(i) 予後のグループ分け
1.国際予後判定システム（IPSS）：FABタイピングに基づき.患者さんの病気の自然経過を評価することができるシステムです。 リスクの等級付けは.原始細胞の割合.血球減少を示す系統の数.骨髄の細胞遺伝学的特徴の3つの要素に基づいて行われます。 グループは.低リスク（Low）0.中リスク-l（Int-1）0.5～1.0.中リスク-2（Int-2）1.5～2.0.高リスク（High）≧2.5（表5）です。 現在のMDSの治療は.ほとんどがIPSSの予後グループ分けに基づいて行われています。 武漢連合医科大学病院血液内科 劉 玲波
表5 骨髄異形成症候群の国際予後スコアシステム（IPSS)
予後変数
基準
スコア
骨髄原始細胞
<5%
5％～10％程度
11%-20%
21%～30
0
0.5
1.5
2.0
染色体核型
良好 [正常.-.del(5q).del(20q)
中程度（異常が残っている）
不良 [複合体（3つの異常）または第7染色体異常
0
0.5
1.0
血小板減少症a
なし.または1系統で減少
2系統.3系統の減少
0
0.5
注）好中球数＜1.5×109/L.HGB＜100g/L.PLT＜100×109/Lであること。
評価：IPSSスコアリングシステムは.MDS患者を低リスク（低リスクと中間リスク-1）と高リスク（中間リスク-2と高リスク）の2つのサブグループに分類するものである。 その利点は.前治療を受けたことのない患者群に対してスコアを算出し.疾患の自然経過を評価することができる点である。 欠点：新規発症の原発性MDS患者の初期症状によってまとめられたFAB診断病期に基づいており.疾患進行の後期段階における様々な時点で適用することができない。
2.WHO分類に基づく予後判定システム（WPSS）：赤血球輸血依存症と鉄過剰症は.臓器障害を引き起こすだけでなく.造血系機能を直接的に損なう可能性があり.MDS患者の自然経過に影響を与える可能性があります。 このため.WHO型別.IPSS細胞遺伝学的グループ分け.赤血球輸血依存度など.WPSSの形成につながった。 サブグループは.超低リスク群（0点）.低リスク群（1点）.中間リスク群（2点）.高リスク群（3～4点）.超高リスク群（5～6点）である。WPSSは.時間連続評価システムとして.患者のあらゆる段階での予後評価に使用することが可能である。
輸血の基準はなかなか標準化されず.ヘモグロビン値が男性で90∥L未満.女性で80∥L未満であることが予後に大きな影響を与えることが分かっているためです。 そのため.2011年にWPSSの新たな改訂が行われ（表6）.そのサブグループのスコアに変更はない。
表6 骨髄異形成症候群（MDS）WHO病期予後スコアシステム（WPSS.2011年）
予後変数
基準
スコア
WHOステージング
RCUD.RARS.単純5q-を有するMDS
資源管理政策
レーブ・ワン
RAEB-2
0
1.0
2.0
3.0
染色体核型
良好 [正常.-.del(5q).del(20q)
中程度（実際は普通）
不良 [複合型（3つ以上の異常）または7番染色体の異常
0
1.0
2.0
貧血
男性ではHGB＜90g/L.女性ではHGB＜80g/L
なし
はい
0
1.0
評価：WPSSは.患者のどの段階においても予後を評価する時間的連続性のある評価システムとして使用されている。
(ii) 治療
MDSの治療は.骨髄不全と合併症.そしてAMLへの移行という2つの主要な問題に取り組んでいます。 患者層に関する限り.MDS患者の自然経過と予後はかなり異なっており.治療の個別化が望まれます。 治療法は.MDS患者さんの予後スコアに加え.患者さんの年齢.身体状況.コンプライアンスなどを総合的に判断し.選択します。 低リスク群のMDS患者さんに対する治療には.成分輸血.造血因子療法.免疫調整剤.エピジェネティック医薬品が含まれます。 化学療法や造血幹細胞移植は.一般的に低リスク群の患者さんには推奨されませんが.低リスク群の若い患者さんは高強度療法に耐えることができ.より良い転帰／リスク比と無増悪生存率および全生存率が期待されます。 MDSの高リスク群の患者さんは.予後が悪く.AMLに移行する可能性が高く.化学療法や造血幹細胞移植などの高強度治療が必要となります。 高強度治療は.治療関連の合併症や罹患率.死亡率が高く.すべての患者さんに適応できるわけではありません。
