胆嚢がんは.消化管がんの8.5％を占め.5～6番目に位置する消化管に多い悪性腫瘍の一つで.その発生率は年々増加傾向にあります。胆嚢がんには特異的な臨床症状がないため.胆嚢がん患者は初期に特別な症状がないことが多く.臨床的に発見される胆嚢がんの多くは中・後期で進行が速く.誤診率が高く.根治切除率が低く.予後が悪いと言われています。欧米における胆嚢癌の術後5年生存率は5～13％に過ぎず.日本における治癒切除の5年生存率は日本胆道外科学会の調査によると26.4％に過ぎない。本稿では.胆嚢癌に対する化学療法をはじめとする総合的な補助治療法の実現性と重要性について考察・検討する。 胆嚢癌に対する化学療法の現状 胆嚢癌は生存期間が短く.死亡率が高く.治療が非常に困難な悪性疾患である。現在.胆嚢癌の全体的な治療水準は満足できるものではなく.5年生存率は5％以下ですが.これは主に診断の遅れに起因しており.早期病変の患者は治療後も長期に渡って生存することができます。胆嚢癌を効果的に治療できる化学療法レジメンを証明する具体的な理論的根拠はまだない。しかし.中・進行期の胆嚢がん患者.特に手術で治らない患者に対しては.化学療法により患者の生存期間を延長し.QOL（生活の質）を向上させることが可能である。現段階で臨床的に使用されている主な化学療法剤は.アルキル化剤.生体調節剤.代謝拮抗剤.植物性薬剤.ホルモン剤などである。 フルオロウラシルを中心とした併用化学療法 フルオロウラシル（fluorouracil, 5-FU, 5-fluorouracil）は.チミン合成酵素を阻害してDNA合成を阻害し.高濃度ではRNAにも異常を起こすことから.消化器系腫瘍の治療薬として重要視されてきた。アドリアマイシン（ドキソルビシン.Doxorubicin）はトポイソメラーゼに作用し.DNA鎖を切断したり.DNAの核酸塩基対の間に直接挿入して.mRNAの合成を阻害して転写過程に影響を与える。マイトマイシン（MMC）は.DNAを解重合し.DNAの複製を阻害する細胞周期非特異的な薬剤である。 関連統計によると.胃がん.大腸がん.食道がんの治療におけるフルオロウラシルの単剤奏効率は約20％で.有効期間の中央値は約6カ月である。単剤化学療法の効率や患者生存率は.併用化学療法に劣ることが多く.併用化学療法としてはFAMレジメン（5-FU.ドキソルビシン.マイトマイシンC）が一般的である。フルオロウラシルベースの併用化学療法レジメンに関する文献はここ数十年の間に数多く存在し.その実験的アプローチだけでなく所見も様々である。胆嚢癌に対するfluorouracilベースのFAMレジメンは.30％以上の寛解率を示し.有望な結果であることを示唆する報告もある。高田らの多施設共同研究では.5-FU 200mg/m2, doxorubicin 15mg/m2, mitomycin C 15mg/m 2のFAMレジメンを42例に投与し.FAM化学療法群で50％の胆嚢癌制御率を示している。また.外科的に切除されたII-IV期の胆嚢がん患者112人を対象に.5-フルオロウラシルとMMCの化学療法を行った69人と.対照として手術のみを行った43人の前向き無作為比較試験の報告では.FAM化学療法群の5年生存率は26％で.対照群の14.4％に比べ有意に高かった（P＝0.0367）。-Puhalla氏はまた.5fluorouracil.mitomycin.formyl tetrahydrofolateの組み合わせによる術後化学療法も.中程度から進行した胆嚢癌患者の術後生存率を延長する可能性があることを示唆した。Kreslは.外科的切除後に体外照射療法（EBRT）と5-フルオロウラシルによる化学療法を行った胆嚢癌患者21人のレトロスペクティブな解析から.次のことを示した。 根治的切除後に体外照射療法と化学療法を行った胆嚢癌患者の5年生存率は64%で.手術のみを行った患者（33%）より有意に高いことが示された。 