Bladéらが発表した基準に基づき.独立した審査委員会によって決定されました。完全寛解には.骨髄中の形質細胞が5％以下.M蛋白が100％減少.免疫固定電気泳動検査（IF-）が陰性であることが必要であった。 SWOG基準による寛解率は.血清M蛋白75％以上.尿中M蛋白90％以上の減少が必要であった。有効性評価対象症例は188例であった。測定不能症例により有効性評価ができなかった症例は9例，前治療回数が少なかった症例は5例であった。
98％の患者さんが初回投与として1.3mg/m2を静脈内投与されました。このうち.28％が試験期間中この用量を維持し.33％が試験期間中に用量を減らした。63％の患者は試験期間中少なくとも1回の用量を維持した。通常.完全寛解が確認された後.本製品による治療が2コース継続されます。投与レジメンの平均値は6であった。
作用発現までの期間の中央値は38日（範囲30～127日）であった。
全患者の生存期間中央値は16ヶ月（範囲1〜18ヶ月）でした。
表18：疾患別アウトカムのまとめ
有効性解析（本剤単独療法） N=188N (%) (95% CI) 全寛解率（Bladé） (CR+PR) 52 (27.7%) (21, 35) 完全寛解 (CR) 15 (2.7%) (1, 6) 部分寛解 (PR) 247 (25%) (19, 32) 臨床的寛解 (SWOG) 333 (17.6%) (12, 32) 24) Kaplan-Meier 推定寛解期間中央値（95％CI）365 日（224, NE） 1 完全寛解：骨髄中の形質細胞が 5％未満.M蛋白が 100％減少.免疫固定電気泳動試験（IF-）が陰性であることが必要である。
2 部分寛解：最低6週間後に2回測定した血清M-proteinが50％以上減少.および/または尿中M-proteinが90％以上減少し.カルシウムと骨疾患が安定していることが必要です。
3 臨床的寛解（SWOG）：血清中のM-proteinが75％以上減少.および/または尿中のM-proteinが90％以上減少.6週間に2回以上測定.カルシウムおよび骨疾患が安定していること。
この研究では.本製品への寛解率は.これまでに受けた治療の回数や種類に依存しないことが確認されました。骨髄中に50％以上の形質細胞が存在する患者さんや細胞遺伝学的異常のある患者さんでは.寛解率が低下する可能性が存在しました。本試験では.13番染色体異常の患者さんに本製品が有効であることが確認されました。
多発性骨髄腫患者54例を対象とした用量・効果相関試験（M34100-24）において.本剤を1回1.0mg/㎡または1回1.3mg/㎡で週2回.1週間休薬して注射したところ.1.0mg/㎡の注射液が1.3mg/㎡の注射液に変化しました。両用量で完全寛解が認められ.全寛解率（CR+PR）はそれぞれ30％（8/27）.38％（10/26）であった。
少なくとも1回以上の治療を受けた後に再発した多発性骨髄腫の無作為化オープン臨床試験
病勢進行までの時間（TTP）の改善は.1～3回の前治療を受けた進行性多発性骨髄腫患者669名を対象とした国際前向き無作為化（1：1）層別化オープン第III相臨床試験［M34101-039（APEX）］において.高用量デキサメタゾンと比較検討されました。デキサメタゾンの高用量投与に抵抗性を示す患者.グレード2以上の末梢神経障害またはベースライン時の血小板数が50,000/μLの患者は.本試験の対象とはなりません。合計627名の患者さんについて.有効性を評価しました。
層別化因子には.受けた治療の種類（1回 vs. 2回以上）.より前の治療から病勢進行までの期間（最後の治療中または治療中止後6カ月以内の病勢進行 vs. 最後の治療後6カ月以降の再発）.スクリーニングのβ2-ミクログロブリン値（≤2.5 mg/L vs. >2.5 mg/L）などが含まれています。
ベースライン時の値および疾患特性を表19に示す。
表19：第Ⅲ相試験におけるベースライン時の患者さんの数値と疾患特性
患者さんの特徴
本製品
N=333 Dexamethasone
N=336 年齢中央値（範囲） 62.0 (33, 84) 61.0 (27, 86) 性別：男性 / 女性 56% / 44% 60% / 40% 人種：白人 / 黒人 / その他 90% / 6% / 4% 88% / 7% / 5% カールソンフィジカルステータススコア ≤ 7013% 17% ヘモグロビン & lt;100g/L 32% 28% 血小板数 & t;100g/L 32% 28% 血小板数 & t;100g/L 32% 29% 29% 29% 29% 29% 30%。 lt;75×109/L6%4%疾患特性骨髄腫タイプ(%)：IgG / IgA / 軽鎖60% / 23% / 12%59% / 24% / 13%β2ミクログロブリン中央値(mg/L) 3.73.6 アルブミン中央値 (g/L)39.039.0 クレアチニンクリアランス £30ml/min [n (%)}17 (5%) 11 ( 3％）多発性骨髄腫と診断されてからの期間（年）の中央値 3.53.1 受けたことのある治療の数22 1回の治療 40％ 35％ 2回以上の治療 60％ 65％全患者（N=333）（N=336）デキサメタゾン.VAD などのステロイドを受けたことがある 98％ 99％ VAD.ミトキサントロンなどのアントラサイクリン類を受けたことがある 77 76% メルカプトプリン.VBMCP などのアルキル化剤の投与を受けたことがある91%92% サリドマイドの投与を受けたことがある48%50% ビンクリスチンの投与を受けたことがある74%72% 幹細胞移植/その他の高用量療法の投与を受けたことがある67%68% 実験的治療やその他の治療を受けたことがある3%2
