概要
プロラクチン（PRL）は.成長ホルモンと大きく異なり.乳汁分泌促進作用を有する。ヒトでは.プロラクチンは23kDa.199アミノ酸のペプチドで.主に下垂体前葉のプロラクチン細胞によって合成.分泌される。下垂体 PRL 産生は視床下部のドーパミンにより抑制され.下垂体茎が遮断されると高プロラクチン血症になることがあります。神経ペプチドであるサイロトロピン放出ホルモン（TRH）および血管作動性腸管ペプチド（VIP）は.下垂体PRLの放出を有意に刺激することはない。プロラクチンは.産後の乳汁分泌の基礎となるものである。妊娠中.エストロゲンレベルの上昇は下垂体ラクトゲン細胞を刺激し.PRL分泌の増加につながる。しかし.エストロゲン濃度が高いとPRLによる乳房への刺激が抑制されるため.出産後にエストロゲンが減少するまで授乳は起こりません。
プロラクチン腺腫は.最も一般的なホルモン分泌性下垂体腺腫である。主に女性患者にみられ.男性では比較的まれである。いくつかの研究によると.剖検時のプロラクチン微小腺腫の検出率は約5％であり.プロラクチン腺腫の患者のほとんどが生涯未診断であることが示されている。臨床的な観点から.プロラクチン腺腫はプロラクチン微小腺腫（直径10mm未満）とプロラクチン巨大腺腫（直径10mm以上）に大別されます。一般にプロラクチン微小腺腫は良性で.一部は自然退縮することがあり.ほとんどの場合は長年そのままで.局所の圧迫症状を引き起こす拡張はごくわずかである。未治療のプロラクチン微小腺腫患者を対象とした研究では.139人中9人（7％）しか腫瘍の肥大を認めなかった。しかしながら.プロラクチン巨大腺腫は圧迫症状を呈することがあり.未治療のままではしばしばサイズが増大し.消失することはまれである。
下垂体性プロラクチン腺腫は通常.播種性である。分子遺伝学は.プロラクチン腺腫の大多数がモノクローナル起源であることを示しており.下垂体に内在する欠陥が下垂体腫瘍の発生に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。プロラクチン腺腫は偶然に多発性内分泌腫瘍形成症候群（MEN-1）の一部であることがあるが.プロラクチン腺腫を有するすべての患者におけるMEN-1のスクリーニングはほとんど意味をなさない。成長ホルモン（GH）-PRL分泌混合腺腫が広く認識されるようになり.先端巨大症と高プロラクチン血症の関連性がより頻繁に見られるようになった。悪性プロラクチン腺腫はまれであり.手術.放射線療法.ドパミンアゴニスト療法で効果がない場合.化学療法で治療が有効な場合がある。悪性プロラクチン腺腫の患者のうち比較的少数に.肝臓.肺.骨.リンパ節への頭蓋外転移が発生する。
プロラクチン腺腫の臨床的特徴
プロラクチン腺腫の臨床的特徴は.高プロラクチン血症.腫瘍占有作用.および下垂体低形成の程度の違いという3つの要因に起因するものである。各患者の臨床症状は.患者の性別.年齢.および腫瘍の大きさによって決定される。簡単に説明すると.高プロラクチン血症は乳汁分泌を刺激し.視床下部性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）の放出を抑制するため.視床下部性腺機能低下が起こるのである。
プロラクチン微小腺腫の女性の多くは.通常.閉経前の散発月経と無月経（90％）に.母乳の溢出（80％）を併発し.卵巣以外の不妊もよく見られる症状である。妊娠に加え.高プロラクチン血症は10-20％の症例で続発性無月経を引き起こします。なお.乳房がはみ出る女性のほとんどは.月経障害や高プロラクチン血症.下垂体腫瘍を合併しているわけではありません。
閉経後の女性はすでに性腺機能が低下し.エストロゲンレベルも低いため.頭痛や視覚障害を引き起こす下垂体巨大腺腫に進行するまでは.この年齢層では高プロラクチン血症は典型的なものではありません。
