承認日：2006年10月27日
改訂日：2007年09月07日
2010年04月07日
2010年12月10日
2011年1月24日
2012年10月08日
2012年12月28日
2014年1月15日
2014年9月18日（木
2015年5月15日（木
2016年07月05日（木
2016年12月21日（金
年
月
日付
イマチニブメシル酸塩カプセルの使用方法
説明書をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください。
薬剤名
一般名：イマチニブ メシル酸塩 カプセル
販売名：グリベック®（Glivec®）（グリベック
英語名：Imatinib Mesylate Capsules
羽生ピンイン: Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang
原材料名
本剤の有効成分はイマチニブメシル酸塩である。
化学名：4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[4-メチル-3-[[4-（3-ピリジル）-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-ベンズアミド メタンスルホン酸塩
化学構造式。
分子式：C29H31N7O-CH4SO3
分子量：589.7
特徴】.
本品は.白色から黄色の粉末を含有するカプセルである。
効能・効果] 薬物療法
慢性期.促進期.急性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+ CML）の治療薬として使用されます。
切除不能又は転移性の悪性胃腸間葉系腫瘍（GIST）の成人患者の治療薬として。
新たにフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ph+ ALL）と診断された小児患者の治療における併用化学療法。
再発難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ph+ ALL）の成人患者の治療薬として。
以下の適応症の安全性と有効性に関する情報は.主に海外の研究データから得られたものであり.中国人のデータは限られています。
FIP1L1-PDGFRα融合キナーゼを有する好酸球性症候群（HES）および/または慢性好酸球性白血病（CEL）の成人患者の治療用。
血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）遺伝子再配列を有する骨髄異形成症候群／骨髄増殖性疾患（MDS／MPD）の成人患者の治療薬として。
D816V c-Kit遺伝子変異を有しない.またはc-Kit遺伝子変異が不明の進行性全身性肥満細胞性過形成症（ASM）の成人患者に対する治療法。
切除不能.再発又は転移性の皮膚線維肉腫（DFSP）の治療薬として。
Kit（CD117）陽性GISTの外科的切除後.再発のリスクが高い成人患者に対する術後補助療法として。 再発のリスクが非常に低い患者さんや低い患者さんは.この補助療法を受けるべきではありません。
仕様
0.1g
用法・用量］
治療は.悪性腫瘍患者の治療に経験豊富な医師が行う必要があります。
イマチニブメシル酸塩は.胃腸障害のリスクを最小限に抑えるために.食事と多量の水と一緒に服用する必要があります。
通常.成人には1日1回400mgまたは600mgを投与し.1日800mg.すなわち400mgを1日2回（朝・夕）投与します。 小児および青年は.1日1回または2回に分けて（朝・夕）服用する。
カプセルを飲み込めない患者さん（小児を含む）には.カプセルの中の薬を水やリンゴジュースに分散させて使用することができます。 妊娠中及び授乳中の女性は.カプセルを開封する際には.皮膚や目への接触や薬の吸入を避け（【妊娠中及び授乳中の女性のためのお薬】参照）.開封したカプセルに触れた後はすぐに手を洗うようにしてください。
本製品による治療は.患者の効果が続く限り継続する必要があります。
Ph+ CML患者に対する治療量
大人
イマチニブメシル酸塩の推奨用量は.慢性期の患者さんには400mg/日.急性期および加速期の患者さんには600mg/日です。
WBC>50,000/μl の CML 患者の一次治療では.治療経験はヒドロキシウレアによる治療歴のある患者に限られています。 この治療の開始には.イマチニブメシル酸塩治療の追加が必要となる場合があります。
重篤な副作用がなく.血液学的に可能であれば.病勢進行が随時認められ.少なくとも3ヶ月の投与で満足な血液学的効果が得られず.12ヶ月の投与で細胞遺伝学的効果が得られず.血液学的および/または細胞遺伝学的効果が得られない場合には.400mg/日から600mg/日.600mg/日から800mg/日への増量を検討することが可能です。 細胞遺伝学的反応が再び現れる。
3歳以上の小児および青年
小児患者における臨床データは国内外ともに限られており.小児患者における有効性と安全性を注意深く観察し.必要に応じて投与量を調節する必要があります。
3歳以上の小児および青年に対する本製品の安全性および有効性に関する情報は.海外の臨床試験のデータに基づいています。
小児の1日推奨用量は.成人の慢性期340mg/m2.加速期および急性期340mg/m2（合計600mg/日を超えないこと）を基準とし.一般的には計算上の投与量を100mg満量まで.12歳未満の場合は50mg満量まで増減させる必要があります。
3歳以下の小児に対する治療経験はありません。
Ph+ALL患者に対する治療量
成人には 600mg/ 日を推奨する。
小児に対する推奨用量は.1日340mg/m2（総投与量600mg/日を超えない）である。
GISTの患者さんに対する治療量
切除不能および/または転移性の悪性GIST患者には.イマチニブメシル酸塩として400mg/日が推奨用量となります。
治療効果が不十分な場合.重篤な副作用がなければ.400mg/日から600mg/日または800mg/日への増量を検討することができる。
GISTの患者さんでは.病状が進行しない限り.イマチニブメシル酸塩を継続する必要があります。
GIST完全切除後の成人患者における術後補助療法の推奨用量は.400mg/日です。 臨床試験におけるイマチニブの投与期間は3年でした。 治療期間は最低36ヶ月を推奨しています。 イマチニブによるアジュバント療法の最適な期間は不明です。
HES/CELの患者さんへの投与
HES/CEL 治療における本製品の推奨用量は.主に海外の試験で報告された用量に基づいています。
FIP1L1-PDGFR-α融合キナーゼの存在が証明されたHES/CELの場合.推奨開始用量は100mg/日です。 投与後.適切な検査により十分な寛解が確認されず.副作用が発現しない場合には.100mg/日を400mg/日に増量することを検討することができる。
ASMの患者さんへの投与
ASMの治療における本製品の推奨用量は.主に海外の試験で報告された用量に基づいています。
D816V c-Kit変異のない成人ASM患者の治療におけるイマチニブメシル酸塩の推奨用量は.400mg/日です。 ASM患者のc-Kit遺伝子変異の状態が不明または検出できない場合.他の治療法で満足な寛解が得られないときは.イマチニブメシル酸塩400mg/日の投与を検討すること。
好酸球を伴うASM（FIP1L1-PDGFR-α融合キナーゼに関連するクローン性血液疾患）患者に対するイマチニブメシル酸塩の推奨開始用量は100mg/日である。 投与後.適切な検査で十分な寛解が確認されず.有害事象が発現しない場合には.100mgから400mgへの増量を検討することができる。
MDS/MPD患者さんへの投与について
MDS/MPDの治療における本製品の推奨用量は.海外の試験で報告された用量に基づいています。
PDGFR-αまたは-β遺伝子再配列を有する好酸球増多症候群および非定型MDS/MPDの成人患者に対するイマチニブメシル酸塩の推奨用量は400mg/dayである。
DFSP患者に対する治療量
DFSPの治療における推奨用量は.海外の試験で報告された用量に基づいています。
成人のDFSP患者の治療におけるイマチニブメシル酸塩の推奨用量は400mg/日です。 なお.必要に応じて800mg/dayまで増量することができる。
副作用発現時の投与量調整
イマチニブメシル酸塩の治療中に重篤な非血液学的副作用（例：重度の体液貯留）が発現した場合は.副作用が消失するまで本剤の投与を中止し.その後その副作用の重症度に応じて投与量を調節すること。
重篤な肝障害の場合の投与量調整
ビリルビンが正常範囲上限の3倍以上.トランスアミナーゼが正常範囲上限の5倍以上上昇した場合は.上記の指標がそれぞれ正常範囲上限の1.5倍又は2.5倍未満に低下するまで.イマチニブメシル酸塩を中止することが望まれます。
その後.イマチニブメシル酸塩の投与量を減量した上で治療を継続することができる。 1日の投与量は.成人では400mgから300mgに.600mgから400mgに.または800mgから600mgに.小児および青年では260mg/m2から200mg/m2に.340mg/m2から260mg/m2に減らすこと。
好中球減少症または血小板減少症における投与量の調整
Ph+ CML加速期又は急性期.Ph+ ALL（開始用量600mg/日.小児及び青年では340mg/㎡/日）：重度の好中球減少症及び血小板減少症（好中球＜0.5×109/L又は血小板＜10×109/L）が認められる場合.白血病に関連した血小板減少症かどうか判断する（骨髄吸引又は生検を行う）。 白血病に起因しない血球減少の場合.推奨用量は400mg/日.小児および青年では260mg/m2/日に減量されます。 2週間血球減少が続く場合はさらに300 mg/日または小児および青年では200 mg/m2/日に減量し.4週間血球減少が続く場合は好中球≧1 x 109/Lおよび血小板≧20 x 109/Lになるまで中止する。 再使用は300 mg/日または小児および青年では200 mg/m2/日の用量で行う。
慢性期 CML および GIST の患者（開始用量 400 mg/日.小児および青年では 260 mg/m2/日）：好中球が 1.0 x 109/L 未満または血小板が 50 x 109/L 未満の場合は投与を中止し.好中球が 1.5 x 109/L 以上.血小板が 75 x 109/L 以上になって初めて投与を再開すること。mg/dayまたは260mg/m2/dayを小児および青年に投与した。 臨界値（好中球＜1.0×109/L.血小板＜50×109/L）が再発した場合は.投与量を300mg/日.小児・青年期は200mg/㎡/日に減らし.投与を中断する。
HES/CEL（開始用量は100mg/日）。
好中球ANCが1.0 x 109/L未満および/または血小板が50 x 109/L未満になったら投与を中止し.好中球ANCが1.5 x 109/L以上および血小板が75 x 109/L以上になってから再開してください。 投与は前回の投与量（重篤な有害事象の発生前の投与量）で再開することができます。
ASM（開始用量100mg/日）。
