1777年にdeStollが初めて胆嚢癌について記述して以来.胆嚢癌の診断と治療の改善は外科医の課題であった。胆嚢原発癌の発生率は.世界の各地域で10万分の1から10万分の27と大きな差があり.男女間の差も大きく.女性の発生率は男性の3-4倍とされています。発症年齢のピークは60歳前後です。 胆道系悪性腫瘍の中で最も多い原発性胆嚢がんは.消化器系悪性腫瘍の中で発生率第5位を占めています。胆嚢がんは.初期には特有の臨床症状がないことが多く.胆嚢結石や胆嚢炎などの良性胆嚢病変と混同されやすいため.早期診断率は低くなっています。臨床的に診断できる胆嚢癌の多くは中・晩期であり.手術の機会を失っている患者さんも少なくありません。胆嚢がんは悪性度が高いため.根治手術ができたとしても.進行性胆嚢がんの手術後の5年生存率は2～3％しかなく.全体の予後は悪いと言われています。 胆嚢癌の有効性をいかに高めるかが外科医の努力の方向であり.発生率を下げるための病因の予防.感受性が高い人の定期検診.早期診断と早期治療が最も重要である。現在.胆嚢癌の原因はまだ不明ですが.胆嚢炎.胆嚢結石.胆嚢ポリープなどの良性疾患と膵胆道先天異常が胆嚢癌の発生に密接に関係していることが研究により判明しています。現在.胆嚢粘膜の異型過形成や胆嚢腺腫は胆嚢の前癌病変として認識されている。したがって.良性胆嚢疾患の正しい理解.胆嚢前癌病変の重要性.手術の適切なタイミングを把握することが.胆嚢癌の発生率を下げ.早期診断率を上げ.胆嚢癌患者の予後を改善する鍵である。 1930年代.Grahamは胆嚢癌患者の69％〜100％が胆嚢結石を有し.胆嚢結石患者の4.5％〜14.0％が胆嚢癌であることを発見し.胆嚢結石と胆嚢癌の関連性を示唆した。その後.多くの研究により胆嚢癌と胆嚢結石が共存していることが判明し.そのため多くの学者が胆嚢結石が癌を誘発すると考えている。1997年.全国の胆嚢がん患者2300人のうち.胆嚢結石を伴う胆嚢がんの発生率は31%から89%に及んだ。胆嚢結石を持つ患者の胆嚢癌の発生率は.結石を持たない患者の約7倍であった。 過去一世紀の間.国内外の学者は胆嚢結石による胆嚢癌の原因について多くの研究を行ってきた。病理組織学的検査に基づき.胆嚢の傍癌組織には慢性炎症性変化がよく見られ.一部の上皮には異型過形成や腸上皮化生などの前癌病変が見られる。他のある学者は.胆嚢結石を合併した胆嚢癌の患者は.長期に渡って胆嚢炎を繰り返しており.胆嚢壁の肥厚.正常な弾力性の喪失.粘膜層の異なる程度の破壊が起こっていることを発見している。嚢胞性壁線維化.ラメラ石灰化などが起こり.さらに胆嚢壁全体の肥厚・硬化に発展して磁器胆嚢を形成し.磁器胆嚢の粘膜は異型過形成により癌に発展することがある。磁器胆嚢の粘膜は.異型過形成を経て癌に進展する。 Shi Jingsenらは.胆石症および胆嚢炎の切除標本379例の病理学的パターンを検討し.79.68％に単純過形成.16.89％に異型過形成.1.32％にin situ癌.2.11％にinvasive癌が認められたと報告している。胆石症や胆嚢炎の粘膜にはあらゆるタイプの単純過形成が存在し.単純過形成の背景には異型過形成と癌.あらゆるレベルの異型過形成を伴うin situ癌.in situ癌と重度の異型度を伴う浸潤癌があることが判明した。単純過形成.異型過形成.in situ 癌.