この群では.8コース（各3週間）の治療の後.3コース（各5週間）の治療が行われました。 3週間投与では.本剤1.3 mg/m2を単独で週2回2週間（すなわち1.4.8および11日目に注射）静脈内投与し.その後10日間（すなわち12日目から21日目まで）休薬した。 5週間投与の場合.本剤単独で1.3 mg/m2を週1回4週間（すなわち1.8.15および22日目に注射）静脈内投与し.その後13日間（すなわち23日目から35日目まで）中止した。
デキサメタゾン群では.4コース（各5週間）投与後.5コース（各4週間）投与されました。 5週間投与では.1～4日目.9～12日目.17～20日目にデキサメタゾン40mg/日を経口投与し.その後15日間（すなわち21～35日目まで）投与を中止した。 4週間の治療のうち.1日目から4日目まではデキサメタゾン40mg/日を経口投与し.その後24日間（すなわち5日目から28日目まで）休薬した。デキサメタゾンの経口投与で病勢進行した患者を対象に.標準的な投与量と方法で本剤を投与した関連する他の試験も実施しました。
デキサメタゾン投与群では.病勢進行までの時間に関する中間解析が計画され.デキサメタゾンの投与が中止されました。デキサメタゾン投与群に無作為に割り付けられた患者さんは.疾患の有無にかかわらず.すべて本製品による治療に切り替わりました。最終的な統計解析は.試験中止時に実施した。生存患者（n=534）の追跡期間中央値は.試験終了が早かったため8.3カ月に設定された。
製品群の全8コース（1コース3週間）の治療期間中.34％の患者さんが本製品を1回以上投与され.全11コース中.13％の患者さんが本製品を1回以上投与されています。本試験における平均投与回数は22回（1～44回）であり.4コース（各5週間）のデキサメタゾン投与中に少なくとも1回の投与を受けた患者は40％.全9コースにわたって少なくとも1回の投与を受けた患者は6％であった。
上記の第III相試験のTime-to-event analysisと寛解率を表20に示す。寛解と増悪は.欧州骨髄移植共同体（EBMT）の基準で評価した。完全寛解（CR）：骨髄中の形質細胞が5％以下であること.血清中のM蛋白が100％減少していること.免疫固定電気泳動検査（IF-）が陰性であることが必要です。部分寛解（PR）：6週間ごとに少なくとも2回の検査が必要で.血清中のM蛋白が50％以上減少.および/または尿中のM蛋白が90％以上減少.カルシウムが正常で骨疾患が安定していること。ほぼ完全寛解（nCR）は.タンパク質電気泳動検査でMタンパク質が100％減少しているが.免疫固定電気泳動検査でMタンパク質（IF+）がまだ測定可能であるなど.完全寛解の基準をすべて満たしているものと定義された。
表20：第Ⅲ相ランダム化臨床試験の有効性解析
全例が1回の治療を受けていた 2回以上の治療を受けていた本品デキサメタゾン本品デキサメタゾン有効性エンドポイント n=333n=336n=132n=119n=200n=217 病勢進行までの時間-。
イベント n (%)
147(44)
196(58)
55(42)
64(54)
92(46)
132(61)
中央値 a (95% CI) 6.2 ヶ月
(4.9, 6.9)3.5ヶ月
(2.9, 4.2) 7.0ヵ月
(6.2, 8.8)5.6ヵ月
(3.4, 6.3)4.9ヵ月
(4.2, 6.3)2.9ヵ月
(2.8, 3.5) リスク比率
(95% CI) 0.55
(0.44, 0.69)0.55
(0.38, 0.81)0.54
(0.41, 0.72) p-値 c< 0.00010.0019< 0.0001 全生存期間
イベント（死亡） n (%)
51(15)
84(25)
12(9)
24(20)
39(20)
60(28) リスク比率 b
(95% CI) 0.57
(0.40, 0.81)0.39
(0.19, 0.81)0.65
(0.43, 0.97) p値 c,d<0.05<0.05<0.05 再開率
症例数 n = 627
n=315
n=312
n=128
n=110
n=187
n=202CRf n (%)20(6)2(<1)8(6)2(2)12(6)0(0)PRf n (%)101(32)54(17)49(38)27(25)52(28)27(13)nCRf,g n (%)21(7)3(<1)8(6)2(2)13(7)1(<1)の場合 CR + PRf n (%) 121(38)56(18)57(45)29(26)64(34)27(13) p値 h<0.0001 0.0035<0.0001 治癒期間中央値 n CRf9.9ヶ月 NEi9.9ヶ月 NE6.3ヶ月 NAjnCRf11.5ヶ月 9.2 ヶ月 NENE11.5 ヶ月 9.2 ヶ月 CR + PRf8.0 ヶ月 5.6 ヶ月 8.1 ヶ月 6.2 ヶ月 7.8 ヶ月 4.1 ヶ月 a Kaplan-Meier assessment.