好中球ANCが1.0 x 109/L未満および/または血小板が50 x 109/L未満になったら投与を中止し.好中球ANCが1.5 x 109/L以上および血小板が75 x 109/L以上になってから再開してください。 投与は前回の投与量（重篤な有害事象の発生前の投与量）で再開することができます。
HES/CEL.ASM.MDS/MPD（開始用量：400mg/日）。
好中球＜1.0 x 109/Lおよび/または血小板＜50 x 109/Lで投与を中止し.好中球＜1.5 x 109 /Lおよび血小板＜75 x 109/Lで400 mg/日の用量で投与を再開すること。 危険値（好中球＜1.0×109/Lおよび/または血小板＜50×109/L）が再び現れた場合は.再投与量を300mgに減量すること。
DFSP（投与量800mg/日）
好中球＜1.0 x 109/Lおよび/または血小板＜50 x 109/Lの場合は投与を中止し.好中球≧1.5 x 109/Lおよび血小板≧75 x 109/Lの場合にのみ.600 mg/日の再投与量で再開すること。 危険値（好中球＜1.0×109/L.血小板＜50×109/L）が再発した場合は.再投与量を400mgに減量してください。
肝障害のある患者への投与量
軽度から中等度の肝障害のある患者には.400mg/日以上の投与が推奨されます。 重篤な肝障害（ビリルビン値が正常範囲の3倍以上）のある患者に400mg/日を投与した場合のデータはない。 これらの患者には.リスク評価を慎重に検討した上で.本製品を投与すること。
腎不全の患者さんへの投与
イマチニブの腎クリアランスはごくわずかです。 このため.腎障害のある患者さんでは.全身クリアランスの減少は期待できません。 ただし.重度の腎機能障害を有する患者さんには.特に注意が必要です。
高齢者での服用について
高齢の患者に対する特別な用量調節はありません。
[副反応】をご覧ください。］
安全性に関するまとめ
ヒトの臨床使用におけるイマチニブの全体的な安全性プロファイルは.12年以上にわたるイマチニブの経験によって要約されます。 臨床開発では.ほとんどの患者さんが治療のどこかの時点で有害事象を経験します。 主な有害事象は.好中球減少.血小板減少.貧血.頭痛.消化不良.浮腫.体重増加.悪心.嘔吐.筋痙攣.筋骨格痛.下痢.発疹.疲労および腹痛でした（10％）。 これらの事象の重症度は軽度から中等度であり.永久的な治療中止に至った薬剤関連有害事象は2%から5%に過ぎませんでした。
Ph＋白血病と固形がんの患者さんの安全性の違いは.Ph＋白血病の患者さんでは骨髄抑制の発生率と重症度が高く.GISTの患者さんではGIおよび腫瘍内出血の発生率が高く.疾患関連要因によるものと思われます。 骨髄抑制.消化器系の有害事象.浮腫および発疹は.両患者群に共通して認められます。 その他.消化管の閉塞.穿孔.潰瘍などの消化器系疾患は.ほとんどが適応症に特化した副作用と思われます。 イマチニブへの曝露後に観察され.本剤の使用と因果関係があると考えられるその他の著名な有害事象には.肝障害.急性腎不全.低リン酸血症.重度の呼吸器有害反応.腫瘍崩壊症候群および小児の成長遅延が含まれます。
これらの有害事象の重症度により.投与量の調節が必要となる場合があります。 まれに.副作用に基づき.本剤の投与を中止しなければならない場合があります。
副作用は.症例報告を含め.発生頻度の高い順に.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100,< 1/10） .少ない（≧1/1000,< 1/100） .少ない（≧1/100,< 1/1000） .非常に少ない（ < 1/10,000 ） の規定で記載されている。 以下の副作用は.CMLおよびGISTを対象とした臨床試験における発現率です。
全身性異常
非常に一般的：体液貯留.浮腫(56%).疲労(15%)
共通
共通：倦怠感.発熱.悪寒.全身浮腫.悪寒
非典型：胸痛.倦怠感
感染症・伝染病
異常：敗血症.肺炎1.単純ヘルペス.帯状疱疹.上気道感染.胃腸炎.鼻咽頭炎.副鼻腔炎.蜂巣炎.インフルエンザ.尿路感染症
レア
参照：真菌感染症
血液・リンパ系の異常
好中球減少症（14％）.血小板減少症（14％）.貧血症（11％）などがよく見られます。
共通
発現頻度：ホロサイト減少.発熱性好中球減少症
異常値：血小板減少.リンパ球減少.骨髄抑制.好酸球増加.リンパ節腫脹
レア
seen: 溶血性貧血
代謝および栄養のアンバランス
共通
見られる：食欲不振
まれ：脱水症.高尿酸血症.低カリウム血症.食欲増進.食欲減退.痛風.低リン酸血症.高カルシウム血症.高血糖.低ナトリウム血症
レア
見られる症状：高カリウム血症.低マグネシウム血症
精神的な異常
共通
seen: 不眠症
まれなこと：抑うつ.不安.性欲減退
レア
seen: 混乱
神経学的異常
非常に多い：頭痛2 (11%)
非常に多い
見られる症状：めまい.味覚異常.感覚異常.感覚減退
まれ：脳出血.失神.末梢神経障害.眠気.片頭痛.記憶障害.坐骨神経痛.レストレスレッグ症候群.振戦
レア
見られる症状：頭蓋内圧亢進.痙攣.視神経炎
眼球の異常
共通
見られる症状：眼瞼浮腫.結膜炎.涙の増加.目のかすみ.結膜出血.ドライアイ
異常：眼刺激.眼痛.眼窩浮腫.強膜出血.網膜出血.眼瞼炎.黄斑浮腫
レア
まれ：視神経乳頭腫.緑内障.白内障
耳と迷走神経の異常
異常：めまい.耳鳴り.難聴
心臓の異常
異常：動悸.うっ血性心不全3.肺水腫.頻脈
レア
異常：不整脈.心房細動.心停止.心筋梗塞.狭心症.心嚢液貯留
血管の異常
共通
見られる： 顔面紅潮4.出血4
異常：血腫.高血圧.硬膜下血腫.低血圧.四肢の悪寒.レイノー現象
呼吸器.胸郭.縦隔の異常
共通
見られる：鼻出血.呼吸困難.咳嗽
異常値：胸水5.咽頭痛.咽頭炎
レア
見られた症状：胸膜痛.肺線維症.肺高血圧症.肺出血
消化器系の異常
非常に多い：吐き気（51％）.嘔吐（25％）.下痢（25％）.消化不良（13％）.腹痛6（14％）。
共通
参照：腹部膨満感.鼓腸.便秘.胃食道逆流症.口渇.胃炎
まれ：口内炎.口内炎.消化管出血7.黒色便.腹水.胃潰瘍.腹鳴.食道炎.吐血.迷走神経炎.嚥下障害.膵臓炎
レア
参照：大腸炎.腸閉塞.炎症性腸疾患
肝・胆道系の異常
共通
見られるもの：肝酵素の上昇
異常値：黄疸.肝炎.高ビリルビン血症
レア
見られる：肝不全9.肝壊死9
皮膚・皮下組織の異常
非常に多い：眼窩周囲水腫（32％）.皮膚炎・湿疹・発疹（26％）。
共通
発現頻度： 顔面腫脹.そう痒症.紅斑.乾燥肌.脱毛症.寝汗.光アレルギー性反応
まれ：膿疱性発疹.点状出血.挫傷.過度の発汗.蕁麻疹.爪の割れ.紫斑.色素沈着.色素沈着.乾癬.剥離性皮膚炎.斑状皮斑.易打撲性.毛嚢炎.点状出血.菲薄毛化
レア
参照：急性熱性好中球性皮膚症（Sweet症候群）.血管神経性浮腫.水疱性発疹.爪の変色.多形紅斑.白血球破砕性血管炎.スティーブンス-ジョンソン症候群.急性全身性発疹性膿疱症(AGEP)
骨格筋.結合組織.骨の異常
非常に一般的：重症筋無力症.有痛性筋無力症（36%）.筋肉痛を含む骨格筋の痛み（14%）.関節痛.骨痛8
共通
共通：関節の腫れ
異常：関節筋のこわばり
レア
見られる: 筋力低下.関節炎
腎臓・尿路の異常
異常：急性腎不全.腎臓付近の痛み.頻尿.血尿
生殖器・乳房の異常
まれ：女性化乳房.勃起不全.乳房肥大.陰嚢水腫.月経過多.月経障害.乳頭痛.性機能障害
検査異常
非常に一般的：体重増加
共通
参照：減量
まれ：血中アルカリホスファターゼ増加.血中クレアチンホスホキナーゼ増加.血中クレアチニン増加.血中乳酸デヒドロゲナーゼ増加
レア
まれに：血中アミラーゼの増加
1 肺炎の副作用は.進行性のCMLやGISTの患者さんで最も多く見られます。
2 GISTの患者さんでは.頭痛が最も一般的な副作用とされています。
3 うっ血性心不全を含む心イベントは.CML の慢性期患者よりも進行性 CML 患者に多く発生し.患者-年単位で報告されています。
4 GISTの患者さんでは潮紅が.GISTの患者さんおよび進行性CML（CML-AP.CML-BC）の患者さんでは出血（血腫.出血）が最も頻度の高い有害反応でありました。
5 胸水は.CML慢性期よりもGIST患者や進行性CML（CML-AP.CML-BC）患者でより多くみられた。
6/7 GISTの患者さんでは.腹痛と消化管出血の副作用が最も多くみられました。
8 筋骨格系の痛みと関連する有害事象は.GIST 患者よりも CML 患者に多くみられます。
9 肝不全や肝壊死による死亡例も報告されている。
GISTに対するアジュバント療法
最も多く報告された副作用は.他の臨床試験集団で報告されたものと同様であり.下痢.疲労.悪心.浮腫.ヘモグロビン減少.発疹.嘔吐.腹痛などです。 GISTのアジュバント療法において.新たに確認された副作用はありませんでした。 イマチニブ投与群では57名（17％）.プラセボ投与群では11名（3％）が副作用により治療を中止しました。 投与中止時に最も多く報告された副作用は.浮腫.消化器障害（悪心.嘔吐.腹部膨満.下痢）.疲労.ヘモグロビン低下および皮疹でした。
以下は市販後の臨床使用で発生した副作用の報告ですが.これらの副作用の報告はサンプル数が不確かな試験から得られたものであるため.これらの副作用の発生頻度やイマチニブの曝露との因果関係は不明です。
感染症・伝染病
不明：B型肝炎ウイルス再活性化
神経学的異常
異常値：脳浮腫
眼球の異常
レア
異常事態：硝子体出血
心臓の異常
レア
見られる：心膜炎.心膜タンポナーデ
血管の異常
異常：血栓症・塞栓症
非常にまれ：アナフィラキシー
呼吸器.胸郭.縦隔の異常
異常：急性呼吸不全1.間質性肺疾患
消化器系の異常
異常：腸閉塞.腫瘍出血・腫瘍壊死.消化管穿孔2
レア
異常：憩室炎.胃副鼻腔血管拡張（GAVE）
皮膚・皮下組織の異常
特異点：手足症候群
レア
見られるもの：苔癬状角化症.扁平紅色苔癬
非常に稀：中毒性表皮水疱症
不明：好酸球増多と全身症状を伴う薬疹（DRESS）
骨格筋.結合組織.骨の異常
非常に一般的：薬物離脱後の筋骨格系の痛み（筋肉痛.末端痛.関節痛.骨痛.脊椎痛を含む）
レア
見られる症状：虚血性壊死/hip necrosis.横紋筋融解/myopathy
不明：子供の発達障害
生殖器系の異常
非常に稀：黄体出血・卵巣嚢腫出血
良性.悪性および特定不能の腫瘍（嚢胞およびポリープを含む）。
まれに：腫瘍崩壊症候群（Tumour Lysis Syndrome
1 病態が進行し.重度の感染症やその他の重篤な合併症により死亡した例が報告されています。
2 消化管穿孔による死亡例が報告されている。
一部の副作用の説明
骨髄抑制
イマチニブ治療を受けたがん患者では.骨髄抑制が非常によく起こります。 骨髄抑制.血小板減少.好中球減少.貧血は.グレード3および4の臨床検査値異常として最もよく報告されています。 全体として. CML 患者におけるイマチニブ治療で起こる骨髄抑制は通常可逆的で. ほとんどの患者において投与中断や投与量削減には至りません。 少人数ではあるが.本剤の投与中止を必要とする患者もいる。 その他.完全な血球減少.リンパ球減少.骨髄抑制の事象が報告されています。