1.低リスクのMDSの治療
IPSSスコア≦1.0による低リスク/中リスク-1.WHO基準のWPSSスコア≦2.0による超低リスク.低リスク.中リスク群のMDS患者を指す。
(1) 治療の原則
(1) 定期的な観察と漢方薬による改善を行っていれば.積極的な臨床治療を行わなくても.末梢血は以下の値を維持できる。 HGB 70～80g/L以上.PLT 20～30×109/L以上.好中球 1.0×109/L 前後。
(2) この値以下の末梢血球は血液製剤の輸血が必要であり.顆粒球減少症による発熱や感染症がある場合にのみ正式な治療が必要である。
(2) 支持療法 主として成分輸血.抗感染症など。
血小板輸血：血小板減少の危険因子［感染.出血.抗生物質や抗ヒト胸腺細胞グロブリン（ATG）の使用など］がある場合はPLT 20 x 109 /L.病状が安定している場合はPLT 10 x 109 g/Lが輸血の推奨点である。
好中球が不足している患者には.好中球が1.0 x 109/Lを超えるようにG-CSFおよび/またはGM-CSFを投与することがあります。MDS患者に対する感染症の定期的な抗生物質予防は推奨されません。
赤血球生成促進療法：EPOは低リスクのMDS.輸血依存症患者に対して10,000U/d×3ヶ月で主に初期治療を行い.G-CSFと併用することも可能です。 EPOは血中EPO濃度が高い場合でも試すことができ.G-CSFの追加により最大6週間までレッドライン反応を高めることができます。 非奏功例にはEPOを追加投与し.6週間治療を継続することも可能です。 治療に反応した患者さんには.最大限の効果が得られた後.C-CSFとEPOの投与量を徐々に減らし.最低量でも元の効果が維持されるようにします。
同種造血幹細胞移植を計画している患者には.照射済みまたは枯渇した白血球とサイトメガロウイルス陰性血液製剤を使用する必要があります。
(3) 免疫調節療法：一般的に使用される免疫調節薬にはサリドマイド.レナリドミドなどがあります。
サリドマイドを投与された患者の血液学的改善は.赤血球系が主体で.その効果は長く続きますが.好中球と血小板の改善はまれです。 投与量と奏効率の関係は証明されておらず.長期間の使用は忍容性に劣る。
レナリドマイドは5q染色体異常にも有効ですが.標準用量（レナリドマイド l0 m g/ d.21日間）では骨髄抑制の割合が高いため.好中球減少症や血小板減少症では使用しない方がよいでしょう。 複雑な染色体異常やp53変異を有する患者さんでは.レナリドマイドの使用により病勢が進行する可能性があります。 5q-症候群の患者さんには.まずEPOを使用し.効果がない場合はレナリドマイドに切り替えることが勧められています。 レナリドマイド投与前および投与中に染色体およびp53の変異を検査する。
作用機序：免疫調節作用（細胞傷害性T細胞の免疫監視機能の増強）および腫瘍組織の血管新生抑制作用。 主に貧血を主症状とする患者さんに適応され.特に5q-との併用が望ましいとされています。
投与量および主な有害事象：レナリドマイド 10mg を 1 日 1 回経口投与し 3 週間休薬.または 5mg を 1 日 1 回経口投与し続け.1 週間休薬。 主な副作用：骨髄抑制.深部静脈血栓症。 サリドマイド 100-200mg,qn；主な有害事象：眠気.便秘.深部静脈血栓症。