ゲムシタビンと白金製剤による併用化学療法 ゲムシタビン（ゲムシタビン）は新しい抗腫瘍薬の代表格で.リボヌクレオチド還元酵素を阻害し.デオキシシチジン三リン酸と競合的にDNAと結合する細胞周期特異的代謝拮抗剤で.すい臓腫瘍や非小細胞がん等様々な固形腫瘍で有用である。シスプラチン（cisplatin）は.細胞周期非特異的な薬剤で.癌細胞のDNA複製過程を阻害する。同時に.テロメアやテロメラーゼのRNAにはこのAGの繰り返し配列が豊富に含まれており.テロメア部位はシスプラチンが作用するターゲットの一つではないかと考えられています。シスプラチンは.強い広域抗がん作用を持つ5-フルオロウラシルやゲムシタビンと併用されることが多い。 Castroらは5人の患者をゲムシタビン単独で治療し.そのうち3人が寛解し.寛解率は最大60％.全生存期間は6.3〜16カ月であった。Castroらはゲムシタビンと他の薬剤を併用して胆嚢癌を治療し.患者の5年生存率もかなりのものであるという結果を得ている。Verderameは4人の患者にgemcitabine 1g/m2を1,8,15日目に投与し.3回の投与で3人が安定.1人が部分奏効し.全例で疼痛緩和.進行期間の中央値は10.7カ月であった。ゲムシタビンの副作用は.主に骨髄抑制.皮膚粘膜反応.末梢性浮腫であったが.軽度で期間も短く.日常的な治療で概ね消失した。malik et al. は.胆嚢がん患者11例に対してゲムシタビン＋シスプラチン（GPレジメン）を投与し.そのうち8例にゲムシタビン＋シスプラチン.3例にゲムシタビン単独投与を行ったところ.1例（9%）Misraらは進行胆嚢がんに対するゲムシタビン＋シスプラチンレジメンの総合有効性を55%と報告しています。フランスのGERCOR研究センターでは.胆道腫瘍患者46例にoxaliplatin+gemcitabine（GEMOX）レジメンを投与し.GEMOXレジメンの有効性と忍容性を確認した。 1995年以降.CEF（Cisplatin+Epirubicin+5-FU）併用化学療法レジメンは国内外の多くの臨床試験で確認され.中・進行胆嚢癌の化学療法としてかなりの奏効率（19％〜50％）と生存期間中央値（2.7〜9.0ヶ月）の延長が得られ.その実現可能性は様々に報告されるようになりました。古瀬らは.国立がん研究センター.神奈川県立がんセンター.愛知県がんセンター中央病院が実施した多施設共同第II相試験で.中・進行胆管がん患者40名を対象にS-1（テジオ）の有効性と安全性を評価した結果を報告した。JSCT基準で期待される奏効率20％に対し.95％信頼区間（C.I.）の下限が20％高いことが確認されました。さらに.この多施設共同第II相試験研究のデザインにより.RECIST基準によるS-1の有効性の評価も行われました。その結果.1名がCR（完全寛解）.12名がPR（部分寛解）となり.奏効率は32.5％（95％ C.I., 18.6-49.1% ）となりました。JSCT基準でPR.RECIST基準でSD（病勢安定）を達成した患者は1名であったが.JSCT基準で達成した奏効率35％とRECIST基準で達成した奏効率32.5％が高い一致を示したことにより.中・進行胆嚢がん患者に対するS-1の高い有効性が補強されることになった。 さらに.Lubner SJ et al. は.デトロイトのKarmanos Cancer Institute.シンガポールのNational University Hospital.シドニーのRoyal Prince Alfred Hospital.パースのSir Charles Gairdner Hospitalで行われた多施設共同第II相試験について報告している。切除不能な胆管がん患者49名を対象に.bevacizumab（2週間ごと）とエルロチニブ（1日1回）の併用療法による奏効率と安全性を評価したもので.bevacizumabとエルロチニブ（毎日）の併用により.