血液毒性は最高用量で最大となり.CML 病期にも依存するようです。グレード 3 または 4 の好中球減少および血小板減少（それぞれ 44% と 63%）が.新たに CML CP と診断された患者（それぞれ 16.7% 対 8.9%） に比べて急性期および加速期に 4 倍および 6 倍多く発生しています。
これらの事象は.通常.イマチニブ投与量を減らすか.イマチニブ治療を中断することで対応可能ですが.まれに治療の中止が必要となることがあります。 固形がん患者（GISTなど）では.血液毒性の発現率はPh+白血病患者よりも低く.グレード3/4の好中球減少症と血小板減少症をそれぞれ約10％と1％併発しています。
出血
ベースライン時に骨髄機能が低下しているCML患者では.中枢神経系および消化器系の出血はまれではありません。 白血病の急性期には.血小板減少症や血小板機能異常が原因となり.出血が起こることがあります。 しかし.イマチニブ治療を受けた患者に起こる中枢神経系や消化器系の出血がすべて血小板減少症に起因するわけではありません。
臨床的に重大な出血は.最も一般的には消化管出血として現れ.進行した CML 患者および転移性 GIST 患者に最も多く見られ.出血は基礎疾患の一部である腫瘍出血／腫瘍壊死による腫瘍出血である場合があります。 CMLやGISTの初回アジュバント療法で観察される消化管出血の頻度は.通常.最も低いものです。 同様に.市販後のグリベック使用中に胃腸血管拡張（GAVE）が報告されることはほとんどありません。
浮腫と体液貯留
浮腫は.すべての適応症でイマチニブ治療を受けた患者の50％以上に発生する一般的な毒性です。 浮腫は用量に関係し.その発生は血漿レベルに関係するようである。 最も多い症状は眼窩周囲の浮腫で.下肢の浮腫はやや少ない。 通常.特別な治療は必要ありません。 その他の体液貯留事象はより稀に発生するが.一部の体液貯留は解剖学的部位の位置により重篤化する可能性がある。 最も一般的な体液貯留事象は胸水で.進行したCMLや転移性GISTの患者さんに最も多くみられます。 水腫や体液貯留のある患者さんでは.通常.心不全の発生頻度は低くなります。 進行したCMLの患者さんは.他の患者さんよりも心不全を起こしやすいのですが.これはおそらく.進行したCMLの患者さんの医療状態が悪いためだと思われます。 また.水腫や体液貯留のある患者さんでは.同じように腎不全の傾向が見られました。
臨床試験では.新たに CML と診断された患者さんにおいて.イマチニブ投与群と IFN -α 投与群で.うっ血性心不全（CHF）を示唆する事象がそれぞれ 1.5% 対 1.1% であったことが報告されています。 進行性CML患者（加速期または急性期）において.うっ血性心不全イベントの発生頻度は.年齢が高い人またはベースラインのヘモグロビンが8g/dL以下の人で有意に高かった。 各適応症に使用された治療法のうち.CHFイベントの発生頻度はGIST患者よりもCML患者で高く.これはこれらの疾患におけるCHF関連リスク要因の違いを示していると思われます。 さらに.切除不能または転移性GIST患者942名を対象としたEORTC試験において.心事故に関する最新の特定安全性解析が発表され.イマチニブはGIST患者において左室不全を誘発せず.その観察頻度は.既存の心疾患を有するグループで最大2％であるのに対し.約0.2％と結論づけられています。
発疹および重篤な皮膚副作用
全身性の紅斑性.斑状.そう痒性の発疹は.治療を続けても治まらないと報告されています。 患者によっては.発疹を伴わない痒みが生じ.時に表皮の剥離を伴うことがあります。 本製品に再び触れた場合.患者によっては発疹が再び現れることがありますが.すべての患者に現れるわけではありません。 これらの発疹は.通常.抗ヒスタミン剤やステロイド外用剤に反応するものです。 場合によっては.全身性ステロイドが必要となることもあります。
すべての適応症でイマチニブ治療を受けた患者の最大1/3に発疹が観察されています。 これらの発疹は.しばしばそう痒症を伴い.多くの場合.前腕.体幹.顔面または全身に紅斑.斑状または表皮水疱性の病変として現れる。 皮膚生検では.混合細胞浸潤を伴う薬剤に対する毒性反応が認められた。 ほとんどの発疹は軽度で自己限定的ですが.Stevens-Johnson 毒性表皮水疱症.多形紅斑.DRESS などのより重篤な希少疾患は.治療の中断または中止が必要となる場合があります。 当然のことながら.GISTアジュバント試験における皮膚反応の発生率は.プラセボ群よりも高いものであった。
肝毒性
肝毒性は発生する可能性があり.時に重篤で.前臨床試験および臨床試験の両方で観察されています。
肝機能検査異常.通常は軽度のトランスアミナーゼの上昇.少数例ではビリルビン値の上昇。 通常.治療開始後2ヶ月以内に発生しますが.治療開始後6～12ヶ月という遅い時期にも発生しています。 これらの指標は.通常.治療を中止して1-4週間後に正常値に戻ります。
低リン酸血症
血清リン酸値の低下と低リン酸血症（グレード3/4まで）は.治療の適応を問わずより多く観察されていますが.この所見の原因や臨床的な意義は明らかにされていません。 イマチニブは.ヒト単球の骨芽細胞への分化を阻害することが示されています。 この減少に伴い.これらの細胞の吸収能力も低下している。 イマチニブ存在下の破骨細胞では.用量依存的なRANK-Lの減少が観察された。 破骨細胞活性の抑制が続くと.逆調節反応が起こり.PTH値が上昇する可能性があります。 前臨床試験の結果の臨床的な関連性は不明であり.骨折などの骨格系有害事象との関係も確認されていない。
血清リン酸塩は.臨床開発プログラムのすべての試験でルーチンに検査されていない。 当初.低リン酸血症は用量依存的であるという仮説がありましたが.24ヶ月の第III相TOPS試験（新たにCMLと診断された患者さんにおける安全性エンドポイントの用量依存性を調査するために計画）の解釈できる結果によると.400mgと800mg投与時に生じたグレード3/4の血清リン酸または血清カルシウム値の減少は.19.1％と15.5％となりました。 と5.1％対0.9％であった。
胃腸の閉塞.穿孔.潰瘍など
消化管潰瘍は.それぞれの適応症でイマチニブ治療を受けた患者のごく一部で観察され.非常に多くの症例で局所的な炎症として現れることがあります。 腫瘍出血/腫瘍壊死.閉塞および消化管穿孔は.疾患に関連し.GIST 患者にのみまたはより一般的に発生するようです。 転移性GISTの場合.腫瘍に反応して腫瘍壊死が起こることがありますが.穿孔に至ることは稀です。 消化管閉塞／腸閉塞は.GIST集団（転移性GISTでは腫瘍の閉塞による場合もある）および過去の消化管外科的癒着の術後補助治療において最もよく見られる症状です。
腫瘍崩壊症候群（Tumour lysis syndrome
腫瘍崩壊症候群とイマチニブ治療の因果関係は高いと考えられるが.薬剤の併用や他の独立した危険因子と関連する症例もあると考えられる。
小児の成長遅延
イマチニブは小児.特に思春期前の小児において身長に影響を与える可能性があります。 CML治療における成長遅延の症例に関する情報は限られていますが.小児における成長遅延とイマチニブ治療の因果関係を否定することはできません。
呼吸器系の重篤な副作用
イマチニブ治療により.急性呼吸不全.肺高血圧症.間質性肺疾患.肺線維症などの重篤な呼吸器系の事象（時に致死的）が観察されています。 多くの場合.心疾患や肺疾患の既往があると.多数の重篤な呼吸器系イベントが発生する可能性があります。
臨床検査値異常
血液系
血球減少.特に好中球減少および血小板減少がCML患者を対象としたすべての試験で報告され.高用量の750mg/日（第I相試験）でより高い発生率でしたが.血球減少の発生率は病期にも明らかに依存しました。 3～4度の好中球減少（ANC<1.0×109/L）と血小板減少（血小板数<50×109/L）は急性期と加速期で頻度が低かった（好中球減少：59%～64%.血小板減少：44%～109%）。 急性期および加速期の好中球減少症および血小板減少症の発生率（それぞれ59％-64％.44％-63％）は.新たに慢性期と診断された患者（好中球減少症16.7％.血小板減少症8.9％）の4および6倍であった。 新規に診断された慢性期CML患者におけるグレード4の好中球減少症（ANC<1.0×109/L）と血小板減少症（血小板数<50×109/L）の有病率はそれぞれ3.6%と1%であった。 好中球減少症および血小板減少症の発生期間の中央値は.それぞれ2～3週間および3～4週間であった。 これらの事象は.通常.薬剤の減量または中止により解決されますが.この目的のために長期の投与中止を必要とする症例はごくまれです。 小児 CML 患者における最も一般的な毒性反応は.好中球減少.血小板減少.貧血を含むグレード 3 または 4 の血球減少です。 これらの毒性反応は.通常.最初の治療から数ヶ月の間に発生します。
GIST患者において.グレード3および4の貧血の発生率はそれぞれ5.4％および0.7％であり.これらの患者の少なくとも一部は消化管または腫瘍内出血を伴っていた。グレード3および4の好中球減少症の発生率はそれぞれ7.5％および2.7％であり.グレード3の血小板減少症の発生率は0.7％でグレード4の血小板減少症を経験した患者はなかった。 全血球数および好中球数の減少は.主に投与開始後6週間に生じましたが.その後は比較的安定していました。
生化学的調査
CML患者において重度のトランスアミナーゼ上昇（<5%）.ビリルビン上昇（<1%）が認められましたが.減量または投与中止（期間中央値は約1週間）で回復し.肝機能検査値異常による長期投与中止は1%未満でした。GIST患者（B2222試験）の6.8%でグレード3または4の血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇を示しました。 (ALT）.4.8％がグレード3または4の血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇を示しました。 ビリルビン上昇の発生率は3％未満である。
また.細胞分裂性肝炎.胆汁うっ滞性肝炎.肝不全の症例も見られ.中には致死的な症例もあります。
[禁忌］。
本剤の活性物質または賦形剤成分に対して過敏症のある人は禁忌である。
使用上の注意事項
本製品を投与された患者において.左室駆出率（LVEF）の有意な低下およびうっ血性心不全の徴候が報告されています。 動物実験では.c-ABL酵素阻害剤は心筋細胞に強い反応を示し.ラットの発がん性試験で心筋症が報告されています。 従って.心血管系疾患のリスクを有する患者や心疾患のある患者には注意深く観察し.本剤投与中の高齢者や心疾患の既往のある患者にはまず左室駆出率（LVEF）を測定し.投与中に心不全の症状が顕著な患者には十分に検査し臨床症状に応じて治療する必要があります。
イマチニブ投与開始後1ヶ月間は毎週.2ヶ月間は2週間に1回.その後は必要に応じて（例えば2〜3ヶ月に1回）全血液像を確認することが望ましい。 重度の好中球減少症または血小板減少症が発生した場合は.投与量を調節する必要があります（[用法・用量]の項参照）。