(4) 免疫抑制療法 原則：低リスクから中リスクの患者の多くで.TCLとTh1細胞の分極.およびモノまたはオリゴクローナルT細胞Vβ受容体が検出され.MDSクローンに対するT細胞免疫反応の存在が示唆されています。 反応が強すぎると.T細胞を介した過剰なアポトーシスが残存する造血細胞を巻き込み.骨髄不全が起こる可能性があります。 したがって.過剰なT細胞免疫を適度にコントロールする必要があります。 適応症：骨髄生検で30％未満の過形成.HLA-DR15対立遺伝子陽性.T細胞過剰免疫.禁忌：骨髄原始細胞5％以上.IPSS核型異常不良.血液以外の腫瘍との複合。 方法：CsA 3-5mg.kg-1.d-1.重度の骨髄抑制にはATG/ALG.その後CsAを投与。
(5）エピジェネティック修飾療法（脱メチル化療法）。
原理：両薬剤は.低用量では脱メチル化作用により.既にサイレンシングされているエピジェネティックな癌遺伝子の再発現を引き起こし.悪性クローンのさらなる分化とアポトーシスを誘導して増殖を抑制し.また悪性クローン細胞における種々の免疫関連分子の発現を誘導して腫瘍の免疫原性を高め.生体内で免疫細胞による腫瘍の殺傷を誘導し.高用量では細胞毒性作用を持っています。 MDSの患者さんでは.がん遺伝子のメチル化が頻繁に見られます。
適応症：重度の血小板減少症および／または輸血依存症を併発している低リスクの患者。
禁忌症：骨髄増殖が極めて少ない MDS 患者。
方法：MDS治療における5-アザシチジン（AZA）と5-アザ-2-デオキシシチジン（デシタビン.DAC）の特定の投与レジメンは.現在も最適化されているところです。
DAC：20 mg/m2・d-1 を 4 週間かけて 3～5 日間点滴静注することが望ましい。 ほとんどの患者さんは.2回目のコースの終了時に開始し.同じ時点で最適な結果を得ることができます。 Decitabineは通常.十分な用量を3～4コース適用し.効果がなければ治療中止を検討します。 全体の回答率は25％程度を達成することができます。 治療期間を長くすることで.AZAやdecitabineの治療効果が向上する可能性があります。
使用上の注意：①骨髄抑制を軽視しない.②通常.最初の2コースで治療効果が得られ.効果発現までの期間の中央値は約2カ月.③治療期間は治療効果により決定され.延長を要する患者もいる.④予測因子：脱メチル化療法の長期コースでは全体の奏効率は高くない.国内の患者は治療費用が高いため.有効な予測因子を見出すことが重要である。 有効な予兆を見つけることが重要であり.有効性の予兆となる標的遺伝子は特定されていない。
(6) 同種造血幹細胞移植 低リスクの患者を早期に無条件に移植対象として選択するための.エビデンスに基づくアプローチは存在しない。 しかし.様々な治療を行っても血液製剤の輸血依存から抜け出せず.骨髄不全で死亡する可能性がある患者さんには.同種造血幹細胞移植は決定的な選択肢となるはずです。 このタイプのMDSは.白血病に進行する患者とは生物学的および臨床的特徴が異なるため.前処理プロトコルは急性白血病よりも再生不良性貧血に近いものである必要があります。 低リスク患者における移植失敗の主な理由は.移植に関連した併存疾患である。 末梢血幹細胞移植は.骨髄移植よりも有効である。
2.中・高リスクのMDSに対する治療法
IPSSスコア≧1.5で中リスク-2/高リスク.WHO基準のWPSSスコア≧3.0で高リスクおよび超高リスクのMDSの患者を指す。
(1) 支持療法
輸血
鉄除去療法 輸血を繰り返すと鉄過剰症になり.肝機能障害や心機能障害を引き起こすことがある。 輸血療法を受けている患者さん.特に赤血球輸血依存性MDSでは.鉄過剰症を放置したり.治療が不十分な場合.全生存期間の短縮につながる可能性があります。
血清フェリチン（SF）の測定は.体内の鉄負荷を間接的に反映することができるが.SF値は変動し.感染症.炎症.腫瘍.肝臓疾患.アルコール乱用の影響を受けやすい。 赤血球輸血に依存している患者では.SFを年3-4回.鉄除去療法を受けている患者では.選択した薬剤の使用指針に従って鉄負荷をモニターし.患部臓器の機能を定期的に評価する必要があります。 デスフェリオキサミンは.薬剤投与期間.投与量.患者の忍容性.同時に輸血される血液の量によって.SF値および肝臓と心臓の鉄レベルを低下させることができます。SFが500μg/L以下に低下し輸血を必要としなくなったら.あるいはデスフェリオキサミンが患者の最大の利益点とならなくなった場合.投与を中止することが可能です。 よく使われる薬剤は.デスフェリオキサミン.デフェリプロン.デフェラシロックスです。