b リスク比は.治療を独立変数としたCOX比例リスクモデルから求めた。リスク比率が1未満であれば.本製品の優位性を示す。
c p値はランダムな層別化因子を含む層別log-rank検定から得られたものである。
d 正確な p 値が得られない。
e ベースライン時に評価可能な疾患を有し.本試験において少なくとも1回の治療を受けた患者を含む.寛解状態で評価された症例数。
f EBMT基準；nCRはCRのEBMT基準を全て満たすが.IFは陽性と判定される。 EBMT基準では.nCRはPRに含まれる。
g 2名の患者において.IFの結果は不明である。
h 寛解率（CR＋PR）のp値は.層別化因子で補正したCochran-Mantel-Haenszelカイ二乗検定により求めた。
i 評価していない。
j 該当なし.この分類に該当する患者はいない。
未治療の多発性骨髄腫を対象とした無作為化オープン臨床試験
未治療の多発性骨髄腫患者において.本剤（1.3mg/㎡）とMP併用療法との併用により.MP併用療法と比較して疾患進行までの期間（TTP）が改善するかどうかを検討する682例の国際多施設共同前向き無作為化（1：1）オープン第III相臨床試験【MMY-3002（VISTA）】を実施しました。治療期間は最大9コース（約54週間）で.病勢進行または忍容できない毒性が認められた場合には.早期に治療を終了します。ベースライン値およびベースライン時の患者さんの疾患特性を表21に示す。
表21：VISTA試験における患者のベースライン値およびベースライン疾患特性
患者特性本剤と併用するMP群
N=344 MP群
N=338 年齢中央値（範囲） 71.0 (57, 90) 71.0 (48, 91) 性別：男性 / 女性 51% / 49% 49% / 51% 人種：白人 / アジア人 / 黒人 / その他 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% カールズバッド身体状況スコア ≤ 7035%33% ヘモグロビン <100 g/? L37%36% 血小板数 <75 × 109/L<1%1% 疾患特性骨髄腫タイプ(%): IgG/IgA/light chain 64% / 24% / 8%62% / 26% / 8% b2-microglobulin median (mg/L)4.24.3 albumin median (g/L)33.033.0 creatinine clearance £30 ml/min [n (%)]20 (6%)16 (5%)
事前に設定した中間解析では.追跡期間中央値16.3カ月で主要評価項目である病勢進行までの期間に到達し.MP群の患者さんは本剤との併用療法を受けるためにクロスオーバーしました。生存データの最終更新は.追跡期間中央値60.1カ月で行われました。生存期間中央値は.MP群では43.1ヶ月.本剤併用群では56.4ヶ月と予測された。
表 22：VISTA 試験の有効性解析のまとめ
有効性評価項目ベンゼドリン MP併用群
n=344 MP群
n=338 疾患進行までの時間
イベント n (%)
101 (29)
152 (45) メディアナ（95％CI） 20.7ヶ月
(17.6, 24.7) 15.0ヵ月
(14.1, 17.9) リスク比率
(95%CI)0.54
(0.42, 0.70) p-valuec0.000002 無増悪生存期間
イベント n (%)
135 (39)
190 (56) メディアナ（95％CI） 18.3ヶ月
(16.6, 21.7) 14.0ヵ月
(11.1, 15.0) リスク比率
(95%CI)0.61
(0.49, 0.76) p-valuec0.00001 全生存期間 h
イベント（死亡） n (%) 176 (51.2) 211 (62.4) 中央値（95%CI） 56.4ヶ月
(52.8, 60.9) 43.1ヵ月
(35.3, 48.3) リスク比率
(95%CI) 0.695
(0.567, 0.852) p-valuec 0.00043 寛解率

症例数 n = 668n=337n=331CRf n (%)102 (30)12 (4)PRf n (%)136 (40)103 (31) nCR n (%)5 (1) 0CR + PRf n (%)238 (71)115 (35)p-value
10-10 血清-M蛋白の減少
症例数g n=667n=336n=331>=90% n (%)151 (45)34 (10) CR例とPR例の最初の寛解までの期間中央値1.4ヶ月 4.2ヶ月寛解期間の中央値a CRf24.0ヶ月 12.8ヶ月 CR + PRf19.9ヶ月 13.1ヶ月次の治療へ至る期間
イベント n (%) 224 (65.1) 260 (76.9) 中央値 (95% CI) 27.0 ヶ月
(24.7, 31.1) 19.2ヵ月
(17.0, 21.0) リスク比率
(95% CI) 0.557
(0.462, 0.671) p-valuec(< 0.000001) 注：すべての結果は.追跡期間中央値16.3ヶ月の解析に基づく。ただし.全生存期間に用いた解析は.追跡期間中央値60.1ヶ月に基づく。
は.Kaplan-Meier 法で評価した。
bリスク比は層別化因子（β2-ミクログロブリン.アルブミン.地域）で補正したCOX比例リスクモデルに基づいて求めた。リスク比率が1未満であることは.本製品を併用した場合のMP群での優位性を示す。