男性のプロラクチノーマでは.性欲減退.インポテンツ.精子数の減少による不妊が主な症状です。これらの症状は.特に高齢の男性では隠れたり見落とされたりすることが多いため.男性プロラクチノーマは腫瘍が大きくなり.圧迫症状が現れてから発見されることが多いのです。男性の溢血はまれですが.時折起こります。プロラクチン腺腫の男性では.体重増加がよくみられます。男女ともに.プロラクチン腺腫は思春期遅延のまれな原因であり.そのような患者には血清PRLのルーチン測定を行うべきだと提唱する学者もいる。
未治療の高プロラクチン血症の長期的な影響は.骨密度の減少であることはよく知られている。高プロラクチン血症と続発性無月経の女性の研究では.骨梁BMDが約20％（10％～26％）.皮質BMDが6％（2.5～11％）減少していることが示されている。高プロラクチン血症の直接的な影響に加え.エストロゲンの減少もまた骨量の減少につながる。二次性無月経の未治療女性を対象とした縦断的な追跡調査では.BMD の減少は.太りすぎや高アンドロゲン患者のような一部の症例では進行性であるが.すべての症例ではそうではないことが示唆さ れている。高プロラクチン血症の治療により.月経が回復し.BMD は増加するが.必ずしも正常値まで回復するわけでは ない。高プロラクチン血症に続発する性腺機能低下症の男性患者もまた.BMD が著しく低下している。成人患者と比較して.プロラクチン腺腫の思春期患者は診断時にすでにBMDが低く.ドパミンアゴニストによる2年間の治療後の改善も少ない。
診断学的研究
高プロラクチン血症の病因
高プロラクチン血症の病因は.生理的.薬理的.病的なものに簡単に分類される。PRLの正常値は.非妊娠女性で500mU/L（20μg/L）以下.男性で300mU/L（12μg/L）以下である。妊娠は高プロラクチン血症性更年期障害の最も一般的な原因であり.妊娠後期には血漿 PRL 濃度が 8,000 mU/L (320 μg/L) に上昇することがある。正常な母乳育児も.血清PRLの著しい上昇と関連している。ドーパミンは生理的なPRL分泌を抑制するため.ドーパミンの受容体拮抗薬を投与すると.しばしば高プロラクチン血症を引き起こし.血漿PRL濃度が5,000mU/L（200μg/L）まで上昇する可能性があります。薬理学的な高プロラクチン血症は.鎮静剤（クロルプロマジン）や制吐剤（メトトレキサート）の臨床使用で特に問題となるものである。片頭痛の鎮痛剤や制吐剤など.こうした薬剤を服用しているかどうかはっきりしないと患者が言えば.診断が難しくなることがある。同様に.市販の漢方薬や代替療法の中には.PRL上昇を引き起こす成分を含むものがあります。したがって.詳細な薬歴の聴取が不可欠である。高プロラクチン血症の病的原因については.原発性甲状腺機能低下症を除外することが重要である。患者の10％はプロラクチン値が600mU/L（24μg/L）を超えていますが.40％の患者は軽度の高プロラクチン血症にとどまっています。しかし.若い女性の甲状腺機能低下症の中には.典型的な甲状腺機能低下症の症状をほとんど示さず.月経障害と乳汁過多のみを示す人もいます。静脈穿刺.妊娠.干渉薬.原発性甲状腺機能低下症を除外した後.著しい高プロラクチン血症は通常.下垂体腺腫に関連している。
プロラクチン免疫測定の結果の解釈
高分子プロラクチン
ヒト血漿中に多形の高分子として存在し.ゲル浸透クロマトグラフィーで分析すると.オリゴマーPRL（23kDa）.高分子PRL（50-60kDa）.巨大PRL（150-170kDa）の主に3種類が存在する。マクロプロラクチンは.これらの PRL の混合物である。PRL に対する IgG 抗体は.すべてではありませんが.ほとんどの PRL 透視分析で検出されます。マクロプロラクチンの臨床的意義および生物学的活性については.まだ議論の余地がある。最近の研究では.このPRLは高プロラクチン患者の20％までの血漿中に存在することが示唆されています。しかしながら.多くの高プロラクチン血症患者には高プロラクチン血症の典型的な症状がなく.予備的なデータでは.このプロラクチン値の変動はマクロプロラクチンとは関連がないことが示唆されています。高分子プロラクチンは簡単なポリエチレン糖鎖沈着法で検出することができる。今日では.ほとんど無症状の患者において高分子プロラクチンが検出されても.下垂体の詳細な検査が必要になることはほとんどない。