(iii) 抗生物質療法 抗生物質の予防的投与は日常的ではないが.抗真菌剤の予防的投与は古典的な急性骨髄性白血病の導入療法において役割を果たす。 中等度から高リスクのMDSで重度の感染症を併発している好中球不足の患者さんには.強力な抗生物質と同時に顆粒球輸血を行うことが可能です。
(4) 造血成長因子 MDSに対するEPOとG-CSFの併用は.輸血のリスクを低減または除去し.AMLへの進行のリスクを増加させない。
(2) MDSの悪性クローンの除去
(1) 脱メチル化療法：現在.5-アザシチジン（AZA）と5-アザシチジン-2-デオキシシチジン（Decitabine.DAC）が使用されています。
AZA：現在.高リスクのMDS患者にはAZA 75mg/m2を28日間.7日間かけて皮下または静脈内投与するレジメンが推奨されています。AZAは高リスクのMDS患者においてQOLを著しく改善し.輸血の必要性を減らし.AMLまたは死亡への移行を大幅に遅らせます。 完全寛解に至らない場合でも.AZAは生存率を向上させます。 AZAを6コース投与しても改善が見られない場合は.毒性に耐え.末梢血液検査で進行が見られないことを条件に.他の薬剤に変更されます。
DAC 20mg/m2/d x 5d.4週間ごと；患者の状態に応じて投与量を調節する。
AZAやDACがMDSを治癒させるという報告はないが.MDSクローンに対する累積効果があるため.維持療法は比較的必要である。
MDSのクローンに対する累積効果により.維持療法が比較的必要です。
化学療法を行う。
高リスク群.特にMDSの原始細胞過形成亜型の患者さんの予後は比較的悪く.AMLと同様の治療を開始することが望ましく.完全寛解率は40％～60％ですが.寛解は短期間となります。 高齢になると.我慢ができなくなることが多い。 化学療法後の5年全生存率は.核型が正常な65歳未満で約27％です。
前励磁レジメンは.低用量シタラビン（Ara-C）（10mg/m2.12時間ごと.14日間）＋G-CSFとアクラルビシン（ACR）またはハイパートリゴネリン（HHT）またはデソソルビシン（IDA）の併用療法です。 MDSは高齢者に多く.臓器の状態が悪く.慢性肺疾患.心血管疾患.糖尿病など強力な化学療法に適さない要因を持つことが多いため.低用量化学療法はこれらの患者の生存期間を延ばし.QOLを改善する治療オプションとなります。 MDSの治療における完全寛解率は40％～60％で.有効率は60％～70％です。 年齢は転帰に大きな影響を及ぼさないが.60歳を超える患者は化学療法への耐性が低い。
(造血幹細胞移植：同種移植を受けたMDS患者の長期無病生存率は30～40％に過ぎず.移植関連死亡率は同等かそれ以上であり.生存者は慢性移植片対所有者病やその他の重篤な副作用のリスクを長期にわたって抱えることになります。 CRが得られないMDS患者の予後は悪く.これらの患者にはサルベージ療法として造血幹細胞移植が行われます。CRが得られないこれらの患者における治療失敗の主な原因は依然として再発または非再発死亡であり.造血幹細胞移植後にCRが得られてもCR期間が短く.全生存期間および無イベント生存期間を延長するためには脱メチル化の維持治療が必要です。いくつかの研究では.造血幹細胞移植前のAZA使用は1年以内の再発率を減少し移植に影響しないことが示唆されています。 造血幹細胞移植前のAZAは.1年以内の再発率を低下させ.移植の効果に影響を与えないことが示されています。 高リスクの患者さんにおける移植失敗の主な理由は再発である。
以上.MDSの治療法について述べてきましたが.現在.この病気を完治させる薬剤はなく.今後.分子メカニズムの研究が深まるにつれ.より優れた標的治療薬が登場すると考えられています。