c p値は層別化因子（β2-ミクログロブリン.アルブミン.地域）で補正した層別log-rank検定に基づいて得られたものである。
d
寛解率（CR＋PR）のp値は.層別因子で補正したCochran-Mantel-Haenszelカイ二乗検定により求めた。
e
寛解例（ベースラインで評価可能な病変を有する患者を含む）。
f EBMT基準。
g
全ての無作為化された分泌性疾患患者。
h追跡期間中央値60.1ヶ月に基づき.生存期間を更新した。
NE：未評価
中国人患者を対象とした有効性データの概要
上記の未治療の多発性骨髄腫試験には41名の中国人患者が登録され.そのうち20名が本製品とMP治療群の併用に.21名がMP治療群に無作為に割り付けられました。中国人患者サブグループに対する有効性解析の結果を表23に示す。
表23：VISTA試験における中国人患者サブグループの有効性解析結果
有効性エンドポイント MP群
n=21 MPグループと本製品との併用
n=20 病勢進行までの時間
イベント n (%) 14(67) 9(45) 中央値 (95% CI) 11.1 ヶ月
(8.4, 15.7) 14.8ヵ月
(7.2, NE) リスク比
(95% CI) 0.468
(0.183; 1.199) p-value 0.10676 無増悪生存期間
イベント n (%) 19 (90) 12 (60) 中央値 (95% CI) 9.7ヶ月
(7.3, 12.6) 9.6ヵ月
(6.2, NE) リスク比
(95% CI) 0.604
(0.279; 1.309) p-value 0.1975 全生存期間
イベント n (%) 9 (43) 4 (20) リスク比
(95% CI) 0.385
(0.117; 1.259) p-value 0.10135 寛解率 CR n(%)0(0)8(40)PR n(%)5(24)5(25)CR +PR
n (%) 5 (24) 13 (65) ドミナント比 6.1 (1.4, 27.2) p-value 0.01112NE: 査読なし
注：表中の結果はすべて.追跡期間中央値16.3ヶ月の解析に基づくものである。
再発した腹腔鏡下リンパ腫を対象とした第Ⅱ相単一群臨床試験
本剤の安全性および有効性は.少なくとも1回の前治療を受け.病勢が進行した再発・難治性のセットインリンパ腫患者155例を対象としたオープンな単群多施設共同試験［M34103-053（PINNACLE）］で評価されました。患者の75％が1つ以上の節外病変を有し.77％がステージIVのリンパ腫であった。患者の91％がアントラサイクリン系抗生物質またはミトキサントロン.シクロホスファミド.リツキシマブの前治療を受けており.患者の37％が前治療の最終ラインに耐性であった。耐性がある。本剤の投与量は.1.3mg/m2を週2回.2週間（1.4.8.11日目に投与し.その後10日間休薬）を推奨しています。本剤を投与された全患者の治療サイクル数の中央値は4（範囲：1～17）.本剤で著効を示した患者の治療サイクル数の中央値は8でした。本試験における本剤投与後の寛解率を表24に示します。国際ワークショップ反応基準（IWRC）とCTスキャンに基づくもの国際ワークショップ反応基準（IWRC）に基づき.独自の画像評価により決定した本製品投与後の寛解率。
生存患者の追跡調査期間は13ヶ月以上.生存期間中央値は未定.Kaplan Meier評価による1年生存率は69％.寛解を達成した患者の1年生存率は94％.CRまたはCRuを達成した患者の1年生存率は100％であった。
表24：腹腔鏡下リンパ腫を対象とした第II相試験の有効性結果の概要
a 有効性解析（N = 141） N (%)95% CI 全解除率（IWRC）（CR + CRu + PR） 47 (33) (26, 42) 完全寛解率（CR + CRu)
11 (8)(4, 14) CR9 (6)(3, 12) CRu2 (1)(0, 5) 部分寛解 (PR)36 (26)(19, 34) 中央値 95% CI Kaplan-Merier 評価寛解期間 CR + CRu + PR (N = 47) 9.2 ヵ月 (4.9, 13.5) CR + CRu ( N = 11）13.5 ヶ月（13.5.NE） Kaplan-Meier 法による無増悪期間（N = 155）6.2 ヶ月（4.0. 6.9） ** Kaplan-Merier 法による中止間隔 CR + CRu（N = 11）13.8 ヶ月（13.4.NE）次の治療への中央値 CR + CRu + PR（PR） ( N = 47） 12.7 ヶ月（9.33.NE） CR + CRu（N = 11） 19.4 ヶ月（17.8.NE）a International Workshop Remission Criteria (IWRC) に基づく。有効性解析に使用されたのは.スクリーニング時に測定可能な病変があり.ベースライン後の腫瘍評価（測定可能または評価可能な病変を含む）が少なくとも1回あった患者さん（N=141人）です。
CRu＝確認なしの完全寛解
NE＝評価不能
**追加解析
未治療の腹腔鏡下リンパ腫の臨床試験
前治療歴のあるサルコイドリンパ腫（ステージII.IIIまたはIV）の成人患者487名を対象に.無作為化オープン第3相試験（LYM-3002）を実施し.本剤とリツキシマブ.シクロホスファミド.ドキソルビシンおよびプレドニゾン併用療法（VcR-CAP）とリツキシマブ.シクロホスファミド.ドキソルビシン.ビンクリスチンおよびプレドニゾン併用療法（LCAP）を比較検討いたしました（図2）。 R-CHOP）が無増悪生存期間（PFS）を改善するかどうかを比較しました。この臨床試験では.独立した病理学的な確認方法と独立した画像による寛解の評価方法を用いました。