胆管がん患者49名を対象に奏効率と安全性が評価されました。RECIST基準によると.49例中6例（12%）がCRまたはPR（95% C.I., 6-27%）を達成し.25例（51%）がSD状態を示し.毒性は発疹を中心にグレード3および4が少なく.全生存期間（OS）中央値は9.9カ月.無増悪期間（TTP）中央値は4.4カ月でありました。これらはすべて.胆嚢がん患者に対するbevacizumabとエルロチニブ併用化学療法の高い有効性と安全性を示しています。 とはいえ.進行性胆嚢がんに対する化学療法に関する大規模ランダム化比較試験は国内外でまだ行われておらず.国際的にも胆道系悪性腫瘍に対する化学療法に関する多施設共同・大規模サンプル臨床試験はほとんどありません。この多施設共同臨床試験は長春で行われました。この多施設共同臨床試験では.従来の化学療法レジメン（5-FU/EPI/CP/LV）に成長阻害剤を併用した治療が行われました。現在の厳しい臨床背景を踏まえて.この臨床試験が会議で注目され.私たちの一般外科チームが少し前に行った強固なin vivoとin vitroの試験が十分に認識されました。会議では.中国全土の31の臨床センターから集まった専門家が.化学療法レジメン.登録基準.評価基準について活発な議論を行いました。彼らは私たちの研究チームと積極的に交流し.対応する内容について深く議論し.交換し.この新しいプロトコルをさらに改善しました。最終的には.2010年から2011年にかけて.中国全土の31の臨床センターにおいて.進行性胆嚢がん患者260名を無作為化比較法により登録し.臨床応用のための信頼できるエビデンスに基づく根拠を提供することが決定されました。 胆嚢癌治療の新しい技術と方法 根治手術は外傷が多く.合併症も多く.予後不良で死亡率も高く.胆嚢癌を有効にコントロールできる化学療法レジメンが認められていないため.数十年の経験を持つ包括的補助療法は患者の病状改善.生存期間の延長.生存品質の向上に重要な役割を果たし.今日の基礎研究および臨床治療から見ても必然的な選択であると言えるでしょう。今日の基礎研究.臨床治療の水準からすると必然的な選択である。様々な画像診断や病理診断に基づき.アジュバント療法は効率と寛解率を向上させるための重要な役割を担っています。現在.主なアジュバント治療法として
選択的灌流療法.塞栓療法.全身温熱療法.免疫療法.漢方治療.遺伝子治療.光線力学療法（PDT）などがあり.現在も研究が続けられている。 選択的灌流療法 近年.一部の専門家と学者は.胆嚢癌の治療に多くの新しいソリューションを提案し.科学的実験と臨床治療を通じてかなり有効であり.その中でもより一般的なのは選択的灌流療法で.特に肝転移の疑いや手術中の残存腫瘍に対して.局所動脈灌流化学療法が現在最も使用されています。動脈灌流化学療法は.全身化学療法に比べ.寛解率.効率ともに高い。 (4)切除不能な胆嚢癌患者に対して.動脈灌流療法は効果的に腫瘍の成長を抑制し.患者の全身症状を改善し.患者の生存期間を延長し.生存の質を高めることができる。 (6)全身化学療法に比べて.毒性のある副作用が少ない。局所灌流化学療法は.主に肝動脈灌流が選択される。Cantoryらは切除不能な胆嚢・胆管がん患者30名に対し.シスプラチン.エピルビシン.5-フルオロウラシルを用いて肝動脈灌流化学療法を行い.効率40%.1年生存率54%.2年生存率20%.副作用・毒性の発現は軽度であるとの結果を示している。 選択的塞栓療法 腫瘍の増殖は腫瘍の新生血管の形成に依存しているため.腫瘍の血液供給動脈を塞栓することにより腫瘍の血液供給を遮断し.腫瘍の虚血と低酸素状態をもたらし.腫瘍の増殖抑制と腫瘍細胞の壊死およびアポトーシスを促進する目的を達成することができる。臨床では.ゼラチンスポンジ.ヨードオイルエマルジョンなど.いくつかの塞栓剤が一般的に使用されています。