プロラクチンHOOK効果
血漿中のPRL濃度が非常に高い場合（大きなプロラクチン腺腫を持つ一部の男性のように）.PRL抗体の量によってPRL免疫ラジオ測定法（IRMA）の際に抗体が飽和状態になり.誤った低PRLの結果が出ることがある。これは高用量 HOOK 効果として知られており.他のイムノアッセイ（例：β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン[hCG]）でも認められている。このアーチファクトは.プロラクチノーマ性巨大腺腫の患者において誤診や不適切な手術の受診につながる可能性がある。IRMAが適用される場合.プロラクチノーマ性巨大腺腫の可能性があるすべての患者において.血漿PRLを希釈後に分析する必要がある。
動的プロラクチン機能検査
高プロラクチン血症を評価するために.多くの動的検査が使用されてきた。しかし.最近の調査では.英国の臨床内分泌学者でルーチンに動的PRL検査を行っているのは15％のみで.ドーパミン拮抗薬よりもチロトロピン放出ホルモン（TRH）を用いることが多いことが判明した。我々の経験では.ドパミン拮抗薬の静脈内投与（例えば.メトトレキサート10mg）は簡単で実行可能な方法であり.特に軽度のPRL上昇のある患者において有効な臨床情報を提供してくれる。正常者では.ドパミン拮抗薬投与により.血清PRL値は有意に上昇し（基礎値の少なくとも3倍）.血清チロトロピン放出ホルモンの上昇は軽度か全くない（TRHの上昇＜2mU/L）。これに対し.下垂体病変が最小の患者では.下垂体前葉甲状腺刺激ホルモン細胞に対するドーパミンテンソル作用が増大するため.（短時間タブによる視床下部フィードバックにより）極めて高いTSH反応を示すことがある。
らは.高プロラクチン血症患者84人を検討し.スクリーニング検査としてドンペリドン検査と高解像度磁気共鳴画像法（MRI）を行った。その結果.ドンペリドンに対するPRL反応が正常であった20人のうち18人はMRIも正常であり.残りの2人は微小腺腫のみであった。一方.異常反応を示した64人のうち18人は直径10mm以上の病変を有し.残りの63％は微小腺腫であった。したがって.ドーパミン拮抗試験は.詳細な下垂体画像診断が必要な高プロラクチン血症の患者をさらに分類することができる。対照的に.ドンペリドンに対するPRL反応が正常であれば.この検査は必要なく.そのような限られた資源の使用を減らすことができる。
Webster たちは.プロラクチノーマの疑いで手術を受けた高プロラクチン血症患者82人について.そのうちの3人は腫瘍が見えず.全82人のうちドンペリドンのPRLおよびTSH反応が正常だったのは2人だけであったと述べている。全体として.患者の79％が術後早期に正常な血漿PRLを有していたが.3例が長期追跡中に再発した。このうち2例は.基礎PRL値が正常であっても.ドンペリドンに対するPRLとTSHの異常反応が持続していた。
したがって.現在ではプロラクチン微小腺腫で外科的治療を必要とする患者は少ないが.これらのデータは.ドーパミン拮抗検査がプロラクチン微小腺腫を合理的に同定または除外できることを示すため.重要なものである。臨床医は.組織学的な診断根拠が不明確な場合.そのような患者の管理に生化学的な証拠が役立つと考えるかもしれない。