VcR-CAP群では.1.4.8.11日目に本剤（1.3mg/m2）を静脈内投与し.12～21日目に中止.21日間の治療サイクルの1日目にリツキシマブ（375mg/m2）.シクロホスファミド（750mg/m2）.ドキソルビシン（50mg/m2を投与.さらにプレドニゾン（100mg/m2を投与）を投与しました。 ). 6サイクル目に初めて寛解を記録した患者さんには.さらに2サイクルの治療が行われました。
患者さんの年齢の中央値は66歳.74％が男性.66％が白人.32％がアジア系でした。骨髄吸引および/または骨髄生検でMCLが陽性であった患者は69％.国際予後指数（IPI）スコアが3（中～高リスク）以上の患者は54％.病期は76％がIVでした。R-CHOP群とVcR-CAP群の治療サイクル数の中央値は6で.2サイクルの追加治療を受けた患者は.両群とも17％と14％でした。 -CHOP 群（83%）および VcR-CAP 群（84%）の患者の大多数は.6 サイクル以上の治療を受けた。
有効性の主要評価項目は.独立審査委員会（IRC）により評価された無増悪生存期間です。副次的評価項目は.病勢進行までの期間（TTP）.次の抗リンパ腫治療までの期間（TNT）.無治療期間（TFI）.全奏効率（ORR）と完全寛解率（CR/CRu）.全生存期間（OS）と寛解期間でした。有効性評価に用いた寛解基準は.IWRC（International Workshop on Standardisation of Efficacy Criteria for Non-Hodgkin’s Lymphoma）に基づき作成されたものです。
VcR-CAP治療群では.PFS.TTP.TNT.TFI.完全寛解率.全生存期間において統計学的に有意な効果が認められました。追跡期間中央値40ヶ月の時点で.主要評価項目であるPFSの中央値は.VcR-CAP群（24.7ヶ月）がR-CHOP群（14.4ヶ月）に比べて59％長かった（ハザード比［HR］＝0.63.p＆lt;0.001) 。の2倍以上の期間（18ヶ月）.全寛解期間の中央値はR-CHOP群より21.4ヶ月長くなっています。追跡期間中央値40ヶ月の時点で.OS中央値（R-CHOP群56.3ヶ月.VcR-CAP群未到達）はVcR-CAP群に有利な結果でした（推定HR=0.80.p=0.173)。また.全生存期間の延長に関してもVcR-CAP群に有利な傾向があり.推定4年生存率はR-CHOP群53.9％.VcR-CAP群64.4％となりました。追跡期間中央値40ヶ月におけるOS以外の有効性の結果を表25に示す。
VcR-CAP 群の OS 中央値は 90.7 ヶ月で.R-CHOP 群の OS 中央値 55.7 ヶ月より約 3 年長かった（HR=0.66.p=0.001）。
有効性の結果は表25にまとめた。
表25：腹腔鏡下リンパ腫の一次治療患者を対象とした第3相試験（LYM-3002）の有効性結果の概要
有効性評価項目 VcR-CAP
R-CHOP
n: ITT患者 243244 無増悪生存期間(IRC)a
イベント n (%) 133 (54.7) 165 (67.6) HRd (95% CI) = 0.63 (0.50;0.79)
p値e
無増悪生存期間（治験責任医師）b イベント n (%) 128 (52.7) 179 (73.4) HRd (95% CI) = 0.51 (0.41; 0.65)
p-valuee < 0.001 中央値（95％CI）（月） 30.7 (25.1; 37.3) 16.1 (14.0; 18.4) 病勢進行までの時間a イベント n (%) 114 (46.9) 148 (60.7) HRd (95％CI) = 0.58 (0.45; 0.74)
p値 e < 0.001 中央値 c (95% CI) (月) 30.5 (22.9; 40.9) 16.1 (13.7; 18.1) 次の抗リンパ腫治療イベントまでの時間 n (%) 94 (38.7) 145 (59.4) HRd (95% CI)= 0.50 (0.38; 0.65)
p値 e < 0.001 中央値 c (95% CI) (月) 44.5 (38.8; NE) 24.8 (22.1; 27.5) 治療間隔なし n: 全治療例 240242 イベント n (%) 93 (38.8) 145 ( 59.9) HRd (95% CI)=0.50 (0.38; 0.65)
p値 e < 0.001 中央値ec（95％CI）（月） 40.6（33.6; NE） 20.5（17.8; 22.8）追跡期間中央値82ヶ月での全生存 n: ITT患者 243244イベント n（%） 103（42.4） 138（56.6） HRd（95% CI）=0.66（0.51; 0.85)
p値 e = 0.001 中央値 c（95% CI）（ヶ月） 90.7（71.4; NE） 55.7（47.2; 68.9）寛解率 n：寛解評価可能患者 229228 全体完全寛解（CR+CRu）h n（%） 122（53.3） 95（41.7） ORf（95% CI） = 1.688（1.148; 2.481)
p値 g =0.007 放射線学的全般寛解（CR+CRu+PR）i n (%) 211 (92.1)204 (89.5) ORf (95% CI)=1.428 (0.749; 2.722)