浸潤性癌の患者の平均年齢は上昇するパターンを示していた。従って.胆嚢癌の形成は単純過形成.異型過形成.in situ癌.そして最終的に浸潤癌を経て一連の変化を起こすと考えられる。同様に.Albores-Saavedraらは.胆石症・胆嚢炎の手術標本200例中.83％に上皮性過形成.13.5％に非定型過形成.3.5％にin situ癌を認めたと報告している。彼らは.胆石症や胆嚢炎では一連の粘膜細胞病理学的変化.すなわち過形成.異型過形成.carcinoma in situが起こるという仮説を立てた。彼らは.非定型過形成がcarcinoma in situに.さらにinvasive carcinomaに進展するには5〜10年程度かかると仮定している。 胆嚢結石の大きさ.数.性質は.その発癌性に関連している。結石の大きさ.数が増えるほど.胆嚢癌のリスクは高くなる。胆石の組成や変異原性については.まだ結論が出ていない。胆嚢癌と共存する結石の種類の82%から90%はコレステロール結石で.胆汁色素結石は7%から15%に過ぎないとする報告もある。Jiang Zhaoyanらは.上海で胆嚢癌患者の胆嚢結石は多発性.大型.重量の傾向があると報告している。胆嚢癌患者の結石の平均重量は.胆石症患者のそれよりも有意に高かった。多くの学者は.胆嚢癌の危険因子のうち.胆石と胆嚢の関係は.直径3cm以上の結石と胆嚢が結石で満たされていることが特徴だと考えている。 近年.胆嚢結石による胆嚢癌の発生過程における細菌の作用機序が注目されている。胆嚢結石は胆嚢粘膜を刺激して損傷を与え.胆嚢の機械的収縮と空胞化機能に影響を与える。胆嚢の慢性炎症が繰り返され.微生物感染が長期化すると.胆嚢粘膜の上皮化が起こり.異型過形成.in situ癌.浸潤癌へと進展するが.その危険因子として感染が重要である。そのメカニズムは.胆道閉塞や感染によって胆汁酸がデオキシコール酸やコールリチン酸など.より活性の高い発がん性物質に変換されるためです。胆汁酸.デオキシコール酸.メチルコラントレンからなる錠剤を猫の胆嚢に移植すると.胆嚢がんを誘発することがある。S. typhiとHelicobacter gallinarumは.細菌感染という病理学的メカニズムにより.胆嚢結石の胆嚢がんを誘発する主要な微生物であることが判明した。 ミリッツィ症候群は.胆嚢頚部や膀胱管への結石の嵌頓やその二次的炎症による総肝管の狭窄・閉塞を指し.胆道炎や閉塞を繰り返す稀な胆石症の合併症であり.0. ミリッツィ症候群の胆嚢癌発生率は27.8％であるが.対照群の胆嚢摘出検体の胆嚢癌発生率は2％に過ぎず.ミリッツィ症候群は胆嚢癌と密接な関係があることが示された。また.Mirizzi症候群群の切除胆嚢検体における胆嚢癌の発生率は17.6％であったのに対し.中国における対照群の正常胆嚢検体では1.48％であり.Mirizzi症候群の胆嚢癌の発生率は高い。 これらのデータから.Mirizzi症候群の患者は胆嚢癌に至る胆嚢結石による胆嚢粘膜の持続的障害.再発性胆嚢炎による胆嚢壁の潰瘍化や線維化.胆嚢粘膜の単純上皮過形成から非定型上皮化など.胆嚢癌に至る病態と同様の過程を全て含んでいるため.著しく高い胆嚢癌リスクがあると思われる。同時に.腸内の逆行性細菌感染により.胆汁酸や化学発がん物質などの胆汁の化学組成が変化する。このことから.ミリッツィ症候群は胆嚢がん発症の高危険因子であり.