TRH検査は高プロラクチン血症の特定にはあまり有用ではなく.高プロラクチン血症の診断にはほとんど役に立たないとさえ言われている。しかし.GH分泌下垂体腺腫やゴナドトロピン分泌下垂体腺腫の評価では.ホルモン分泌の奇妙な刺激を示す患者がいるので.そのような患者の診断にはTRH検査が有用である。
基礎血清プロラクチン値の診断価値
下垂体病変を有する患者における血清プロラクチン基礎値は.診断上かなり重要である。プロラクチン微小腺腫患者のほとんどは.基礎血清プロラクチン濃度が5000mU/L（200ug/L）未満である。血清PRLが5000mU/Lを超える場合.通常プロラクチン巨大腺腫の診断が下され.10000mU/Lを超える場合.プロラクチン巨大腺腫の診断が確定される。頭蓋内頭蓋咽頭腫および他の多くの腫瘍性または炎症性の病態は下垂体腺腫に類似することがあるが.血清PRLが2000mU/L（80ug/L）未満の下垂体病変を有する患者は通常.腫瘍性ホルモン産生ではなく連鎖不全性高プロラクチン血症を示し.これは非機能性下垂体巨大腺腫で最もよく認められるものである。
下垂体巨大腺腫患者の中には.血清PRLが中間レベル（2000～5000mU/Lまたは80～200ug/L）で動的PRL機能測定が決定的ではないものがある；これらの患者の約50％はプロラクチン腺腫であり.残りは非連動性高プロラクチン血症である。
下垂体画像と眼科的評価
他の下垂体および下垂体傍病変と同様である。
下垂体機能
大きな下垂体腺腫は.正常な下垂体組織を直接圧迫することにより.または視床下部の制御機構を破壊することにより.下垂体機能低下症を引き起こす可能性がある。プロラクチン微小腺腫の患者はGH.副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）.およびTSHの値が正常である傾向があるが.プロラクチン巨大腺腫患者における下垂体機能低下の程度は腫瘍の大きさに比例しているようである。しばしば.下垂体PRL巨大腺腫の患者は診断時にACTHおよびTSHレベルが約20％低下しており.ほぼ同時にGH欠乏を伴う。プロラクチノーマの患者はすべて.第12章に記載されている方法を用いて完全な下垂体機能検査を受けるべきである。
下垂体プロラクチン腺腫の治療法
治療の適応症
プロラクチン腺腫の患者の多くは積極的な治療が必要である。不妊症.慢性性腺機能低下症を伴う月経障害（骨粗鬆症に続発）.難治性の乳房分泌物.下垂体巨大腺腫の圧迫作用（特に視覚障害）は.すべて治療の適応となる。これまで見てきたように.薬物療法が主体となっている患者では.腫瘍の大きさに関係なくドパミンアゴニストによる治療が行われている。しかし.軽度のPRL上昇を伴う下垂体巨大腺腫は非機能性下垂体腺腫である可能性が高く.腫瘍圧迫を解除するための外科的治療と組織診断が必要であることは注目すべき点である。プロラクチン微小腺腫の患者の中には.特に周期的ホルモン値およびBMDが正常な患者もおり.経過観察が可能である。
ドパミンアゴニスト
ドパミンアゴニストの使用は.プロラクチン腺腫患者の治療に革命を起こしている。このクラスの代表的なものは.エルゴメトリンの半合成誘導体であるブロモクリプチンであり.1971年以来使用されている。世界的には.おそらく今でも最も広く使われているドパミンアゴニストですが.カベルゴリン（エルゴメトリン）やキナゴレド（キナゴリド）など.より長時間作用し忍容性の高い薬剤が適用されて以来.少なくとも西洋では.使用する薬剤の種類に変化が見られるようになりました。ブロモクリプチンを用いた大規模な対照試験の結果が発表された後.現在.英国の多くの内分泌学者はカベルゴリンを好ましいドパミンアゴニストとして使用している。研究では.カベルゴリンは忍容性.患者のコンプライアンス.効果の面でブロモクリプチンに勝ることが実証されている。すべてのドパミンアゴニストには.（重要性の高い順に）上部消化管不快感（特に吐き気）.姿勢低下.レイノー徴候などの不快な副作用がある。これらの副作用は.計画的な漸減投与と食事時投与により徐々に最小化することが可能である。