それぞれの塞栓剤には長所だけでなく短所もある。病変の性質.塞栓部位の違い.塞栓血管の大きさや側副血行路の違いなどを考慮すると.塞栓剤の選択にはより慎重を期する必要がある。現在.より広く行われているのは.対応する臓器腫瘍の標的動脈にカテーテルを留置し.適切な塞栓剤を選択して注入する経皮的修正セルディンガー大腿動脈穿刺法である。臨床的には.進行した胆嚢がんの患者さんでは.肝転移しやすいことから.選択的肝動脈留置化学塞栓療法（TACE）が行われ.化学療法剤としてマイトマイシン（MMC）.エピアミノマイシン（EADM）.5-フルオロウラシル（5-FU）などが選ばれ.400g/Lヨード油10mL-20mLとゼラチンスポンジ粒子が塞栓剤として使用されています。その粒子が肝臓の毛細血管床に完全に入り込み.局所化学療法の役割を果たすとともに.腫瘍の拡散経路を一時的に遮断することができる。胆嚢癌の原発巣に対する治療効率は72％であり.肝転移を伴う切除不能な中・後期胆嚢癌患者に対して.実現可能な治療経路を提供することができる。 全身加温療法 胆嚢癌の外科的治療.放射線治療.化学療法はいずれもある程度の欠陥や欠点があり.患者の全身の抵抗力をさまざまな程度に低下させ.予後を左右することがある。そのため.放射線療法や化学療法と併用する温熱療法や免疫療法などの治療法がある程度発達してきました。近年.科学技術の急速な発展により.悪性腫瘍の治療に温熱療法を用いる可能性が臨床家の間で広がっています。多くの実験データから.43℃に保った場合.ほとんどの腫瘍細胞にダメージを与えて増殖を抑制し.正常な細胞や組織のタンパク質にはダメージを与えないことが分かっています。 また.免疫系に作用して体の免疫力を高めることができます。 温熱療法だけでは効果が不十分な場合が多い。現在.温熱療法は放射線治療や化学療法との併用がほとんどで.例えば.抗がん剤のマイトマイシン（MMC）を灌流液に添加して抗がん効果を高める腹腔内温熱灌流療法（IPHP）などが行われています。最近.日本のある病院では.胆道系悪性腫瘍の患者さんに対して.温熱療法と放射線治療を組み合わせて治療し.その効率は50％に達することが確認されました。したがって.悪性腫瘍を副作用なく.高い効率で治療する手段として.温熱療法は独自の抗がん作用を発揮し.外科治療.放射線治療.化学療法と組み合わせて胆嚢悪性腫瘍患者の総合治療に使われている。 免疫療法 生物学的治療の一環である免疫療法は.免疫細胞の数を増やし.体の免疫力を高めることで.腫瘍細胞を殺し.治療効果を強固にし.がんの再発や転移を予防.遅延.減少させるという強い効果を発揮します。同時に.免疫療法の拒絶反応や毒性の副作用は比較的弱く.一般的にほとんどの患者さんに適用可能です。現在.がんの生物学的免疫療法には.主に非特異的免疫増強剤.各種リンパカインや抗腫瘍抗体の輸液.非特異的二次免疫療法.腫瘍免疫ワクチンなどがあります。現在の国内外の研究によると.樹状細胞（DC）ワクチンやサイトカインによるがん細胞の殺傷がより効果的で.応用範囲も広いことが分かっています。 近年.樹状細胞は.今日のバイオセラピューティクス分野で注目されている存在となっています。今世紀に入り.米国では生物学的治療の臨床経験のうち.ワクチン療法が30％以上を占め.その中でもDCワクチンは研究価値.治療効果ともに高いとされています。Zhang Kunらは.DCと胃がん細胞SGC7901の融合により.腫瘍の成長を遅らせ.腫瘍細胞の分裂と増殖を抑制することを報告しました。Zhu Limingらは.患者から末梢血単核細胞を単回採取してin vitroでDCを増殖させ.抗原で感作後DCワクチンを作り.患者に戻して各種進行悪性腫瘍を治療した結果.患者の忍容性が高く.臨床治療効果も高かったと報告している。また.IL-2は腫瘍上乗せ免疫療法のために研究された最初のサイトカインの1つである。IL-2は.T細胞の増殖を促進する一方で.