p値 g = 0.275 寛解期間完全寛解（CR+CRu）期間 jn = 寛解評価可能患者 12295 中央値 c (95% CI) （ヶ月） 42.1 (30.7; 49.1) 18.0 (14.0; 23.4) 寛解期間（CR+CRu+PR） kn = 寛解評価可能患者 211204 中央値 c (95% CI) （月 95% CI）（ヶ月） 36.5 (26.7; 46.7) 15.1 (12.5; 17.0) 注：上表の結果は.全生存期間の解析結果を除き.すべて追跡期間中央値40ヶ月で実施した解析に基づくものです。
IRC評価（放射線データのみ使用）による。
治験責任医師による評価に基づいています。
Kaplan-Meier積限界推定値に基づく。
リスク比の推定値は.IPIリスクと病期で層別したCoxモデルで算出した。リスク比率が1未満であれば.VcR-CAPに対して好ましい治療法であることを示します。
IPIリスクと病期による層別化に基づくLog-rank検定。
層別表には共通比率のMantel-Haenszel推定値を用い.推定にはIPIと病期を層別因子として使用した。比率（OR） >1は.VcR-CAPの治療が有利であることを示します。
p値は.IPIと病期を層別化因子として検定したCochran Mantel-Haenszel カイ二乗検定によるものである。
すべてのIRC判定CR+CRu（骨髄.LDHあり）を含む。
IRC で放射線学的に CR+CRu+PR と判定されたものすべてを含む（骨髄や LDH で確認されたか否かを問わない）。
最初の完全寛解（骨髄とLDHによるIRC判定CR+CRu）からPDまたはPDによる死亡までの時間として算出。
最初の寛解（IRCで決定されたすべての放射線学的CR+CRu+PRを含む）からPDまたはPDによる死亡までの時間として計算されます。
IRC = 独立審査委員会.IPI = 国際予後指数.LDH = 乳酸脱水素酵素.CR = 完全寛解.CRu = 確認なしの完全寛解.PR = 部分寛解.CI = 信頼区間.HR = リスク比.OR = 比.ITT = intention-to-treat; PD = 病態進行度
再発多発性骨髄腫患者を対象に.本剤の静脈内投与と皮下投与を比較する無作為化オープン臨床試験
本剤の皮下投与と静脈内投与の有効性と安全性を比較したオープン.無作為化.第3相非劣性試験（MMY-3021）が実施されました。本試験では.再発多発性骨髄腫患者222名が登録され.デキサメタゾン1.3mg/m2を皮下または静脈内投与する8サイクルを2：1の割合で無作為に割り付けられました。グレード2の末梢神経障害またはベースライン時の血小板数が50,000/μLの患者は除外された。合計218名の患者さんが治療効果判定に使用することができました。
層別化因子は.患者が受けた前治療のライン数（前治療ライン以降）と国際病期分類システム（ISS）におけるステージ（β2ミクログロブリンとアルブミン値を含む；ステージI.II.III）に基づき行われました。患者および疾患のベースライン特性を表26にまとめた。
表26：本製品（MMY-3021）の第3相静脈内・皮下投与試験におけるベースライン患者特性および疾患特性の概要
患者特性静脈内投与
N=74 皮下投与
N=148 年齢中央値（範囲） 64.5 (38,86) 64.5 (42,88) 性別：男性 / 女性 64% / 36% 50% / 50% 人種：白人 / アジア人 96% / 4% 97% / 3% カルノフスキー身体状態スコア 7016% 以下 22% 疾患特性 MMタイプ（%）： IgG/IgA/軽鎖 72% / 19% / 8%65% / 26% / 8% ISSステージI/II/III (%)27/41/3227/41/32 β2ミクログロブリン（mg/L）中央値 4.254.20 アルブミン（g/L）中央値 3.603.55 クレアチニンクリアランス≦30mL/min [n(%)]2 (3%)5 (3%) 診断時からの期間多発性骨髄腫の罹病期間中央値（年） 2.932.68 治療歴のあるライン数前回は 1 ライン 65% 62% 前回は 1 ライン以上 35% 38%a ISS 病期分類はベースラインの中央検査値に基づいている。

本試験では.本剤の皮下投与および静脈内投与による単剤療法4サイクル後の寛解率（CR+PR）が静脈内投与と比較して両群で42％と非劣性であることを主要目標として達成されました。また.副次評価項目である寛解およびイベント発生までの期間については.皮下投与と静脈内投与の間で一貫した結果が得られました（表27）。
表 27：本剤（MMY-3021）の皮下投与および静脈内投与における有効性解析結果の概要
静脈内投与皮下投与治療効果評価可能集団 an=73n=1454 サイクル後の寛解率 ORR(CR+PR)31(42)61(42) p-value b0.00201CR n(%)6(8)9(6)PR n(%)25(34)52(36)nCR n(%)4(5)9(6)8 サイクル後の寛解率 ORR() CR+PR)38(52)76(52)p-value b0.0001CR n(%)9(12)15(10)PR n(%)29(40)61(42)nCR n(%)7(10)14(10)Intent-to-treat population cn=74n=148 病勢進行までの中央値.月 9.410.4(95% CI(7.6,10.6)) )(8.5,11.7) リスク比(95%CI) d