無視できない存在であることがわかります。 また.胆嚢結石症の家族歴も胆嚢がんと相関があることがわかった。胆石症の家族歴は胆嚢癌のリスクを有意に上昇させ.女性の方が家族内の男性よりも胆嚢癌のリスクが高いことは.女性の胆石症リスクの上昇と一致し.これらの研究は胆嚢癌の発症要因としての胆石症をさらに支持するものである。肝胆管の側膜に存在し.胆汁性コレステロールの分泌を促進するコレステロール輸送タンパク質であるATP binding cassette (ABC) G5およびG8は.胆石症の発症に影響を受けやすいことが明らかになった。Xuらは.上海の胆石症患者および胆嚢がん患者のケースコントロール研究において.ABCG8遺伝子rs11887534（D19H）多型のCG遺伝子型キャリアは.胆石症および胆嚢がんのリスクが高いことを明らかにした。海外の集団調査でも同様の所見がある。胆嚢癌と胆嚢結石の共通の感受性遺伝子は.胆嚢結石と胆嚢癌発症の相関を示唆する。他の研究では.炎症.ホルモン.脂質代謝.インスリン感受性などに関連するいくつかの遺伝子多型のキャリアは.胆石症のリスクを高め.また胆嚢癌のリスクも高めることが分かっている。 結論として.臨床報告と実験研究の両方から.胆嚢結石は胆嚢粘膜の過形成を起こしやすく.次いで化学変化を起こし.最終的には発癌の可能性が高く.これが胆嚢癌の最も多い高リスク因子であることが明らかになった。 Piehlerらは.胆嚢癌患者の40〜50％に慢性胆嚢炎の既往があることを明らかにし.胆嚢炎は胆嚢癌の非常に重要な原因であると考えた。細菌感染は胆嚢炎の原因としては一般的ではないが.胆嚢炎の多くは胆嚢結石を伴うため.結石を伴う慢性胆嚢炎も胆嚢癌の高リスクファクターとなる。結石のない慢性胆嚢炎では.炎症の繰り返しにより壁が厚くなったり薄くなったりし.次第に正常な弾力性を失い.線維化やラメラ石灰化に発展し.粘膜層が損傷して程度の差はあれ増殖し.さらに胆嚢壁全体の肥厚・硬化に進展して磁器様の胆嚢を形成することがある。磁器様胆嚢粘膜は異型過形成を経て次第に癌へと進展し.発癌の危険性が高い。 黄色肉芽腫性胆嚢炎は.胆嚢壁内に黄色の斑点あるいはワックス状の肉芽腫を形成することを特徴とするまれで特異なタイプの炎症性胆嚢疾患である。黄色肉芽腫性胆嚢炎の病因は.炎症と閉塞が重なり.胆嚢壁のRokitansky-Aschof洞の粘膜が潰瘍化または破裂し.胆嚢壁に単核マクロファージの浸潤と増殖が起こるためである。胆汁中の脂質やコレステロールは単核マクロファージによって貪食され.泡沫細胞や多核巨細胞を形成し.これが蓄積して肉芽腫性病変を形成する。黄色肉芽腫性胆嚢炎と胆嚢がんは.いずれも胆嚢炎から発症し.密接に関連しており.臨床的に鑑別が困難な場合が多い。 胆嚢ポリープ状病変と胆嚢がん 胆嚢ポリープ状病変（PLG）は単一の疾患ではなく.胆嚢粘膜が限局的に隆起したり.胆嚢内腔に突出した病変の一種で.超音波検査で発見されることが多いものを指します。胆嚢癌の初期には.画像診断でポリープ様病変を認めることがあるが.病理診断では胆嚢ポリープ様病変と分類すべきではない。良性ポリープ状病変は.腺腫を中心とする上皮性腫瘍に分けられる。