投与開始前に肝機能（トランスアミナーゼ.ビリルビン.アルカリホスファターゼ）を確認し.その後は毎月または臨床的に判断して.必要に応じて投与量を調節すること。 軽度.中等度.重度の肝障害のある患者では.血液および肝酵素をモニターする必要がある。 (用法・用量］.［有害事象］.［薬物動態］の項参照）。 肝障害のある患者では.イマチニブメシル酸塩への曝露が増加する可能性があり.本製品は慎重に使用する必要がある。 イマチニブメシル酸塩は.リスク-ベネフィット比を慎重に評価した上で.重症肝不全患者にのみ使用すること（［用法・用量］参照）。 GISTの患者さんには肝転移がある場合があり.肝機能の障害を高める可能性があることに留意する必要があります。 イマチニブと高用量化学療法剤を併用した場合.一過性の肝障害が観察され.トランスアミナーゼの上昇や高ビリルビン血症を経験する患者がいます。 化学療法とイマチニブの併用により肝不全が生じることがあり.肝機能のモニタリングに注意すること（【副作用】を参照）。 イマチニブメシレートとCYP3A4誘導剤の併用投与（［薬物相互作用］を参照）は.イマチニブの総曝露量を著しく減少させ.したがって潜在的な治療失敗のリスクを増大させます。 したがって.イマチニブメシル酸塩とCYP3A4誘導剤との併用は避けるべきである。 イマチニブメシレートとリファンピシンまたは他の強力なCYP3A4誘導剤.ケトコナゾールまたは他の強力なCYP3A4阻害剤.治療域の狭いCYP3A4基質（例：シクロスポリンまたはピモジド）または治療域の狭いCYP2C9基質（例：ワルファリンおよび他のクマリン系化合物）の組み合わせには注意が必要です（［薬物相互作用］を参照）。
重度の体液貯留（胸水.水腫.肺水腫.腹水.表在性腫脹）がイマチニブメシル酸塩を服用中の新規診断CML患者の約2.5％に認められるため.定期的な体重のモニタリングが推奨されます。 体重増加を慎重に評価し.必要に応じて適切な支持療法を実施すること。 特に小児患者における体液貯留は.明らかな浮腫を呈さないことがある。
体液貯留は心不全を悪化させたり.心不全につながる可能性があり.重症心不全（ニューヨーク心臓協会の分類によるクラスIII～IV）の患者におけるイマチニブメシル酸塩の臨床使用経験はない。 心臓病の既往歴.心不全の危険因子.腎不全がある患者は.注意深く観察する必要がある。心不全または腎不全の兆候や症状のある患者は.評価及び治療を受ける必要がある。緑内障の患者にも慎重に使用すべきである（「1-2． 副反応］）。
心筋組織にHES細胞の潜伏浸潤を伴う特定の好酸球症候群（HES）患者における心原性ショック／左室機能不全の発症は.イマチニブの投与開始時に生じたHES細胞の脱顆粒と関連していることが示されています。 全身性ステロイドホルモン剤.循環器サポート療法.イマチニブの一時中止により改善が見られると報告されています。 骨髄異形成/骨髄増殖性疾患および全身性肥満細胞症は.高い好酸球濃度を伴うことがあります。 したがって.HES/CEL.MDS/MPD.SMを引き起こす好酸球増多の患者には.心エコー検査と血清トロポニン測定を考慮する必要がある。 これらの測定値に異常がある場合は.全身性ステロイド剤（1～2mg/kg）による1～2週間の予防的治療とイマチニブの併用を行うこと。
消化管出血
GISTの臨床試験では.消化管出血が8例（5.4％）.腫瘍内出血が4例（2.7％）に報告されています。 腫瘍の部位によっては.腹腔内または肝臓に腫瘍内出血が起こることがあります。 また.CML.ALL等の患者さんにおいて.まれに胃静脈洞拡張（GAVE）が胃腸出血の原因として市販後報告されています。 したがって.グリベックの治療開始時および治療期間中は.患者の胃腸症状を観察する必要があります。 必要に応じて.グリベック治療の中止を検討することがあります。
腫瘍崩壊症候群（Tumour lysis syndrome
イマチニブ治療を受けた患者において.腫瘍崩壊症候群（TLS）の症例が報告されています。 TLSの可能性を考慮し.イマチニブによる治療の前に.臨床的に重大な脱水を改善し.高尿酸値を治療することが推奨されます。
B型肝炎ウイルス再活性化
B型肝炎ウイルス
(HBV）の再活性化は.イマチニブなどのBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）投与後の慢性保菌者に起こる可能性があります。 BCR-ABL TKIアナログの使用に伴うHBVの再活性化により.急性肝不全や劇症肝炎を引き起こし.結果として肝移植や致命的な転帰をたどるケースもある。
患者はイマチニブ治療開始前にB型肝炎ウイルス感染の有無を検査する必要があります。 現在イマチニブを使用している患者さんは.慢性B型肝炎ウイルスキャリアを特定するために.ベースラインのB型肝炎ウイルス検査を受けていただく必要があります。 血清学的にB型肝炎ウイルスが陽性の患者（活動中の患者を含む）および治療中にB型肝炎ウイルスが陽性となった患者は.イマチニブ治療を開始する前に肝臓疾患およびB型肝炎治療の専門家に相談する必要があります。 イマチニブ治療を必要とするB型肝炎ウイルス患者は.治療期間中および治療終了後数ヶ月間.活動性B型肝炎ウイルス感染の徴候および症状を注意深く観察する必要があります。
研究室調査
本製品による治療中は.定期的に全血球計算を行う必要があります。 本製品で治療したCML患者では.しばしば好中球減少症や血小板減少症が発生します。 しかし.血球減少の発生は病期にも依存し.慢性CML患者よりも加速CML患者や急性期に多くみられます。 この場合.治療を中断するか.または投与量を減らす必要があります。[用法・用量]を参照してください。
本剤投与中は定期的に肝機能（トランスアミナーゼ.ビリルビン.アルカリホスファターゼ）をモニターし.［用法・用量］を参照し.異常が認められた場合には中止又は減量すること。
本製品およびその代謝物は.腎臓からほとんど排泄されない。 クレアチニンクリアランス（CrCL）は年齢とともに減少するが.本剤の薬物動態に年齢による有意な影響はない。 腎機能不全の患者では.イマチニブの血漿中曝露量が腎機能正常の患者よりも多いようですが.これはおそらく.これらの患者ではイマチニブ結合蛋白であるα酸性糖蛋白（AGP）の血漿中濃度が高いためと思われます。 イマチニブの血漿中への曝露量は.クレアチニンクリアランスで評価した腎機能不全.すなわち軽度（CrCL：40-59 ml/min）と重度（CrCL：<20 ml/min）の腎機能不全と相関がなかった。 しかし.[用法・用量]で示唆されているように.患者が耐えられなければイマチニブの開始用量を減らしてもよいでしょう。
前臨床試験において.イマチニブは血液脳関門を容易に通過しないことが示されています。 ヒトでの研究は行われていません。
ラットを用いた2年間の発がん性試験の結果.陰茎包皮.クリトリス.腎臓.膀胱に発がん性が認められたが.ヒトでは膀胱がん.腎臓がんの増加は報告されていない。
甲状腺摘出患者において.本剤投与中にレボチロキシンで治療した場合.甲状腺機能低下症が報告されており.そのような患者ではTSH値をモニターする必要がある。
子供および青年
イマチニブ投与中の小児および思春期前の子供で成長遅滞が報告されています。 イマチニブの長期投与が小児の発達に及ぼす長期的な影響については.現時点では不明です。 したがって.イマチニブ投与中の小児における発達の綿密なモニタリングが推奨されます（[副作用]を参照）。
ドライバーや機械操作者の能力への影響
イマチニブ治療を受けた患者において自動車事故が報告されていますが.これらの報告のほとんどは.イマチニブが原因であると疑われるものではありません。 本剤の副作用として.投与中にめまい.目のかすみ.眠気を感じることがあるので.患者の運転や機械操作に注意するよう警告している。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
動物実験では生殖毒性が認められている（毒性試験の生殖毒性の項を参照）。
妊婦を対象としたイマチニブの臨床試験は行われていません。 グリベックを服用した女性において.自然流産および乳児の先天性異常の報告が市販後になされています。 イマチニブメシル酸塩は.期待される利益が胎児への潜在的なリスクよりも大きい場合にのみ妊娠中に使用されるべきである。 妊娠中にイマチニブメシル酸塩を服用する場合は.胎児に起こりうるリスクについて説明する必要があります。 妊娠可能な年齢の女性は.イマチニブメシル酸塩を服用している間.効果の高い避妊をするよう助言されるべきである。 効果の高い避妊法とは.一貫して正しく使用した場合の失敗率が低い（つまり.年間1％未満）避妊法である。
母乳育児
イマチニブとその代謝物はヒトの母乳に分泌される可能性があります。 母乳血漿中のイマチニブおよびその代謝物の濃度比はそれぞれ0.5および0.9であり.母乳に入る代謝物の割合が高いことを示しています。 イマチニブとその代謝物の合計濃度および乳児の1日の最大ミルク摂取量に基づくと.乳児の全体的な薬物曝露量は低く.有効性の約10％を占めるに過ぎなかった。 しかし.低用量のイマチニブが乳児の曝露に及ぼす影響は不明であるため.本製品を服用している女性は授乳をしないこと。 市販後.イマチニブ服用中の女性において.自然流産および乳児の先天性異常が報告されています。
受胎能力
イマチニブを投与された男性患者を対象としたヒト試験.および男性の生殖能力および精子形成に及ぼす影響は実施されていない。 生殖能力への影響を懸念するイマチニブ治療を受けた男性患者は.[薬理と毒性]に詳述されているように.医師に相談してください。
小児用】について］
3歳以上の小児への使用については.[用法・用量]をご覧ください。 データは主に海外の小児を対象とした試験によるもので.中国の小児集団における本剤の安全性と有効性に関するデータは限られています。
3歳未満の子供への使用経験はありません。
老人用］。
加齢に伴うクレアチニンクリアランスの低下は.イマチニブメシル酸塩の薬物動態に大きな影響を及ぼさない。
本剤の投与を受ける高齢者又は心疾患の既往歴のある患者については.まず左室駆出率（LVEF）を測定し.投与中に心不全の顕著な徴候が認められた場合には.十分に検査を行い.臨床症状に応じて治療を行ってください。
[薬物相互作用］。
イマチニブの血漿中濃度を変化させる可能性のある薬物
CYP3A4阻害剤：健常者において.ケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）単回投与により.イマチニブの薬物曝露の有意な増加（平均最高血漿中濃度（Cmax）及びイマチニブ曲線下面積（AUC）がそれぞれ26%及び40%増加する場合がある）が観察されました。 他のCYP3A4阻害剤（イトラコナゾール.エリスロマイシン.クラリスロマイシン等）との併用投与経験はない。
CYP3A4誘導剤：健康なボランティアにリファンピシンを投与した場合.イマチニブのクリアランスは3.8倍（90％信頼区間＝3.5～4.3倍）に増加したが.Cmax.AUC（0～24）及びAUC（0～8）はそれぞれ54％.68％及び74％減少した。 臨床試験において.フェニトイン系薬剤との併用によりイマチニブの血漿中濃度が低下し.効果が減弱することが確認されました。 カルバマゼピン.オクスカルバゼピン.フェニトイン.ホスフェニトイン.フェノバルビタール.デクスパンセノール等の酵素誘導型抗てんかん薬（EIAED）を併用されている悪性グリオーマ患者においても.本剤と同様の結果が得られているとのことです。 デキサメタゾン.カタミジン.フェノバルビタールなど他のCYP3A4誘導剤も同様の問題があるため.イマチニブとCYP3A4誘導剤の併用投与は避けるべきです。 公表された2つの試験において.イマチニブはセント・ジョーンズ・ワートを含む製剤と併用した場合.本剤のAUCを30～32％減少させた。