そしてキナゴレドは.10年前に英国で使用が承認された新しいドパミンアゴニストです。これらの薬剤について.互いに.またブロモクリプチンとの最近の対照試験を表3にまとめた。ブロモクリプタンは57％の患者でPRL値を正常化したが.カベルゴリンは85％の患者でPRL値を正常化し.キナゴレドは78％の患者でPRL値を正常化した。カベルゴリンは患者の忍容性が高く.軽度の副作用を経験した患者は37％のみで.その結果.薬剤を断念した患者は3％未満であった。ブロモクリプタンによる軽度の副作用は67％の患者に認められ.13％の患者が投与を断念した。表4は.カベルゴリンの有効性と忍容性に関する最近の文献の要約である。
カベルゴリンで治療した1484人の患者（微小腺腫972人.巨大腺腫513人）のデータを要約すると.87％の患者でPRL値が正常に戻り.26％の患者で副作用が発生したが.この薬で治療を継続できなかった患者は1.7％にすぎなかった。カベルゴリンはブロメラインに抵抗性を示す大多数の患者（164名）において有効（約80％）かつ忍容性（90％以上）を示し.Calaoらはキナゴリドに抵抗性を示す20名中17名がカベルゴリンによる治療後に血清プロラクチン値を正常にしたと報告したが.有効性の差はキナゴリドに対する患者の抵抗性に関連する可能性がある。差はキナゴリドの患者コンプライアンスが低いことと関連するかもしれない。
ブロモクリプタンは1日3回.2.5mgの用量で投与されます。カベルゴリンは通常0.5～1.0mgを週1～2回の投与で有効であり.キナゴリンは1日75～150ugで有効である。副作用を軽減するために.患者にはこれら2つの新薬を就寝前に夜食と一緒に服用するよう助言する必要がある。なお.キナゴリドの急性精神反応の報告は稀ですが注目すべきものであり.高用量のブロモクリプタンで治療したことのある患者さんでは急性精神症状が時々見られるため.この重大な副作用が薬剤固有のものであるかどうかは不明です。
プロラクチン微小腺腫
ドパミンアゴニスト
プロラクチン微小腺腫の治療におけるドパミンアゴニストの効果は顕著である。ブロモクリプタンで治療した患者の初期の研究では.80～90％の患者でプロラクチン値または月経周期が正常化し.2ヵ月後には70％の女性が妊娠することができました。数日から数週間のうちに.大多数の患者は母乳分泌の消失または大幅な減少を経験した。CabergolineとBromocriptineの最近の対照研究では.月経周期と妊娠の復帰率（1.0mgを週2回）は.Cabergoline投与群で72％.Bromocriptine投与群で52％でした（5.0mgを2日おきに1回）。また.安定した正常プロラクチン血中濃度に到達した女性の数は.カベルゴリン投与群で多かった（83％対58％）。
長期的な治療により.乳腺腫性巨大腺腫の患者ほど劇的ではないものの.微小腺腫は縮小する可能性があります。重要なのは.ドパミンアゴニスト治療の期間後にごく一部の患者が治癒することであるが.そのメカニズムは明らかではない。プロラクチン微小腺腫がドパミンアゴニストによって完全に治癒するかどうかは不明であるが.薬物治療後の症状の再発は約10～20％である。ドパミンアゴニスト治療後に妊娠があると.腫瘍の再発の可能性が高くなると考えられている。したがって.多くの内分泌学者は.さらなる臨床評価とPRL値のスクリーニングのために.2-3年ごとにドパミンアゴニスト療法を中止することを推奨しています。カベルゴリン長期療法を中止する場合.これらの女性にはまだ3-6回の月経周期があることを忘れてはならない。
経皮的副鼻腔手術による治療法