p値 e0.839 (0.564,1.249)
0.38657 無増悪生存期間.月数 8.010.2 (95% CI) (6.7,9.8) (8.1,10.8) リスク比率(95% CI) d
p値 e0.824 (0.574,1.183)
0.295 1年生存率（%）f76.772.6 (95% CI)(64.1,85.4)(63.1,80.0)a 試験開始時に測定可能病変があり.少なくとも1回の非ゼロ用量投与を受けていた被験者のすべてのランダム化サブグループ。
b p値は以下の非劣性の仮定に対応している：皮下投与群の寛解率が静脈投与群の寛解率の60％以上である可能性があること。
c 222名の被験者が試験に登録され.221名の被験者に本製品が投与されました。
d リスク比の推定値は.次の層別化因子で補正したCoxモデルに基づいている：ISSの病期および以前に受けた治療法の数。
e Log-rank 検定は次の層別化因子で補正した：ISS の病期と前治療の線数。
f フォローアップ期間の中央値は11.8ヶ月。
薬理学と毒性学]の項参照
薬理効果
ボルテゾミブは.哺乳類細胞において.ユビキチン化タンパク質を分解する大型タンパク質複合体である26Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を可逆的に阻害する薬剤です。ユビキチン-プロテアソームチャネルは.特定のタンパク質の細胞内濃度を調節し.細胞内の恒常性を維持するために重要な役割を担っています。タンパク質の加水分解は.細胞内の複数のシグナル伝達カスケードに影響を与え.この正常な恒常性維持機構の崩壊が細胞死につながる可能性があります。 26Sプロテアソームを阻害すると.この標的タンパク質の加水分解が阻害される。 In vitro 試験では.ボルテゾミブは多くの種類の癌細胞に対して細胞毒性を示すことが示されています。前臨床腫瘍モデルを用いたin vivo試験では.ボルテゾミブが多発性骨髄腫を含む腫瘍の成長を遅らせることが実証されています。
In vitro.ex vivo.動物モデルのデータから.ボルテゾミブは骨芽細胞の分化を促進し.その活性を高め.破骨細胞の機能を阻害することが示されています。これらの効果は.本製品が投与された進行した溶骨性病変を有する多発性骨髄腫の患者さんにおいて確認されました。
全血中の20Sプロテアソーム活性の最大阻害率（ベースライン比）は.1mg/m2と1.3mg/m2を週2回投与した5分後に発生した（各用量レベルにつきn=12）。最大阻害率は.1mg/m2投与で70％から84％.1.3mg/m2投与で73％から83％の範囲であった。
毒性試験
患者への推奨用量と同様の用量および投与頻度（週2回.2週間投与後.1週間休薬）で実施した動物試験において.重度の貧血および血小板減少.消化器.神経およびリンパ球様全身毒性などが認められました。動物実験におけるボルテゾミブの神経毒性は.末梢神経.脊髄神経根および脊髄路における軸索腫脹および退行性変化であった。さらに.脳.眼球.心臓に多発性の出血と壊死が見られた。
心血管系の毒性
臨床推奨用量の約 2 倍のボルテゾミブをサルに投与したところ.心拍数の上昇に続き.重度の進行性低血圧.徐脈が起こり.投与後 12～14 時間で死亡しました。 1.2mg/m2以上の投与量では.様々な心臓のパラメータに用量に比例した変化を引き起こす。研究により.ボルテゾミブは心筋を含む体内のほとんどの組織に分布することが示されています。サルの反復投与毒性試験において.心筋出血.炎症および壊死が観察された。
遺伝毒性。
チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いた in vitro 染色体異常試験では.ボルテゾミブに分裂誘発活性（構造的染色体異常）があることが示された。エームス試験及びマウスを用いた in vivo 小核試験の結果から.ボルテゾミブに遺伝毒性はないことが示された。
生殖毒性
ラット 6 ヶ月毒性試験において.ボルテゾミブは 0.3 mg/m2 以上の用量（臨床推奨用量の 1/4 量）で卵巣を変性させ.1.2 mg/m2 の用量では卵巣に変性変化が認められました。本製品は.男性または女性の生殖機能に影響を与える可能性があります。
発がん性。
ボルテゾミブを用いた発がん性試験は実施されていない。
[薬物動態］。
多発性骨髄腫患者 11 例にボルテゾミブを 1.0mg/m2 及び 1.3mg/m2 で静脈内投与した結果.初回投与時（1 日目）の平均最高血中濃度はそれぞれ 57 及び 112 ng/mL であった。 120ng/mL（1.3mg/m2投与群）。複数回投与時のボルテゾミブの平均消失半減期は 40～193 時間であった。ボルテゾミブ初回投与後のクリアランスは.その後の投与に比べ.より急速であった。 1.0mg/m2および1.3mg/m2の初回投与後の平均総合クリアランスはそれぞれ102および112L/hであり，1.0mg/m2および1.3mg/m2の後続投与での平均総合クリアランスは15から32L/hであった。
第III相試験のPK/PD試験において.1.3 mg/m2を複数回投与した場合の全身曝露量（AUClast）は.単回静脈内投与または皮下投与した多発性骨髄腫患者（鎮静剤投与群n=14.皮下投与群n=17）で同等であった。皮下投与時の最高血中濃度（20.4 ng/mL）は鎮静剤投与時（223 ng/mL）よりも低かった。AUClastの幾何平均値の比は0.99で，90%信頼区間は80.18%～122.80%であった。