イマチニブメシル酸塩は.以下の薬剤の血漿中濃度を変化させることがある。
イマチニブは.CYP3A4基質であるシンバスタチンの平均CmaxおよびAUCをそれぞれ2倍および3.5倍増加させます。 イマチニブは.CYP3A4で代謝される他の薬剤（ベンゾジアゼピン.ジヒドロピリジン.カルシウムチャネル拮抗薬.他のHMG-CoA還元酵素阻害剤など）の血漿濃度を上昇させる可能性があることを忘れてはいけません。 したがって.本剤と治療域の狭いCYP3A4基質（シクロスポリン.ピモジド等）との併用投与には注意が必要である。
CYP3A4活性阻害と同程度の濃度で.イマチニブはin vitroでCYP2D6活性も阻害するため.イマチニブメシル酸塩との併用によりCYP2D6基質の全身曝露が増加する可能性があるが.特に検討されていないため.注意が必要である。
また.イマチニブはin vitroでCYP2C9およびCYP2C19の活性を阻害し.ワルファリンとの併用投与でプロトロンビン時間の延長が認められています。 したがって.イマチニブメシル酸塩の投与開始時と終了時.またはジクマロールを併用する場合は用量変更時にプロトロンビン時間を短期間モニターする必要がある。
イマチニブ400mg1日2回投与は.メトプロロールのCYP2D6による代謝に対して弱い阻害作用を示し.メトプロロールのCmaxとAUCが約23％増加した。 イマチニブとメトプロノールなどのCYP2D6誘導剤を併用した場合の薬物間相互作用の危険因子はないようで.用量調節は必要ないかもしれません。
In vitroの実験では.イマチニブはアセトアミノフェンのO-グルクロン酸抱合を阻害することが示されている（Kiは58.5μM）。
CML患者におけるグリベック（400mg/日.8日間）とアセトアミノフェン/パラセタモール（8日目に1000mgを単回投与）の併用投与は.アセトアミノフェン/パラセタモールの薬物動態に変化を与えなかった。
アセトアミノフェン／パラセタモールを単回投与した場合.グリベックの薬物動態は変化しなかった。
400mg/日を超える用量のグリベックとの併用.またはアセトアミノフェン/パラセタモールとグリベックの長期併用に関するPKおよび安全性のデータはありません。
発熱のためにアセトアミノフェンを日常的に服用していた患者が急性肝不全で死亡した。正確な死因は不明だが.アセトアミノフェンを含む市販薬および処方薬を避けるように患者に警告する必要がある。
[薬物の過剰摂取】です。］
治療量以上の投与経験は限られています。 文献上では.自然発生的な単発例と過剰摂取の症例報告しかありません。 通常.このような場合.改善または回復が見られます。 過量投与が発生した場合は.患者の状態を十分に観察し.適切な支持療法を行う必要があります。
異なる投与量において.以下の事象が報告されている。
成人の過量投与
1200～1600mg（期間は1～10日間）：吐き気.嘔吐.下痢.発疹.紅斑.浮腫.腫脹.疲労.筋痙攣.血小板減少.各種血球減少.腹痛.頭痛.食欲不振。
1800～3200mg（1日量3200mgまで.6日間）：脱力感.筋肉痛.CPK上昇.ビリルビン上昇.胃腸痛。
6400mg（単回投与）：悪心.嘔吐.腹痛.発熱.顔面腫脹.好中球数減少.トランスアミナーゼ上昇が文献上1例で報告されています。
8～10g（単回投与）：嘔吐.胃部痛が報告されている。
小児における過量投与
400mgを単回投与された3歳児に嘔吐.下痢.食欲不振が.980mgを単回投与された別の3歳児に白血球数減少および下痢が発現した。
臨床試験】について］
以下はすべて外国人研究者のレポートです。
慢性骨髄性白血病の臨床試験
アルファインターフェロン（INF）による治療が無効となった急性期.加速期.慢性期のPh+型慢性骨髄性白血病患者を対象に.3つの非対照の第II相臨床試験が実施されました。
大規模なオープン・コントロールの第III相臨床試験では.新たにフィラデルフィア染色体陽性の慢性骨髄性白血病患者（Ph+ CML）と診断された患者さんが対象となりました。 小児および青年を対象とした治療は.2つの第I相試験で実施されました。 臨床試験症例のうち.38-40%が60歳以上.10-12%が70歳以上であった。
新規に診断された慢性期：第III相臨床試験で.イマチニブメシル酸塩単剤とインターフェロンα（IFN）およびシタラビン（Ara-C）の併用療法の有効性が比較されました。 治療歴のない患者さん（6カ月時点で血液学的完全奏効（CHR）が得られず.24カ月時点で白血球数が増加し.主要細胞遺伝学的奏効（MCyR）が得られなかった）.有効性の喪失（完全細胞遺伝学的奏効または主要細胞遺伝学的奏効の喪失）.または治療に対する重度の忍容性の喪失があった場合.一方の治療アームから他方へクロスオーバーすることが可能です。 イマチニブメシル酸塩治療群の患者さんには.本製品を1日1回400mg投与します。 インターフェロン治療群では.インターフェロン5 MIU/m2/dayを皮下投与し.Ara-C 20mg/m2/dayを月10日間皮下投与する併用療法を実施します。
新たにCMLと診断された患者を対象としたパイロット試験における奏効結果を下表に示します（60ヶ月時点のデータ）。
イマチニブメシル酸塩
IFN + Ara-C（最良の奏効率） n=553 n=553 血液学的奏効
CHR n (%) 534 (96.6) 313 (56.6) [95 % 信頼区間] [94.7, 97.9] [52.4, 60.8] 細胞遺伝学的奏効
細胞遺伝学的著効率 n (%) 490 (88.6) 129 (23.3) [95 % 信頼区間] [85.7, 91.1] [19.9, 27.1] 細胞遺伝学的完全著効率 n (%) 454 (82.1) 64 (11.6) 部分著効率 n (%) 36 (6.5) 65 (11.8) 分子病学的著効
12ヶ月後の主要分子奏効率(%) 40*2*24ヶ月後の主要分子奏効率(%) 54 NA***p<0.001, Fisher’s exact test.
** データは不完全で.サンプルは2例のみ。
60ヵ月後の無増悪生存率は.イマチニブメシル酸塩群で83.2％.95％信頼区間は（79.87）.対照群では64.1％（59.69）でした（p < 0.001）。 イマチニブメシル酸塩投与群における疾患進行の割合は.1年目で3.3%.2年目で7.5%.3.4.5年目でそれぞれ4.8%.1.5%.0.9%であった。
細胞遺伝学的反応の程度は.イマチニブメシル酸塩投与群の患者さんの長期予後に大きな影響を及ぼしました。 治療開始12カ月目に細胞遺伝学的完全奏効を達成した患者の97％および93％は.60カ月目に加速期または急性期に進行していなかった。一方.治療開始12カ月目に細胞遺伝学的主要奏効を達成しなかった患者の81％のみが.60カ月目に進行CMLに進行しなかった（全体比較 p<0.001; 完全奏効率 細胞遺伝学的奏効と細胞遺伝学的部分奏効の間でp=0.20）。 18ヶ月のカットオフで.細胞遺伝学的完全奏効.細胞遺伝学的部分奏効.主要細胞遺伝学的奏効が得られなかった患者の60ヶ月後の無増悪率はそれぞれ99％.90％.83％であり.細胞遺伝学的完全奏効と部分奏効は長期予後に統計的な差を示した（p<0.001)。
分子生物学的モニタリングにより.さらに予後に関する情報が得られる可能性があります。 治療開始12カ月目に細胞遺伝学的完全寛解を達成し.BCR-ABL転写レベルが少なくとも3 log減少した患者は.細胞遺伝学的完全寛解のみを達成しBCR-ABL転写レベルが3 log未満しか減少しなかった患者よりも60カ月目の無増悪生存期間を維持する確率が著しく高く（95% vs 89%.p=0.068）.さらに12カ月目に細胞遺伝学的完全寛解が得られなかった患者よりも高い確率で.そのような患者は.細胞遺伝学的完全寛解を達成しなかった。 遺伝子反応（70％.p<0.001）。 加速期／急性期への進行の可能性のみを考慮した場合.上記の3つのカテゴリーの患者さんでは.無増悪生存率は100%.95%.88%でした（全体比較.p<0.001.MMR併用CCyR対MMR非併用CCyR.p=0.007)。 18ヶ月のカットオフを用いた場合.60ヶ月目に加速/急性期へ進行しない確率は.主要分子奏効を伴う完全細胞遺伝学的奏効を得た群では100%.分子奏効を伴わない完全細胞遺伝学的奏効を得た群では98%.完全細胞遺伝学的奏効を得られなかった群ではわずか87%でした（全体比較 p<0.001; CCyR with MMR versus CCyR without MMR (比較.p=0.105）。
有効なFACT-BRM質問票を用いてQOLを評価したところ.すべての領域でイマチニブメシル酸塩群のスコアがIFN-Ara-C群よりも高く.QOLデータからイマチニブメシル酸塩投与患者は幸福感を維持できていることが示されました。
αインターフェロン療法が無効となった慢性期患者：インターフェロン療法が無効となった慢性期患者532名に対し.イマチニブを開始用量として1日1回400mg投与しました。
65％の患者さんが主要な細胞遺伝学的奏効を.53％の患者さんが完全な細胞遺伝学的奏効を.95％の患者さんが完全な血液学的奏効を達成されました。
(加速フェーズ：235名の患者が登録され.その63％が加速フェーズで他の治療を受けており.235名中77名がイマチニブ400mg1日1回投与.158名が600mg1日1回投与を受けました）。 結果 71.5％の患者さんが確定的な血液学的奏効を達成し.42％の患者さんが血液学的完全奏効.28％が主要細胞遺伝学的奏効（すなわち.分裂中のフィラデルフィア染色体陽性細胞が35％未満に減少）.20％が細胞遺伝学的完全奏効を達成しました。 主要評価項目である血液学的反応の解析では.400mg投与群と600mg投与群の間に有意差は認められなかったが.細胞遺伝学的反応の改善は600mg投与群でより顕著であり.その期間もより長かった。 本試験では.600mg投与群で病勢進行までの時間に有意差が認められました。
急性期：急性期の患者260名が登録され.そのうち95名［37％］は加速期または急性期に入る前に化学療法を受けており.165名［63％］は化学療法を受けていない。223名は600mg1日1回の用量で治療を開始した）。 異なる完全血液学的奏効を主要な有効性として用いると.31％の患者さん（未治療患者さん36％.治療患者さん22％）で血液学的陽性反応が得られ.15％の患者さんで主要な細胞遺伝学的反応が認められました。 血液学的効果は600 mg/日投与群が400 mg/日投与群より高かった（それぞれ33％と16％.p=0.0220）。 生存期間の中央値は.未治療の患者さんで7.7ヶ月.治療を受けた患者さんで4.7ヶ月でした。