一部の施設では.経蝶形骨洞手術療法は薬物療法の代替となる場合があります。また.ドパミンアゴニストに耐性のない患者には.手術が最も有効な治療法です。手術の成功は.外科医の経験および腫瘍の大きさに決定的に依存する。ほとんどの大規模な下垂体治療センターでは.60～90％の患者が術後正常プロラクチン値を達成し.より大きなプロラクチン微小腺腫（4～9mm）ではより劇的な手術結果が得られる。ドパミンアゴニストの早期適用は手術に支障をきたすことがあるが.プロラクチン微小腺腫の場合.プロラクチン巨大腺腫の場合ほどには影響されない。我々は.画像所見のない腫瘍に対する手術後の高プロラクチン血症の再発が一般的であることを見出した。以前の報告では.プロラクチン微小腺腫の患者の最大50％に見られたが.プロラクチン微小腺腫を手術した患者1224人の最近の統計分析では.再発率が17％であることが示された。しかし.このフォローアップ期間は十分に長くないことを強調しなければならない。プロラクチン値が正常に戻ることを治癒の主要な指標として.手術の長期治癒率は50％から70％であることが判明しており.患者が手術を選択肢として考慮することは妥当であると思われる。もちろん.経蝶形骨洞アクセス手術は施設によっては死亡率が低いこと（8章参照）.手術による下垂体機能異常のリスクが少ないことも重要で.後者は子供を望む患者さんには重要なポイントです。
観察事項（経口避妊薬を含む）。
長期的な研究により.プロラクチン微小腺腫のうち大きな腫瘍に成長できるのはわずか7％であることが示されている。したがって.月経周期および性欲が正常で.軽度の溢出があり.妊娠を予定していないプロラクチン微小腺腫の患者では.プロラクチン腺腫の治療をすぐに開始する必要はないだろう。ほとんどの内分泌学者は.プロラクチン微小腺腫の患者を観察する前に.以下の循環ステロイドホルモン値を推奨している：平均エストラジオール>200pmol/L（女性では55pg/mL）およびテストステロン>7nmol/L（男性では2ng/mL）.およびBMDが標準年齢関連変動内である。この設定において.患者のPRLとE2またはTレベルを6-12ヶ月ごとにモニターし.BMDを3-5年ごとに測定することは妥当である。経口避妊薬の安全性は常に深く研究されなければならない問題である。ドパミンアゴニストで治療されたプロラクチン微小腺腫の女性における経口避妊薬の安全性を確認した多くのデータがあるが.プロラクチン微小腺腫の治療における経口避妊薬の単独使用については満足な研究が報告されていない。後者を適用する場合は.3～6カ月ごとに血清PRLを確認し.血清PRL値が望ましい値（例えば.基礎値の2倍のとき）を超えていれば.ドパミンアゴニストによる治療を追加する必要がある。
下垂体PRLマクロデノーマ
ドパミンアゴニスト
これらの薬剤は.下垂体D2ドーパミン受容体を直接アゴナイズし.内因性視床下部ドーパミンの作用を模倣する。D2受容体アゴニズムは.PRL分泌の減少に加えて.細胞内タンパク質合成機構の急速な低下をもたらすため.プロラクチン腺腫細胞の体積を著しく抑制する。細胞内蛋白合成への影響に加え.抗増殖作用により.腫瘍の退縮が速やかにかつ持続的に起こるため.このクラスの薬剤は.プロラクチン腫性腺腫の患者さんの治療において.占拠効果のある患者さんにも好ましいアプローチとして使用することが可能である。
ドパミンアゴニスト治療後の典型的な症状は.血漿PRL値の即時（数時間以内）低下と迅速な（数日から数週間以内）腫瘍退縮であり.腫瘍退縮期間の後.患者の視力が徐々に改善され外科的切除と同程度になり.したがって患者の視覚障害はもはや緊急手術の適応にはならない。しかし.下垂体巨大腺腫による視覚交差圧迫のすべての患者さんにおいて.プロラクチン値を緊急に確認することは非常に重要です。(と希釈して検査する-「ラクチン透視の結果の解釈」参照）。臨床例については.図2を参照。