流通
1.0mg/m2 または 1.3mg/m2 のボルテゾミブを単回または反復投与した多発性骨髄腫患者の平均分布容積は 489 ～ 1884 L/m2 であり.ボルテゾミブは末梢組織に広く分布していることが示された。ボルテゾミブのヒト血漿タンパク質への結合率は.100-1000 ng/mL の濃度で平均 83% であった。
メタボリズム
ヒト肝ミクロソームと相補的デオキシリボ核酸（cDNA）発現チトクローム P450 アイソザイムを用いた In vitro 研究により.ボルテゾミブは主にチトクローム P450 酵素 3A4.2C19.1A2 の酸化によって代謝され.より少ない量で 2D6 および 2C9 によって代謝されることが示されています。主な代謝経路は脱保護化であり.2つの脱保護化代謝物を形成し.それが水酸化を介していくつかの代謝物を形成する。ボルテゾミブ代謝物の脱保護は.26S プロテアソーム活性を阻害しなかった。8 名の患者の静脈内投与後 10 分及び 30 分の血漿データでは.代謝物の血漿中濃度は原薬より低いことが確認された。
消去
ヒトにおけるボルテゾミブの排泄経路は検討されていない。
年齢.性別.民族
また.ボルテゾミブ 1.3mg/m2 を週 2 回静脈内投与した小児患者 104 例（2～16 歳）のデータを用いて. ボルテゾミブの薬物動態プロファイルが解析されました。母集団薬物動態解析では.ボルテゾミブのクリアランスは体表面積の増加に伴い増加することが示された。クリアランスの幾何平均値（％CV）は7.79（25％）L/hr/m2，定常分布容積は834（39％）L/m2，排泄半減期は100（44％）時間であった。体表面積で補正した後.年齢.体重.性別などの他の人口統計学的データは.ボルテゾミブのクリアランスに臨床的に意味のある影響を与えなかった。体表面積で補正したボルテゾミブのクリアランスは.小児患者において成人と同程度であることが観察された。
ボルテゾミブの薬物動態に対する性別および民族の影響は評価されていません。
肝障害のある患者
ボルテゾミブの薬物動態に及ぼす影響について.がんおよび肝障害を有する患者 60 名を対象に.0.5～1.3 mg/m2 の範囲で試験を実施し.評価しました。正常化後のボルテゾミブのAUCは約60％増加する。中等度または重度の肝障害を有する患者には.開始用量を減らし.綿密なモニタリングを行うことが推奨される。
腎障害のある患者さん
薬物動態試験において.腎障害の程度が異なる患者をクレアチニンクリアランス（CrCL）でグループ化した：正常（CrCL=60 mL/min/1.73 m2以上.n=12）.軽度（CrCL=40-59 mL/min/1.73 m2.n=10）.中等度（CrCL=20-39 mL/min/1.73 m2.n=9）。と重症（CrCL < 20 mL/min/1.73 m2.n=3）である。本試験には.透析を必要とし.透析終了時にボルテゾミブを投与された患者さん8名が含まれます。ボルテゾミブを0.7～1.3mg/m2 の用量で週2回静脈内投与した。ボルテゾミブの曝露量（用量規格化 AUC および最大血中濃度）は.上記の各群で同程度であった。
ストレージ
30℃を超えないように.光を避けて保存してください。
パッケージング
ガラス製バイアルに充填されています。
有効期限
24ヶ月
実行基準
JX20180195
輸入医薬品登録番号
3.5mg：H20171086
[副承認番号
3.5mg：国家医薬品承認書 J20171067
メーカー
会社名：BSPファーマシューティカルズS.p.A.
生産拠点住所：Via Appia Km 65, 561, 04013 Latina, Italy
[ディスペンス社
会社名：西安ヤンセンファーマ株式会社
生産拠点住所：陝西省西安市新城区万寿北路34号
郵便番号：710043
電話番号：400 888 9988
ウェブサイト：http://www.xian-janssen.com.cn
使用方法の紹介】をご覧ください。］
本製品には抗菌防腐剤は含まれていません。調製した溶液は25℃で保存し.調製後8時間以内に使用すること。調製した溶液は.元の容器またはシリンジに8時間以上放置せず.室内の光に8時間以上さらさないこと。
未開封の製品は.30℃以下で保管し.遮光性のある元のパッケージから取り出さないこと。
取り扱い注意事項
本製品は抗腫瘍剤であるため.適切な無菌操作を行い.慎重に取り扱い.調製する必要があります。皮膚への接触を避けるため.調製中は手袋や保護服を着用することを推奨します。臨床試験において.5%の患者に局所的な皮膚刺激が報告されたが.組織へのダメージはなかった。
ボルテゾミブの不用意な髄腔内注入による死亡例が報告されています。したがって.静脈内および皮下投与のみを意図しており.髄腔内注射は厳禁である。
静脈内および皮下投与のための再溶解/構成
下表に従い.0.9%塩化ナトリウム水溶液を用いて溶解させる。調製した溶液は.透明であることが望ましい。本剤を使用する前に.溶液や容器の許す限り.溶液の色や微粒子の目視観察が必要である。色調の変化や粒子状物質の混入が見られる場合は.使用しないでください。
静脈内投与皮下投与本品1mg 本品3.5mg 1バイアル中の溶解液（0.9％NaCl溶液） 1.0mL 3.5mL 1.4mL 調製後最終濃度（mg/mL） 1.0mg/mL 1.0mg/mL 2.5mg/mL