腫瘍細胞を殺すCTL細胞やNK細胞の増殖を促進する。IL-2はin vitroの実験ではCD3+細胞を上昇させる役割を果たすことができるが.臨床応用ではその効果は満足できるものではなく.それは腫瘍におけるIL-2の局所濃度が低いことと関係している。He Jianmiaoらによる切除不能な胃腸腫瘍への動脈灌流と免疫療法（IFN/IL-2）の併用は.化学療法剤と免疫剤を腫瘍の局所により高濃度に到達させ.治療効果を向上させることが可能である。しかし.腫瘍治療の奏効率向上を目的とした免疫療法に高用量のIL-2を適用しても.その全生存率の大幅な向上は見られず.重篤な自己免疫疾患を引き起こす危険性があることを見逃してはならない。 薬草療法 胆嚢癌の治療に用いられる化学療法剤の多くは.天然物由来.あるいは合成薬物由来である。これらの薬剤は.強さを変えて併用されることが多く.投与量が増えるほど効果が高まり.また.悪性腫瘍細胞の抵抗性をある程度克服できる可能性がある。同時に.化学療法薬の投与量の増加は.必然的に副作用の増加だけでなく.薬剤耐性の増加を招き.化学療法薬は胆嚢癌に対して鈍感になる。化学療法の副作用を軽減し.治療効果を高めるために.化学療法に漢方薬の補助療法を併用し.直接的に癌細胞の増殖を抑制し.癌細胞のアポトーシスと分化を誘導し.同時に化学療法薬の毒性副作用を軽減し.身体の免疫力を高め.患者が治療に耐え.生活の質を向上させることができるのです。 1960年代.高麗人参がある種の悪性腫瘍に対して一定の抑制効果を持つことが認識されました。多くの研究の結果.高麗人参の抗腫瘍効果の活性成分はジンセノサイド（GS）であることが証明され.40種類以上のジンセノサイド単量体成分が単離された。その結果.ジンセノサイドは腫瘍細胞のアポトーシスを促進し.増殖を抑制することが明らかになった。ヒト肝細胞癌細胞（SMMC-721）の増殖抑制率に対するGS-Rg3の効果をMTT法で解析し.アポトーシスの形態的特徴を電子顕微鏡で観察した。 抗腫瘍薬である。さらに.ginsenoside-Rg3は腫瘍細胞の接着.浸潤.転移を抑制することも確認された。GS-Rg3が腹水肝腫瘍細胞MM1の細胞内Ca2+濃度に及ぼす影響について実験的に調べたところ.細胞懸濁液にリゾレシチンを加えると直ちに細胞内Ca2+濃度が上昇するが.MM1細胞をGS-Rg3で前処理すると.リゾレシチンに起因するCa2+濃度のピークが消失することが示された。このように.GS-Rg3はLPAによる細胞内Ca2+の上昇を用量依存的に抑制することで.がん細胞の単層細胞浸潤を抑制していることがわかった。 ジンセノサイドのほかにも.強い抗腫瘍効果を示す生薬は数多く存在する。テロメラーゼは逆転写酵素活性を持ち.正常に分化した体細胞では一般に見いだしにくい。しかし.腫瘍細胞の大部分については.適切な条件下でテロメラーゼを再活性化することができ.ほとんどの腫瘍細胞が複製・増殖し.細胞の不死化をもたらすことが知られている。Sun らは.ヒト胃がん SGC-7901 細胞にアリシンを使用し.テロメラーゼ活性が阻害され.アポトーシスの細胞壊死が起こることを示しました。 遺伝子治療 分子生物学研究の急速な発展に伴い.腫瘍に対する遺伝子治療は.腫瘍治療の新しい手段として徐々に発展しています。
近年.遺伝子治療も胆道系悪性腫瘍の治療に関連した研究が行われ.癌遺伝子治療や自殺遺伝子と放射線治療の併用など.胆道系腫瘍の治療に新しい発展と飛躍をもたらすと期待されている。胆道系悪性腫瘍にはp53とp16遺伝子変異が存在するため.対応する腫瘍細胞にp53とp16のがん遺伝子を導入することで.腫瘍の増殖を抑制し.腫瘍のアポトーシスを誘導できることがいくつかの研究で明らかにされている。Huangらは.ヒト胆管癌QBC939細胞を皮下移植したヌードマウスを用い.組み換えアデノウイルスAd-P16を腫瘍細胞に注入し.その後すぐにシスプラチンを腹腔下注入することで併用適用した。