腫瘍の後退の度合い。ドパミンアゴニストで治療した271例の典型的な乳原性巨大腺腫のメタ分析では.79％の腫瘍が4分の1以上縮小し.89％は程度の差こそあれ縮小した。PRL＞100,000 mU/L（4000 μg/L）群および5000-10000 mU/L（200-400 μg/L）群の患者の83％がドパミンアゴニスト治療後に有意な腫瘍後退を示したことから.治療前のPRL値は腫瘍後退の範囲を信頼性高く予測できないと結論づけられた。 視神経交差圧迫を引き起こすこれらのPRL巨大腺腫については.腫瘍の85％がドパミンアゴニストによる治療後に有意な後退を示した。
退縮までの時間。腫瘍の退縮は.ドパミンアゴニスト塗布後1～2週間以内に起こる可能性があり.ほとんどの退縮は治療開始後3ヵ月以内に起こる（37.38）。しかし.多くの患者において.腫瘍の退縮は遅く.数ヶ月間持続することがある。ドパミンアゴニストによる治療後2～3ヵ月以内にMRI検査を繰り返し行うことが推奨されている。腫瘍の退縮が良好な場合は.検査間隔を延長する。
退縮の度合いと視力の回復。Colao氏らは最近のレトロスペクティブ研究で.前治療のない（de novo）プロラクチノーマ性巨大腺腫の患者110人は.ドパミンアゴニスト治療後の腫瘍退縮がより大きかったことを明らかにした。腫瘍の退縮はより大きかった。標準用量のカベルゴリンによる治療後.未治療の腫瘍の92％.ドパミンアゴニスト耐性患者の42％.ドパミンアゴニスト耐性患者の30％で腫瘍の退縮が認められた（治療前からの退縮率80％超）。一方.カベルゴリン療法に切り替えた患者のうち.コンプライアンスが悪い患者やドパミンアゴニストを事前に使用していた患者では.腫瘍の退縮は38%にとどまりました。
視野欠損は薬物治療により.患者の%で改善した。視力改善は早期に起こることが多いが.最良の結果は数カ月後に得られることを強調することが重要である。したがって.視野欠損の持続は手術の絶対的な適応とはならない。
血漿PRLの反応。血漿PRL値の低下は.通常.腫瘍の退縮を伴う。腫瘍の縮小を示した全患者の分析では.血漿PRLが少なくとも50％退縮し.58％の患者で血漿PRLが完全に正常となった。
下垂体機能の改善。低下した下垂体前葉機能の回復が腫瘍の縮小と関連することが示されており.GH reserveの回復が重要であり.これにより一部の患者は高価なGH補充療法を回避できる可能性がある。プロラクチン腫性腺腫の男性患者におけるPRLの減少および腫瘍の縮小は.上記の治療でより満足のいくものとなりますが.少なくとも患者の3分の2はテストステロン値が正常以下に留まるため.アンドロゲン補充療法を必要とします。医学的に治療されたプロラクチン巨大腺腫における女性の性機能の詳細は.言葉で説明するのが困難です。閉経前の女性患者では.90％以上の患者で規則的な月経周期が再開される。妊娠への影響については.次のセクションで説明する。
ドパミンアゴニスト抵抗性。一般に.治療中の後天性ドパミンアゴニスト耐性は.治療周期が10年以上であってもまれである。薬剤耐性はこれまでに十数例しか報告されていない。
ドパミンアゴニストの離脱効果。通常プロラクチノーマはドーパミンアゴニストに対して感受性があるが.プロラクチン巨大腺腫の薬物治療は明確な治癒につながらないようであり.したがってほとんどの患者は長期間の治療を受けなければならない。中等症治療（1年まで）の中止後に腫瘍サイズの急速な再増加が起こりうるが.長期治療（数年）ではまれである。ほとんどの患者さんで高プロラクチン血症が再発することから.一定期間後に腫瘍の再発が起こることが予想されます。したがって.腫瘍の縮小が起こり.それが持続した時点でドパミンアゴニストの投与量を減らすことが臨床的に適切であることが多い。
引っ込まないプロラクチノーマ