多施設共同オープン第II相臨床試験において.未治療の慢性期CMLと新たに診断された小児患者51名が登録され.イマチニブを340mg/m2/日の用量で投与されました。 イマチニブ治療後.患者は急速な寛解を示し.78％が8週間後にCHRを.65％が3〜10ヵ月後に完全細胞遺伝学的奏効（CCyR）を達成し.成人患者と同等の割合になりました。
また.CML慢性期（15）.CML急性期またはフィラデルフィア染色体陽性急性白血病（16）の小児患者計31名を対象とした用量漸増第I相試験には.複数の前治療を受け.45％が骨髄移植を受け.68％が多剤併用化学療法を受けていた患者が登録されています。 患者さんには.イマチニブを260mg/m2/日.340mg/m2/日.440mg/m2/日.570mg/m2/日の用量で投与されました。 細胞遺伝学的情報が得られた13人のCML患者のうち.7人（54％）が細胞遺伝学的完全奏効.4人（31％）が細胞遺伝学的部分奏効を達成し.85％が細胞遺伝学的主要奏効を達成しました。
消化管間葉系腫瘍（GIST）を対象とした臨床試験
外科的切除不能または転移した消化管間葉系腫瘍（GIST）患者を対象に.オープン.無作為化.多国籍の第Ⅱ相臨床試験が実施されました。 この試験では.登録された147名の患者さんが.イマチニブ400mgまたは600mgを1日1回.最長36ヶ月間経口投与されるよう無作為に割り付けられました。 平均治療期間は6ヶ月から12ヶ月（36ヶ月以内）でした。 これらの患者は.18歳から83歳で.病理学的にC-Kit陽性の悪性消化管間葉系腫瘍（GIST）と診断され.外科的切除不能または転移性のものであった。
2つの投与群の集団には
奏効率に有意差はなく.中間解析時に病勢が安定していた患者さんの多くが.治療期間の延長に伴い部分奏効を達成しました（追跡期間中央値31カ月）。 奏効までの期間中央値は13週間（95% C.I.：12～23）.治療失敗までの期間中央値は122週間（95% C.I.：106～147）.試験全体の期間は84週間（95% C.I.：71～ 109）であった。 全生存期間（中央値）のデータはまだありませんが.36ヶ月のフォローアップでは.Kaplan-Meier生存率解析により.生存率は68％と推定されます。 病勢安定と部分奏功を達成した患者さんの生存期間に統計的な有意差はありませんでした。
2つの臨床試験（B2222試験およびS0033試験）において.患者さんは400mg/日または600mg/日から投与を開始し.疾患の進行に伴って800mg/日に増量されました。 その結果.103名の患者さんに800mg/dayへの増量が行われ.6名の患者さんに部分奏効.21名の患者さんに病勢安定が認められ.全体の臨床効果率は26％となりました。 現在知られている安全性データからは.800mg/日への増量は本製品の治療上の安全性に影響を与えないと思われます。
消化管間葉系腫瘍（GIST）に対するアジュバント療法の臨床研究
グリベックによる補助療法は.多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験（Z9001）において.713名の患者さんを対象に検討されました。 患者さんの年齢層は18〜91歳でした。 原発性GISTの完全切除後.患者さんをイマチニブメシル酸塩400mg/日投与群または対応するプラセボ対照群のいずれかに無作為に割り付け.1年間投与しました。 登録された患者さんは.組織学的に原発性GISTと診断され.免疫化学的にKitタンパク質の発現が確認され.腫瘍の最長径が3cm以上で.登録の14日から70日前までに完全切除された患者さんです。
本試験の有効性評価項目は.無再発生存期間（RFS）とし.無作為化から再発日または何らかの原因による死亡日までの期間としました。
イマチニブはRFSを有意に延長し.38ヶ月目に再発がなかった患者は.プラセボ群の20ヶ月に対してイマチニブ群の75％でした（95％CI.［30-not estimable］; ［14-not estimable］; （HR= 0.398 ［0.259 to 0.610］, p<0.0001））． 12ヶ月のRFSはイマチニブ群で97.7％.プラセボ群で82.3％と.プラセボ群に比べ有意に良好でした（p<0.0001）。 最初の12ヶ月間のGIST再発の相対リスクは.プラセボ群に比べ89％低かった（HR= 0.113; 95% CI: 0.049 to 0.264）。
腫瘍サイズ.有糸分裂数.原発巣部位によって一次切除後の再発リスクが異なるGIST患者を対象にレトロスペクティブな解析を行った。Z9001試験の患者集団713人のうち.556人が有糸分裂データを有していた。 NIHとAFIPのリスク分類に基づくサブグループ解析を以下に示す。 再発リスクの低い患者には.このアジュバント療法による臨床的有用性は認められなかった。
NIHおよびAFIPのリスク分類基準によるZ9001試験のRFS解析の概要
リスク基準 リスクレベル 患者 % イベント数 / 患者数 Total HR (95% CI) RFS rate (%) 12ヶ月 24ヶ月 イマチニブ vs プラセボ イマチニブ vs プラセボ NIH 低頻度
29.5 0/86 vs. 2/90 北東部 100 vs. 98.7 100 vs. 95.5 中位機種
25.7 4/75 対 6/78 0.59 (0.17,2.10) 100 対 94.8 97.8 対 89.5 高位
44.8 21/140 対 51/127 0.29 (0.18, 0.49) 94.8 対 64.0 80.7 対 46.6 AFIP 超低レベル
20.7 0/52 vs 2/63 北東部 100 vs 98.1 100 vs 93.0 低位
25.0 2/70 対 0/69 北東部 100 対 100 97.8 対 100 中位部
24.6 2/70 対 11/67 0.16 (0.03, 0.70) 97.9 対 90.8 97.9 対 73.3 高値
29.7 16/84 対 39/81 0.27 (0.15, 0.48) 98.7 対 56.1 79.9 対 41.5 * 全追跡期間中
N.E. = 推定不能
別のオープン第III相試験（SSG XVIII/AIO）では.GIST切除後の患者において.腫瘍径5cm.高倍率視野（HPF）での有糸分裂数5/50.または以下のいずれかが認められた場合.400mg/日の用量で12ヶ月のイマチニブ治療を36ヶ月の治療と比較しました。 腫瘍径 10cm.有糸分裂数を問わず.または腫瘍径.有糸分裂数 10/50 HPF または腹腔内への腫瘍の破裂を含む。 合計397名の患者がインフォームドコンセントに署名し.無作為に割り付けられた（12ヶ月治療群199名.36ヶ月治療群198名）.年齢中央値は61歳（範囲22-84歳）である。 追跡期間の中央値は54ヶ月（無作為化日からデータのカットオフ日まで）.最初の患者の無作為化からカットオフ日までの合計期間は83ヶ月であった。
本試験の主要評価項目は無再発生存期間（RFS）で.無作為化された日から再発または何らかの原因による死亡の日までと定義されました。
RFSは12ヶ月治療群に比べ36ヶ月治療群で有意に長かった（全ハザード比（HR）=0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001, 12ヶ月以上のHR=0.42 [0.28, 0.61] ）。12ヶ月と36ヶ月治療群のRFSイベントの総数は84（42％）と50（36％）であり.RFSイベント数は12ヶ月治療群に比べ36ヶ月治療群の方が多かった。 25%).
また.全生存期間（OS）は12ヶ月治療群に比べ36ヶ月治療群で有意に延長した（HR=0.45 [0.22, 0.89]，p=0.0187 ）。死亡は12ヶ月治療群で25例.36ヶ月治療群で12例が記録されている。
イマチニブ投与12ヶ月および36ヶ月（SSGXVIII/AIO試験）
12 ヵ月 治療群 36 ヵ月 治療群 RFS %(CI) %(CI) 12 ヵ月 93.7 (89.2～96.4) 95.9 (91.9～97.9) 24 ヵ月 75.4 (68.6～81.0) 90.7 (85.6～94) 36 ヵ月 60.1 (52.5～66.9) 86.6 (80.8～90.8) 48 52.3 (44.0~59.8) 78.3 (70.8~84.1) 60 ヶ月 47.9 (39.0~56.3) 65.6 (56.1~73.4) サバイバル 36 ヶ月 94.0 (89.5~96.7) 96.3 (92.4~98.2) 48 ヶ月間 87.9 (81.1~92.3) 95.6 (91.2) ~97.8） 60ヶ月 81.7（73.0～87.8） 92.0（85.3～95.7）
主要評価項目である無再発生存期間のKaplan-Meier推定値（ITTコホート）
全生存期間のKaplan-Meier推定値（ITTコホート）
Ph+ALLを対象とした臨床試験
成人におけるPh+ALL
再発・難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ph+ ALL）患者48名（0109名）を対象とし.うち43名に推奨用量のイマチニブ600mg/日を投与しました。 さらに.再発/難治性のPh+ ALL患者2名に.イマチニブ600mg/日を投与する第I相試験を実施しました。
第II相試験における再発・難治性Ph+ ALL患者43名.第I相試験における再発・難治性Ph+ ALL患者2名の血液学的および細胞遺伝学的奏効率の確定・未確定結果は下表のとおりです。 血液学的奏効期間の中央値は3.4ヵ月.MCyR期間の中央値は2.3ヵ月でした。
再発・難治性のPh+ ALLに対するイマチニブの投与
フェーズII試験
(N=43)
n% 第Ⅰ相試験
(N=2)
n (%) 血液学的完全奏効（CHR） 8 (19) 2 (100) 白血病の証拠なし（NEL） 5 (12) 慢性期への復帰（RTC/PHR） 11 (26) 細胞遺伝学的著効（MCyR） 15 (35) 細胞遺伝学的完全奏効（CCyR） 9 (21) 細胞遺伝学的部分奏効（PCyR） 6 (14) 小児科の博士号取得者 +プラスアルファ
導入療法後の5年無イベント生存率（EFS）が45％未満と定義された高リスクのALL患者を対象に.多施設共同非ランダム化試験（I2301試験）を実施しました。
Ph+ ALL 患者のサブグループにおいて.イマチニブ（340mg/m2/day）と集中化学療法の併用による安全性と有効性が評価されました。 このレジメンは.適切なHLA適合の家族性ドナーがいる患者に対して.集中化学療法と2コースの化学療法後の造血幹細胞移植を行うものであった。 Ph+ ALLの適格患者92名が登録されました。 年齢の中央値は9.5歳（1～21歳：1-<2年2.2%.2-<12年56.5%.12-<18年34.8%.18～21年6.5%）であった。 患者の64％は男性で.75％は白人.9％はアジア/太平洋諸島民.5％は黒人でした。 5つの連続したコホートにおいて.治療開始が早いほど.また治療期間が長いほど.イマチニブへの曝露量は系統的に増加した。 コホート1ではイマチニブの曝露強度が最も低く.コホート5では最も高い強度で曝露された。