間葉系腫瘍（線維腫.脂肪腫.血管腫など）.あるいは偽腫瘍（コレステロールポリープ.炎症性ポリープ.胆嚢腺筋症腺など）に分けられる。本章では.良性胆嚢ポリープと胆嚢癌の関係に焦点を当てる。 胆嚢の腫瘍性ポリープ病変は.腺腫性ポリープが主体である。Kozukaらは.1605例の胆嚢疾患患者の組織学的データを検討し.癌を伴う腺腫が7例.浸潤癌が79例であったことを明らかにした。彼らは.すべてのin situ癌と19％の浸潤癌の中に腺腫成分が存在し.腺腫から腺癌への転換がさらに確認され.（1）腺腫から腺癌への組織学的移行が存在し.（2）腺腫はすべての悪性標本に存在するという証拠を支持すると結論づけた。(3)腺腫は胆嚢癌に多い.(4)腺腫の増大は癌の発生率の上昇を伴う.(5)患者の平均年齢は腺腫.in situ癌.浸潤癌によって増加する。また.いくつかの基礎研究により腺腫の悪性化の可能性が明らかにされており.Lenriotらは.細胞の不均一性とDNA量の指標が.正常胆嚢上皮-単純腺腫-腺腫悪性化-原発性胆嚢腺癌と徐々にかつ異なって増加することを発見している。腺腫の過形成の程度が高くなると.DNAの異数性の割合が増加し.細胞の増殖・分裂能力が高まるため.悪性化の傾向が強くなる。胆嚢ポリープのアグリカン受容体.性ホルモン受容体.C-erbB-2蛋白発現.carcinoembryonic抗原に関する実験的研究でも.腫瘍との密接な相関が明らかにされている。腺腫性ポリープは胆嚢の潜在的な前癌病変であり.胆嚢癌の発生と密接に関連しているというコンセンサスがある。 非腫瘍性ポリープの中では.コレステロールポリープが最も多く.次いで炎症性ポリープ.腺腫様過形成.腺筋腫の順である。コレステロールポリープは小さなポリープが複数できるのが特徴ですが.腫瘍性ポリープは単一の病変であることが多いようです。コレステロールポリープの病理学的特徴は.組織が脆く薄く.粘膜から容易に分離し.腸上皮化生や異型過形成がなく.他の間質成分がなく.炎症が少なくても認められることです。胆嚢の炎症性ポリープも多く.真のポリープではなく.炎症刺激により単一または複数の広範な結節として出現するものである。毛細血管.線維芽細胞.慢性炎症細胞から構成され.ポリープ周囲の胆嚢壁には著しい炎症が見られる。 胆嚢腺や平滑筋の過形成が特徴で.筋層やRokitansky-Aschoff洞と呼ばれる漿膜下にも突出しており.非炎症性.非腫瘍性疾患である。胆嚢の粘膜過形成が大きくなり.筋肉の過形成が胆嚢の壁を厚くし.胆嚢壁の神経線維が異常に増殖して.Rokitansky-Aschoff洞に胆汁が溜まり.炎症に続発した結石が形成されるものである。胆嚢壁の病変の分布により.びまん型.分節型.限局型に分類される。超音波.CT.MRIなどの画像診断で特徴的な所見が得られるため.本疾患の診断は難しくない。以前は腺筋症は悪性ではないと考えられていたが.1981年にNakafuliが胆嚢腺筋症に癌を認めた症例を報告して以来.近年悪性化が報告され.現在はほとんどの学者が胆嚢腺筋症は胆嚢の前癌病変であると信じている。 4.膵胆道接合部異常（AJPBD）とは.解剖学的に膵胆道共通路が十二指腸の壁の外側に収束することで.共通路が長くなりすぎて.Oddi括約筋が接合部全体を制御できなくなり.胆管と膵液が互いに逆流し.胆管と膵液の逆流が起こることをいいます。共通路が長すぎるため.Oddi括約筋が関節全体をコントロールできず.胆汁と膵液が互いに逆流し.一連の胆道・膵臓の病気を引き起こす。臨床的には.AJPBDは胆管拡張を伴うものと伴わないものに分けられることが多く.