プロラクチン巨大腺腫の約10％は.ドパミンアゴニストによる腫瘍体積の縮小を認めない。腫瘍体積が減少しないにもかかわらず.これらの患者のほとんどで血清PRL値は有意に低下する。この一次抵抗性のメカニズムは十分に理解されておらず.抵抗性腫瘍の中には.より嚢胞性の成分を持つもの.異型の組織型を示すもの.膜結合型D2ドーパミン受容体の欠損を持つものなどがあることが判明している。
治療戦略
プロラクチン巨大腺腫の診断は.下垂体病変および血清PRLが5000mU/L（200ug/L）を超えるものではかなり確実である。ドパミンアゴニストによる初期治療は.腫瘍の縮小に非常に有効である。基礎血清PRL濃度の診断価値」の項で述べたように.PRL値が2000～5000mU/Lでは診断が不確定である。ドパミンアゴニストと手術の選択は.下垂体局所手術の技術.視覚障害の程度.患者の好み.臨床判断など多くの要因に左右される。ドパミンアゴニストによる厳重な監視下での実験的治療は絶対的に妥当であり.治療後（最大3ヵ月）でも視力低下または病変の縮小が認められる限り.手術を行うことができる。非プロラクチノーマの患者では.ドパミンアゴニストの適用により最大50％の患者が手術を回避できるかもしれないが.そのような患者では視覚喪失がより長く続くことになる。注目すべきは.ドパミンアゴニストは正常および腫瘍形成性のプロラクチン分泌細胞によって引き起こされるPRL分泌を減少させることである；したがって.高プロラクチン血症の存在にかかわらず血漿PRLは減少する。PRL値が2000mU/L未満の下垂体病変はプロラクチン腺腫ではほとんどないので.減圧および組織診断のための腫瘍切除が行われるべきである。
放射線治療と手術の役割
プロラクチン巨大腺腫の患者さんの多くは.特に妊活中の方は薬物療法のみで治療可能です。薬物療法後に鞍部に向かって浸潤する腫瘍の縮小により.脳脊髄液（CSF）鼻漏が起こり.外科治療が困難になることがありますので.注意が必要です。
一部の内分泌学者は.プロラクチノーマ性巨大腺腫の長期治療にはバラミンアゴニストのみの使用は不適切と考え.外部放射線療法を推奨している。放射線照射後数年間はPRL値が低下し.ドパミンアゴニストは中止できるが.この治療法は程度の差こそあれ下垂体機能低下と関連している可能性がある。
外科的治療を受けたプロラクチノーマ性腺腫1256件のメタアナリシスによるデータの解析では.患者の32％のみがPRL値を正常に戻した；薬物療法の良好な結果を考慮すると.外科的治療を必要とするプロラクチノーマ性腺腫の患者はごく一部であると考えられる。臨床医が手術を検討し.術者がプロラクチン腺腫のドパミンアゴニスト誘発性線維化に注意を払うべき3つの状態がある。それらは
まず.プロラクチン巨細胞腫の患者の中には.長期間のドーパミンアゴニスト適用後.鞍部にかなりの腫瘍量があるため；医師は放射線療法よりも外科治療を好むかもしれない；しかし.薬物療法の期間に直接関係する腫瘍線維化により.手術がより困難になる可能性がある。ドパミンアゴニスト療法が3ヶ月以上投与された場合.手術はより危険である。鞍上占有が持続する患者に対して外部放射線療法を安全に適用できるようになり.さらに腫瘍の増大と視力低下に対して放射線療法が予期せぬ利益をもたらす可能性が報告されている；第2に.尿路上皮巨大腺腫の最大10％が手術を必要とする可能性がある。ドパミンアゴニストで縮小しない場合.特に視力が低下している場合は.ほとんどの患者が数カ月以内に手術を受ける必要がある。第3に.ドパミンアゴニスト治療の短期コースで鞍部間腫瘍（巨大腺腫ではまれ）が縮小し.その上.一部の患者は手術を追加して治癒することが可能である。しかし.この結果は万人に受け入れられるものではありません。一般に.手術を行う場合.術前の薬物療法は最大3ヶ月に制限する必要があります。また.治療センターによっては.特にドパミンアゴニストや低侵襲手術療法が無効となった患者さんに対して.ガンマナイフ放射線療法を行うところもあります。
治療に関する推奨事項
エストロゲンはPRLの合成と分泌に大きな影響を与える。