Ph+のALL患者50人がコホート5に振り分けられ.イマチニブによる強力な化学療法を受け.30人は化学療法とイマチニブのみ.20人は化学療法とイマチニブに続いて造血幹細胞移植を受け.その後さらにイマチニブ治療を受けました。 化学療法を受けたコホート5の患者は.導入後の最初のコースから化学療法維持コース1〜4まで.1日1回イマチニブを継続投与されました。 イマチニブは56日間のコースのうち.維持コース5から12までの28日間投与されました。 造血幹細胞移植を受けた患者は.造血幹細胞移植前に42日間.造血幹細胞移植後に28週間（196日間）イマチニブを投与されました。 コホート5の患者における推定4年EFSは70％（95％CI：54, 81）であった。 データカットオフ時のコホート5患者におけるEFSの追跡期間中央値は40.5カ月であった。
HES/CELの臨床試験
ABL.Kit.PDGFRタンパク質チロシンキナーゼに関連する生命を脅かす疾患に対するメシル酸イマチニブの有効性と安全性を検証する多施設共同オープン第II相臨床試験（B2225試験）において。 本試験では.好酸球過剰症候群／慢性好酸球性白血病（HES/CEL）患者14名（16～64歳）を対象に.イマチニブメシル酸塩を1日100mg～1000mgで投与した。 また.35件の症例報告では.11歳から78歳のHES/CEL患者162人に.メシル酸イマチニブを1日75mgから800mgの範囲で投与し.血液学的奏効率を下表に示したと報告されています。 文献に報告されている患者さんの奏効期間は.6週間以上から44ヶ月まででした。
HES/CELの回答率
細胞遺伝学的異常
患者数
血液学的完全奏効
血液学的部分奏効
N(%) N(%) FIP1L1-PDGFRα融合キナーゼが陽性の場合
61 61 (100%) 0% 陰性 FIP1L1-PDGFRα 融合キナーゼ
56 12 (21%) 9 (16%) 不明な細胞遺伝学的異常
59 34 (58%) 7 (12%) 合計
176 107 (61%) 23 (13%) MDS/MPDにおける臨床試験
ABL.KitまたはPDGFRタンパク質チロシンキナーゼに関連する生命を脅かす疾患に対するイマチニブメシル酸塩の有効性と安全性を検証する多施設共同オープン臨床試験（B2225）において.イマチニブメシル酸塩の有効性が示されました。 本研究では.骨髄異形成症候群/骨髄増殖性疾患（MDS/MPD）の患者さん7名を対象としました。 これらの患者さんにはイマチニブメシル酸塩が1日400mg投与され.患者さんの年齢層は20歳から86歳でした。 さらに.2歳から79歳までのMDS/MPD患者24名が.低用量（100mg/200mg/300mg）を投与された3名を除き.1日400mgのイマチニブメシル酸塩の投与を受けた症例報告が12件と臨床研究1件で報告されています。 MDS/MPDの治療を受けた全31名の患者のうち.14名（45%）が血液学的完全奏効を.9名（29%）が細胞遺伝学的完全奏効を達成しました（39%が主要および部分細胞遺伝学的奏効を達成しました）。 なお.評価対象となった14名の患者さんには.5q33染色体または4q12染色体を含む染色体転座があり.PDGFR遺伝子の再配列を引き起こしていたことが判明しました。 14名のうち11名は細胞遺伝学的奏効を評価し.11名全員が奏効（9名が完全奏効）を達成しました。 染色体転座とPDGFR再配列が検出されなかった16名の患者のうち.血液学的完全奏効は2名（13％）.細胞遺伝学的主要奏効は1名（6％）だけであった。 また.PDGFR遺伝子再配列があり.骨髄移植後に分子遺伝学的再発を起こした別の患者さんでは.再び分子遺伝学的奏効が得られています。 第Ⅱ相試験で治療を受けた7名の患者さんの治療期間の中央値は12.9ヶ月（0.8～26.7）.公表文献では奏効した患者さんの治療期間の中央値は1週間から18ヶ月以上となっており.その結果は下表のとおりです。 第II相試験における奏効期間は.141日以上から457日以上でした。
MDS/MPDの回答率
完全血液学的反応 主要細胞遺伝学的反応 NN(%) N(%) 総数31 14 (45) 12 (39) 第5染色体転座14 11 (79) 第4染色体転座2 2 (100) 1 (50) その他・転座なし14 1 (7) 0 (0) 分子レベルでの再発1 NE1NE11 NE: not assessable（評価不能
ASMの臨床試験
ABL.Kit.PDGFRタンパク質チロシンキナーゼに関連する生命を脅かす疾患に対するメシル酸イマチニブの有効性と安全性を検証する多施設共同オープン第II相臨床試験（B2225試験）において。 本試験では.イマチニブメシル酸塩を1日100mgから400mgの範囲で投与された侵攻性全身性肥満細胞性過形成症（ASM）の患者5名.年齢幅49～74歳が対象となりました。 また.別の10件の症例報告では.26歳から85歳のASM患者23名が.イマチニブメシル酸塩を1日100mgから400mgの用量で投与されたことが報告されている。
発表された症例報告や第II相試験において.ASM患者28名のうち20名が細胞遺伝学的異常を評価され.そのうち7名がFIP1L1-PDGFRα融合キナーゼ（またはCHIC2欠失）を有していた。 2名の患者に近位膜領域のKit変異（Phe522Cys 1名.K509I 1名）.4名の患者にD816V c-Kit変異（イマチニブメシル酸に非感受性と考えられる）.1名にCMLを合併していました。
ASM患者28名のうち.8名（29％）が血液学的完全奏効を.9名（32％）が血液学的部分奏効を達成しました（全奏効率63％）。 第II相試験において.5名のASM患者におけるメシル酸イマチニブの投与期間の中央値は13ヵ月（範囲1.4～22.3ヵ月）で.この期間の中央値は.医学発表文献に報告されている奏功を経験した患者において1ヵ月から30ヵ月以上となっています。 文献上の患者さんの奏効期間は.1ヶ月から30ヶ月以上と幅があります。
ASMの回答率
細胞遺伝学的異常を有する患者数 完全血液学的反応 部分的血液学的反応 N (%) N (%) FIP1L1-PDGFRα融合キナーゼ（またはCHIC2欠失） 8 8 0 近位膜領域の変異 2 0 2 不明または細胞遺伝学的異常なし 欠失 16 1 7 D816V変異 4 1* 0 合計 30 10(33%) 9(30%) * CMLとASMを併発するもの。 患者 進行性の低い全身性肥満細胞症（SM）では.メシル酸イマチニブの有効性は確認されていない。 したがって.イマチニブメシレートは.皮膚肥満細胞症.休止期全身性肥満細胞症（オカルトSMまたは単純骨髄性肥満細胞症）.クローン性血液ベース非最小細胞系疾患を伴うSM.肥満細胞白血病.肥満細胞肉腫.皮膚外肥満細胞腫には推奨されません。 D816V c-Kit変異を有する患者は.イマチニブメシル酸塩に対して感受性がないため.イマチニブメシル酸塩による治療を受けるべきではない。
DFSPの臨床試験
バルジ型皮膚線維肉腫（DFSP）は.皮膚の軟部組織肉腫である。 17番染色体と22番染色体の転座により.α1型Iコラーゲン遺伝子とPDGF B遺伝子が融合していることが特徴です。
多施設共同オープン第II相臨床試験（B2225）において.ABL.KitまたはPDGFRタンパク質チロシンキナーゼに関連する生命を脅かす疾患の治療に対するメシル酸イマチニブの有効性と安全性が検討されました。 本試験では.初回外科的切除後に局所再発し.その後の手術が臨床的に有益でなかった転移性DFSP患者12名を登録しました。 彼らはイマチニブメシル酸塩800mgを1日1回投与されました（年齢範囲23～75歳）。 さらに.イマチニブメシル酸塩による治療を受けた6名のDFSP患者（年齢幅18ヶ月〜49歳）が.5件の症例報告として発表されています。 こうして.合計18名のDFSP患者にイマチニブメシル酸塩が投与され.そのうち8名は転移病変を有していました。 発表された文献では.成人患者にはイマチニブメシル酸塩として400mg/日（4例）または800mg/日（1例）が投与されています。 小児患者1名には400mg/m2/dayが投与され.その後520mg/m2/dayに増量された。10名にPDGF B遺伝子再配列.5名に細胞遺伝学的データなし.3名に複合細胞遺伝学異常が認められた。 治療に対する反応は下表のとおりです。
DFSPへの回答率
完全奏功 7 39 部分奏功* 8 44 全奏功 15 83 * 手術により無病生存を得た患者数 18 例中 12 例が完全奏功（7 例）または部分奏功後手術により無病生存（5 例.うち小児 1 例）.全奏功率は 67%である。 さらに3名の患者さんが部分奏功を達成し.全奏功率は83％となりました。 転移病変を有する8名のうち.5名（62％）が奏効し.そのうち3名が完全奏効（37％）を示しました。 PDGF B遺伝子再配列を有する10人の患者のうち.4人が完全奏効.6人が部分奏効を示した。 第II相試験における治療期間の中央値は6.2カ月.最大期間は24.3カ月であり.公表文献では4週間から20カ月以上となっています。
肝不全の患者を対象とした臨床試験
肝不全の程度が異なる患者（軽度.中等度.重度）を対象とした試験において.イマチニブの平均曝露量（標準用量AUC）は.肝機能正常の患者と比較して増加しなかった。 本試験では，軽度の肝不全患者には500 mg 1日1回，その他の肝不全患者には300 mg 1日1回の投与が安全であることが確認された。 中等度から重度の肝不全患者では1日1回300mgのみ使用したが.薬物動態解析により400mgの用量レベルでも安全であることが示された（【用法】【注意】【有害反応】【薬物動態】参照）。
腎不全の患者を対象とした臨床試験
腎不全の程度が軽度.中等度.重度の患者を対象とした試験では.イマチニブの平均曝露量（標準用量AUC）が腎機能正常者に比べて1.5〜2倍増加しましたが.これは血漿中のAGP（イマチニブと強く結合するタンパク質）が増加していることと一致しています。 イマチニブ曝露量と腎不全の重症度との相関は見つかっていない。 本試験では，軽度の腎不全患者には800 mg 1日1回，中等度の腎不全患者には600 mg 1日1回が安全であることが示された。 なお.本試験の対象患者数が限られているため.中等度腎不全患者における800mgの用量設定は検討されていない。 なお.重篤な腎不全の患者2名には低用量（100 mg）を投与し.それ以上の用量は評価しなかった。 血液透析を受けている患者さんは.本調査の対象には含まれていません。 血液透析を受けている末期腎不全患者において.400mgの用量で十分な忍容性が得られたという文献があります。 この患者のPK血漿暴露量は.イマチニブとその代謝物であるCGP74588の正常な腎機能の範囲内にあり.透析がイマチニブの血漿動態に影響を与えることは確認されていない。 イマチニブは腎臓からほとんど排泄されないので.重度の腎不全の患者や透析を受けている患者には.開始用量として400mgを投与することができます。 しかし.このような患者さんにはまだ注意が必要です。 忍容性がない場合は減量し.効果が低い場合は増量することができる（［用法］［使用上の注意］［薬物動態］を参照）。
薬理学・毒性学
薬理作用
作用機序