そのうち約80％は胆管拡張であり.症状や徴候が明らかであるため発見しやすいと言われています。AJPBDには様々な臨床型があり.合流様式に基づく単純なものでは.膵管が胆管に合流するものをP-B型.胆管が膵管に合流するものをB-P型と呼び.その他にも複雑な型があります。 AJPBDは1969年にBabbitにより提唱され.解剖学や画像診断の発展とともに.胆嚢癌と密接な関係があることが判明しました。木村により65例の膵胆道コアクテージョン異常が報告され.総胆管の拡張を伴わない膵胆道コアクテージョン異常の胆嚢癌11例を含む16例が胆嚢癌と合併していることがわかった。永井らは.嚢胞性拡張を伴わない膵胆道コアクトンの胆嚢癌の発生率は胆管癌の発生率より高いことを明らかにした。多数のAJPBD患者の疫学調査に基づいて.多くの学者はAJPBDが胆嚢癌発症の重要な危険因子であることを示唆しています。 AJPBDが胆嚢がんや胆管がんを引き起こす主なメカニズムは以下の通りです。(1) 膵液逆流説；AJPBD患者は.Oddi括約筋が交感神経部全体をコントロールできないために膵液が胆管に逆流し.胆汁の作用を受けて膵臓の消化酵素が活性化し.その活性化した消化酵素が胆管粘膜を繰り返し刺激・障害し.慢性炎症と粘膜の組織化学化・過形成が生じ.最終的に癌が発生する説です。(2) 胆汁中の変異原性物質による発がん説。逆流した膵液や胆汁の作用により.膵液中のホスホリパーゼA2が胆汁中のレシチンを加水分解し.リゾレシチン（LysoPC）と脂肪酸を生成することがある。リゾPCは胆管上皮に対して強い細胞毒性を持っており.これが損傷を繰り返し.やがて胆管粘膜の障害と発がんを引き起こす。(3)胆汁酸発がん説。AJPBD患者の胆汁中には発がん性のある二次胆汁酸や遊離胆汁酸の濃度が上昇しており.この発がん活性はプロスタグランジンE2やシクロオキシゲナーゼ2の経路で達成されるとされています。分子生物学的には.AJPBDによる胆道発がんのメカニズムの研究が大きく進展しています。Ichikawaらは.AJPBD胆嚢癌患者において.非癌性の胆嚢粘膜組織ではbcl-2の発現やテロメラーゼ活性に変化が見られるが.p53.Ki-67.k-ras遺伝子には異常がないことを見出した。Tannoらは.AJPBD患者の63％に胆嚢粘膜上皮の過形成が認められ.K-ras変異を有する過形成の胆嚢粘膜ではKi-67の発現が上昇していることを見出した。COX-2阻害剤であるメロキシフェンは.AJPBDの動物モデルにおいて胆嚢発がんを抑制することが明らかになった。 胆嚢癌のその他の危険因子 胆嚢癌は胆道系の代表的な悪性腫瘍であり.疫学調査によると.地域や男女の人種によって発生率が大きく異なることが分かっています。中国の東北地方は長江以南に比べ発生率が高い。胆嚢癌の発生率は都市部より農村部で高く.胆嚢結石を合併している人の胆嚢癌の発生率は高い。さらに.肥満やサルモネラ菌感染も胆嚢癌の危険因子とされている。 最近の分子生物学的研究により.c-myc, Bcl-2, p53, p16, survivinなどの遺伝子や生体分子が胆嚢癌の発生.発症.転移に関係していることが判明し.胆嚢癌の発生には遺伝的要因が関与している可能性が示唆されています。. 第二に.良性胆嚢疾患に対する早期手術 原発性胆嚢がんは悪性度が高く.予後不良の悪性腫瘍である。