その結果.両者の併用により.単独で処理した対照群（30％および41％）に比べて有意に高い腫瘍増殖抑制率（62.6％）が得られ.p16遺伝子がQBC939細胞のシスプラチンに対する感受性を高めることが示された。癌遺伝子は.化学療法薬の量を減らし.毒性の副作用を緩和するだけでなく.化学療法薬に対する感受性を高めるので.胆道系悪性腫瘍の遺伝子治療においてより効果的なアプローチであると考えられる。 レトロウイルスベクターから外来遺伝子を細胞内に導入し.放射線治療の程度を変えながら薬理学的に標的治療を行うという研究もある。この遺伝子を持つウイルスベクターは.特定の組織または腫瘍細胞でのみ発現し.正常細胞では発現しない。一般的に使用される主な遺伝子は.チミジンデオキシヌクレオチド（TK）遺伝子とシトシンデオキシゲナーゼ（CD）遺伝子である。例えば.シトシンデアミナーゼは無害な5-フルオロシトシン（5-FC）を細胞毒性を持つ5-フルオロシトシンに変換する。Pedersonらは.CD遺伝子を持つアデノウイルスベクターを胆管癌の細胞株SK-chA-1に5-FCとともに導入した。その結果.胆管癌患者の治療に有効であることが示された。Sikoraらは.erbB2遺伝子のプロモーターの下流に酵素遺伝子を連結して「キメラミニ遺伝子」を設計し.乳がん細胞におけるerbB2のプロモーター活性を増強させた。プロモーター活性の増強により.乳がん細胞でerbB2が過剰に発現されるようになる。このとき.5-FCという薬剤を細胞に注入すると.5-FUに変化し.DNAやRNAの合成を阻害して腫瘍細胞を死滅させることができる。このキメラ遺伝子を持つがerbB2が発現していない細胞に5-FCを投与すると.この時点でも薬剤前駆体活性は見られなかった。このように遺伝子治療という新しい戦略は.腫瘍などさまざまな疾患に対して採用されている。現在.遺伝子治療の分野では.有効性と安全性が大きな問題になっている。世界中の遺伝子治療の分野に携わる科学者たちは.遺伝子導入システムやベクターの改良に常に取り組んでおり.新しいアイデア.技術.方法が生まれています。ヒトゲノム計画の進展と完了に伴い.新たな遺伝子座制御領域.特異的プロモーター.アイソレーター.イントロン.エンハンサーなどの発見と単離が.遺伝子治療を確実に前進させるだろう。 光線力学的療法 腫瘍治療の新技術として.光線力学的療法は欧米など多くの先進国の政府医薬品当局に承認され.より多くの病院で従来の新しい治療法となり.臨床応用が深まっている。過去20年間.光線力学的臨床治療に光感受性薬剤が使用され.世界で数万人の患者が治療を受けており.人体のほぼすべての部位の様々な組織型の悪性腫瘍が含まれています。Chen Huohuiらは.嚥下困難な症状を持つ患者117名をPDTで治療した。治療前に光増感剤フォトフリンをゆっくりと静脈内注射し.36-48時間後に胃カメラ下で波長630nmの赤色光レーザーを腫瘍に照射した。臨床効果評価の結果は.治癒16例.著効73例.進行21例.効果なし7例であった。Shang Liqunらは.薬剤耐性肺がん細胞株と非薬剤耐性肺がん細胞株のロドプシン光線力学療法に対する反応性を比較し.薬剤耐性腫瘍細胞のロドプシン光線力学療法と化学療法薬に対する反応性に違いがあるかどうかを検討した。その結果.デキストラン光線力学療法は薬剤耐性細胞と非耐性細胞に対する光毒性に有意差はなく.薬剤耐性腫瘍細胞に対してはデキストラン光線力学療法が有意に光毒性を示し.シスプラチン耐性腫瘍細胞の殺傷効果は耐性化した化学療法剤よりも有意に優れていることが判明しました。また.この研究は.光増感剤を用いた光線力学療法が薬剤耐性腫瘍の治療に新たな道を開く可能性を示唆しています。J. Fangらによる新規光増感剤CDHS 801の臨床効果と安全性を示す研究では.27例の治療群で腫瘍壊死率および面積が対照群に比べ有意に高いことが明らかにされた。