イマチニブは.低分子タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤で.BCR-ABLチロシンキナーゼ（TK）およびいくつかのTK受容体（Kit.c-Kitがん遺伝子にコードされる幹細胞因子（SCF）受容体.ディスコイドドメイン受容体（DDR1およびDDR2）.コロニー刺激因子受容体（CSF-1R）および血小板由来受容体の活性を有効に阻害します。 増殖因子受容体αおよびβ（PDGFR-αおよびPDGFR-β）。 また.イマチニブは.これらの受容体キナーゼの活性化を介した細胞挙動を阻害する。
イマチニブは.in vitroおよびin vivoの両方で細胞レベルでBCR-ABLチロシンキナーゼを阻害し.BCR-ABL陽性細胞株.フィラデルフィア染色体陽性（Ph＋）の慢性骨髄性白血病（CML）や急性リンパ性白血病患者の新鮮細胞において選択的に増殖を抑制しアポトーシスを誘導します。
さらに.イマチニブは.血小板由来増殖因子（PDGF）受容体.幹細胞因子（SCF）.c-Kit受容体のチロシンキナーゼを阻害し.PDGFや幹細胞因子を介した細胞挙動を阻害する。
消化管間葉系腫瘍（GIST）細胞は活性型Kit変異を発現しており.in vitroの実験ではイマチニブがGIST細胞の増殖を抑制し.アポトーシスを誘導することが示されています。
臨床における耐性化の報告は非常に少なく.イマチニブに対する耐性化については.初期耐性（治療開始時から効果がない）と二次耐性の違いは.効果がないことを示すイマチニブにさらされる経過を通じて.BCR-ABLチロシンキナーゼが増加し.耐性化が起こる分子機構であることが挙げられます。 低用量で服用している患者さんや定期的に服用していない患者さんでは.耐性が生じることが確認されています。 したがって.できるだけ早く治療を開始し.必要な量を厳格に服用する必要があります。
毒性試験
イマチニブの長期投与により.ラットでは日和見感染の発生率が増加し.サルでは通常抑制されているマラリア感染が増悪した。
遺伝毒性
イマチニブは.in vitro細菌（Ames試験）アッセイ.in vitro哺乳類細胞分析（マウスリンパマアッセイ）およびin vivoラット小核アッセイにおいて遺伝毒性を示さなかった。 in vitro 哺乳類細胞クラストジェニックアッセイ（チャイニーズゴパー卵巣細胞における染色体異常）において.イマチニブは代謝が活性化すると正の遺伝毒性を示すことが確認された。 製造工程で発生し.最終製品に含まれる2つの中間体は.Ames試験で変異原性が示され.そのうちの1つはマウスリンパマ試験でも陽性とされました。
生殖毒性
生殖能力試験において.雄ラットに60 mg/kg（最大臨床用量800 mg/日にほぼ相当）を70日間連日投与したところ.精巣および傍精巣の重量減少ならびに精子運動率の低下が認められました。 また.イヌでは.>30 mg/kgの経口投与で軽度から中等度の精子生産量の減少が観察された。 雌ラットの受胎能調査では，交配及び妊娠ラットの数に変化はなかったが，20 mg/kg 以下ではなく 60 mg/kg の用量で，着床後の胎児死亡率が有意に増加し，それに伴って生児数が減少した。
45mg/kg/日を経口投与したラットの周産期発生研究において.出生後0日目から4日目までの死産及び死亡数が増加した。同じ用量を投与したF1世代の同胞は出生からエンドポイントの解剖までの平均体重が低かった。F1世代の生殖能力に影響はなかったが.45mg/kg/日投与群で.子を産める胎児数の増加とともに.取り込みの増加がみられた。
また.子供を産める胎児の数も減少しました。 母動物には45 mg/kg/day.F1世代には15 mg/kg/day（最大臨床用量800 mgの1/4）を投与し.毒性作用のない投与量であることを確認しました。
器官形成期に100 mg/kg以上でラットに投与したイマチニブには催奇形性があり.これは臨床最大用量の800 mg/日の約1.5倍の量であった。 催奇形性は.露頭や脳膨張.前頭骨の欠如・欠損.頭頂骨の欠如などであった。 これらの効果は.30mg/kg以下の群では観察されなかった。
ラットにおける実験では.イマチニブには胚毒性および催奇形性があることが示されています。 高用量投与した雄ラットでは精巣および精巣上体重量の減少.運動精子数の減少が観察されたが.前臨床生殖能および初期胚発生試験において生殖能に影響はなかった。 また.ラットの前臨床試験（出生前および出生後）において.F1世代の同胞の妊孕性はグリベックに影響されませんでした。
幼若ラット（生後10-70日）の成長と発達を観察した毒性試験において.新たな標的臓器障害は観察されなかった。 他の幼若動物毒性試験において.小児平均曝露量の約0.3-2倍で成長への一過性の影響と膣口開口および包皮分離の遅延が観察された。 また.幼獣（離乳期）の死亡率は.小児の平均暴露量の約2倍で観察された。 小児における最大推奨用量は340mg/m2 である。
発がん性
ラットの2年間の発がん性試験において.イマチニブを15.30及び60mg/kg/日のレジメンで投与した結果.60mg/kg/日群の雄ラットで.30mg/kg/日以上の群の雌ラットで.統計的に有意な寿命の短縮が示されました。 死亡したラットの病理組織学的所見では.心筋症（雄および雌）.慢性進行性腎症（雌）.包皮腺乳頭腫が主な死因とされた。 腫瘍の変化が見られた対象臓器は.腎臓.膀胱.尿道.前立腺と陰核.小腸.副甲状腺.副腎.胃の膠原病領域であった。 腫瘍の損傷を伴う標的臓器で観察される効果なしレベル（NOEL）は.腎臓.膀胱.尿道.小腸.副甲状腺.副腎および胃の膠原病領域で30 mg/kg/日.前立腺およびクリトリス腺で15 mg/kg/日であった。
前伸腹節／乳頭腫／癌の発生率は，30 および 60 mg/kg/day の用量でより顕著であり，これは 400 mg/day または 800 mg/day のヒト一日曝露量の 0.5 ～ 4 倍または 0.3 ～ 2.4 倍（AUC による評価）に相当し，340 mg/m2 の用量は小児の一日曝露量の 0.4 ～ 3.0 倍（AUC による評価）に相当していた． 60mg/kg/day の用量では.腎臓の腺腫/癌.膀胱と尿道の乳頭腫.小腸の腺癌.副甲状腺腺腫.副腎の良性と悪性の髄膜腫瘍.耳下腺の乳頭腫/癌が感受性を示しました。
上記のラットにおける発がん性の知見のヒトへの関連性は.現在のところ不明である。 臨床試験の安全性データおよび自発的な有害事象報告の分析から.イマチニブ治療を受けた患者における悪性腫瘍の発生率が一般集団に比べて高いことは証明されていません。
心血管系.膵臓.内分泌器官および歯に対する非腫瘍性の障害は.初期の前臨床試験で証明されていない。 動物によっては.心不全を引き起こす最も重要な兆候として.心筋肥大や心肥大があります。
薬物動態] 薬物動態
イマチニブの薬物動態は.25～1000mgの用量範囲において.単回投与時と定常状態に達した後に評価した。
平均曲線下面積（AUC）の増加は.25～1000mgの範囲のイマチニブ投与量において投与量に比例していた。 反復投与により.定常状態で累積薬物量が1.5～2.5倍となった。
吸収量
イマチニブの平均絶対バイオアベイラビリティは98％であり.経口投与後の血漿中イマチニブAUCの変動係数は40％から60％の間で変動していた。 高脂肪食後は空腹時に比べ本剤の吸収がわずかに低下し（Cmax11％減.tmax1.5時間遅れ）.AUCもわずかに減少した（7.4％減）。
流通
約95％が血漿タンパク質に結合し.大部分はアルブミンに.ごく一部がα-酸性糖タンパク質に.そしてごく一部がリポタンパク質に結合している。 全身への分布濃度は4.9L/kg体重と高いが.赤血球内分布比は低い。 体内組織における薬剤の分布は.前臨床試験データのみに基づいています。 取り込み量は副腎と生殖腺で多く.中枢神経系で少なかった。
メタボリズム
ヒトにおける主な循環代謝物はN-デメチルピペラジン誘導体であり.in vitroでは原薬と同様の力価を有している。 この代謝物の血漿中AUCは.プロドラッグであるイマチニブメシル酸塩のAUCの16％である。 イマチニブはCYP3A4の基質であり.CYP3A4.CYP2D6.CYP2C9およびCYP2C19の阻害剤であるため.併用薬剤の代謝に影響を与える可能性があります。 (薬物相互作用】を参照）。
消去
イマチニブの排泄半減期は18時間.活性代謝物の半減期は40時間であり.投与量の約81％が7日以内に排泄され.そのうち68％が糞便中に.13％が尿中に排泄されます。 約25%がプロドラッグ（尿中5%.便中20%）で残りが代謝物であり.糞便と尿中には活性代謝物とプロドラッグが同程度の割合で含まれています。
特定の患者群における薬物動態
成人集団を対象とした薬物動態試験では.性別は薬物動態に影響を与えず.体重の影響は無視できることが示されています。
同じ用量（400 mg/日）であれば.GIST患者における定常状態の薬物曝露量はCML患者の1.5倍となります。
GIST患者を対象とした予備的な母集団薬物動態試験に基づいて.イマチニブの薬物動態に統計的に有意な3つの変化（アルブミン.WBC.ビリルビン）が認められました。
アルブミンレベルが低いとクリアランスが減少し.WBCレベルが高いとクリアランスが減少した。 しかし.これらの効果は.用量調節が必要であると結論づけるには十分ではありません。
小児への投与
小児および青年における260 mg/m2および340 mg/m2の投与量は，それぞれ成人における400 mgおよび600 mgと同等の薬物曝露量をもたらす。340 mg/m2/日反復投与後の8日目および1日目のAUC（0-24）比により，1.7倍の薬物蓄積が確認された。
老人の服用
65歳以上の患者の20％以上を対象とした臨床試験の結果.薬物動態に対する年齢による有意な影響は認められなかった。
臓器不全
イマチニブおよびその代謝物は腎臓からほとんど排泄されません。 血漿中曝露量は.腎機能が正常な患者よりも軽度から中等度の腎不全の患者でわずかに高く.約1.5倍から2倍に増加するが.これはイマチニブと強固に結合している血漿中AGP濃度の1.5倍増と一致している。 イマチニブは腎臓からほとんど排泄されないので.イマチニブプロドラッグのクリアランスは腎機能不全の患者と正常な腎機能の患者でおそらく同等である（［用法］.［注意］を参照）。
薬物動態の結果では個人差が認められたが.肝機能の正常な患者に比べ.程度の差こそあれ.イマチニブの平均曝露量は増加しなかった（［用法］［注意］［有害反応］を参照）。
保存方法]保存
30℃以下で保存してください。
パッケージング
アルミとプラスチックで包装され.1箱に120または180カプセル入っています。
有効期限
24ヶ月
実行基準
輸入医薬品登録基準 JX20130161
承認番号
輸入医薬品登録証番号：H20150294
製造会社】.
会社名：Novartis Pharma Schweiz AG
プロダクション
プロダクション
工場：ノバルティス ファーマ シュタインAG
生産拠点：Schaffhauserstrasse 4332 Stein, Switzerland
連絡先：北京市昌平区永安路31号
郵便番号：102200
電話：4008180600,8009900016
ファックス
ファックス：010-65057099
ウェブ
アドレス： http://www.pharma- novartis.com.cn