根治手術ができても.進行性胆嚢癌の術後効果は悪いので.胆嚢癌の原因を取り除き.早期発見.早期治療が治癒効果を高める鍵になります。胆嚢癌になりやすいハイリスク群に対しては.良性の胆嚢障害に積極的に対処し.胆嚢を切除し.胆嚢癌の発生部位を取り除くことが.胆嚢癌の発生率を下げ.胆嚢癌に対する効果を高める重要な方法であると思われます。 (5) 無症状の胆嚢結石で直径2.0cmを超えるもの又は多発性結石.充填結石に対するもの。以上.胆嚢結石手術の適応として.結石症の解決と胆嚢癌の高危険因子を除去することができます。しかし.50歳以上の女性.高リスク地域.遺伝性胆嚢結石や胆嚢癌の家族歴.高リスクの職業など.他の高リスク因子を有する患者に対しては.手術適応を適切に緩和すべきであると考える。Mirizzi症候群.胆嚢壁の肥厚・萎縮.黄色肉芽腫性胆嚢炎.磁器様胆嚢などの非常に危険因子の高い患者に対しては.すでに発生している胆嚢癌の診断を見逃さず.予期せぬ胆嚢癌に対するタイムリーな管理を実現するために.手術を受ける際には胆嚢標本を急速凍結切片で検査する必要がある。 胆嚢ポリープ様病変の手術適応 炎症性胆嚢ポリープやコレステロールポリープは癌化する傾向がないため.他の一部のポリープのみが早期胆嚢癌や前癌病変となり.胆嚢癌になりやすい病変を胆嚢ポリープ様病変と識別し.早期に切除することが必要となる。同時に.癌になりやすい病変でない胆嚢を極力少なくすることも重要である。多くの学者は.胆嚢ポリープ様病変の手術適応として.（1）孤立性病変.50歳以上の患者.（2）直径10mm以上のポリープや広範なポリープ.（3）他の胆嚢疾患.例えば結石や胆嚢炎.胆嚢壁の肥厚などの胆嚢癌の危険因子を合併している.（4）胆嚢腺筋症に胆石や悪性変化の疑いがある.などと考えています。胆嚢ポリープの手術は単純な胆嚢摘出術で.胆嚢癌の予防と治療をしながら胆嚢の病変を取り除くことを目的とし.手術では早期胆嚢癌を見逃さないために凍結病理組織検査を併用し.早期胆嚢癌に対しては胆嚢癌手術の原則sに従って対処します。早期胆嚢癌に対しては.胆嚢癌手術の原則にしたがって対応する。直径10mm以下のPLGの場合.警戒を怠らず.定期的にフォローアップを行う。PLGの治療については.胆嚢癌予防のために手術適応をやみくもに拡大するのではなく.癌の発生を予防し.手術の機会を逃さないようにすることを重視する。 膵胆道癒合異常のある胆嚢癌の発生率は健常者に比べて非常に高い。したがって.術前のMRCP.ERCP.経皮経肝胆管造影（PTC）.術中胆管造影で膵胆道凝集異常を認めた場合は.胆嚢を精査し.手術中に他の胆・膵疾患を治療する必要がある。膵胆道異常による総胆管の嚢胞性拡張のある患者に対しては.胆道系の再建手術を行う際に.同時に胆嚢を摘出することが必要である。 現在.胆嚢癌の外科的治療は有効ではないので.原因を取り除き.胆嚢癌の発生を予防することが重要である。胆嚢癌の原因除去という点では.良性胆嚢疾患と胆嚢癌の関係を正しく理解し.ハイリスク因子を重視し対処すること.前癌病変に積極的に対処すること.良性胆嚢病変に対処する妥当な手術のタイミングをつかみ.胆嚢を切除し.胆嚢癌発生部位を取り除くことが.胆嚢癌発生率を下げ.患者さんの予後の改善に最も重要であります。同時に.胆嚢癌予防のために胆嚢摘出手術の適応をやみくもに拡大することは決してあってはならないことを強調します