人間の寿命が延び.女性の出産年齢が遅れるにつれ.生殖機能の老化と妊活の必要性というパラドックスが前面に出てくるようになる。 卵巣は女性の生殖銀行のようなものですが.その蓄財は無尽蔵ではありません。 卵胞プールの枯渇は.不妊治療医にとって「米抜き調理」を困難にし.生殖調節の中心となる泉も枯渇に直面しつつあります。 私たちは.科学的なアプローチで.薄れゆく生殖加齢を認識し.遅らせ.維持し.救う必要があるのです。
生殖老化.根は枯れるが花は残る不妊のジレンマ
女性の顔を花に例えるなら.生命の誕生場所である生殖器官は根にあたります。 老木の根が先に枯れるのと同じで.女性の顔の “凍りつき “は.生殖機能の老化を止めることはできない。 二人っ子政策の開放と初産年齢の遅延により.高齢女性の生殖ニーズと生殖システムの老化の相克は.社会的・医学的に大きな課題となっています。 生殖器の加齢を意識することで.女性は計画的に妊活を行い.高齢になっても積極的に妊活の機会を改善・追求することができるようになります。
卵巣内の卵胞プールは.プライマリープール（休止中の卵胞プール）とダイナミックプール（成長中の卵胞プール）に分けられますが.これは銀行の預金と手元の現金に例えると.プライマリープールの原始卵胞が活性化してダイナミックプールの成長卵胞となります。 一次プール.動的プールともに加齢とともに卵子の数は減少し.35歳を過ぎると卵胞の減少速度が著しく加速し.まるで坂道を急に急降下するようになることから.「折れ棒」現象と呼ばれる。
卵巣予備能の評価には.洞卵胞数（AFC）の超音波測定や血清抗ミュラーホルモン（AMH）値によって.ダイナミックプールの「在庫」を反映することができます。 一次卵胞の量に関する適切な臨床評価はないが.一次卵胞は動的卵胞と密接な関係があり.一次卵胞の予備状態は動的卵胞の評価に間接的に反映されるとする研究結果がある。 卵胞プールの予備状態は人によって異なり.最大で20倍にもなり.卵胞プールの体積の違いが妊娠転帰に関連すると言われています。 したがって.女性が生殖年齢を重ねる道に踏み出すとき.自然妊娠の確率が非常に低いだけでなく.妊娠補助技術が「難しすぎて料理ができない」というジレンマに直面することになる。
年齢とともに減少するのは.卵子の数だけでなく.卵子の質も同様です。
1.卵子の減数分裂の異常により.胚の異数性（特定の染色体の数が正しくないこと）の確率が高まる.
2.卵子のエネルギー源となる卵子内の機能的なミトコンドリアの減少.酸化的フリーラジカルや攻撃するミトコンドリアゲノムへの変異の蓄積により.卵子のエネルギー供給不足となる.
3. 顆粒膜細胞のテロメラーゼ活性が低下すると.卵胞の無気力化が進みます。 体外受精を行った女性において.顆粒膜細胞のテロメラーゼの長さと活性が着床率や妊娠率と正の相関があることを明らかにしました。
ほぼ枯渇した卵胞プールに残存する予備力を見て.科学者は卵巣予備能が低下した女性に効果的な妊娠サポートを提供するために.次のような方法を模索してきました。 体外受精の排卵誘発剤に成長ホルモンを加えることで.生児と妊娠率が向上することが研究で示唆されています。
デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）は.弱いアンドロゲン物質で.ヒトにおいてアンチエイジング効果を発揮する。 いくつかの研究は.質の高い胚の数を増やし.流産率を効果的に減らし.妊娠率を向上させるために.受胎補助の前にDHEAの前処理をすることを支持しています。 ニューグランドジャーナルに掲載された最近の研究では.アンドロゲン製剤の使用により.テロメラーゼの長さが増加し.テロメラーゼ異常関連障害を治療したことが報告されています。
エクソソーム効果を持つ幹細胞入力は.卵巣生理機能を調節し.抗老化を促進します。
自己由来のミトコンドリアを成熟した女性の卵子に移植することで.老化した卵巣の卵質の問題に対処する自己生殖細胞系列ミトコンドリアエネルギー転送（AUGMET）技術；
体外卵巣組織の断片化とプロ活性化を通じて.そのままのプール内の休止卵を活性化して成長を促進する卵胞活性化（IVA)を実現。
今年10月17日にNature誌に掲載された.人工多能性幹細胞を分化させて「卵子」を育てる方法は.勇気づけられるものです！ しかし.まだ研究段階であり.臨床応用につなげることが期待されます。
II.脳の生殖軸の老化
視床下部-下垂体-卵巣軸は.完全かつ協調的な神経内分泌系である。 以前は.学者たちは生殖器の老化において加速する卵胞枯渇の重要な役割に焦点を当て.年齢の増加が脳の衰えを伴うという事実を無視してきました。 最近の研究では.脳内GnRHパルス頻度が年齢とともに徐々に低下し.脳内GnRHに対する下垂体の反応性が低下することが判明しています。エストロゲンのピークを維持している閉経期の女性のうち.LHパルスを観察できるのは半数程度で.エストロゲンのポジティブなフィードバックに対する視床下部-下垂体系の反応が低下していることが伺えます。
我々の研究では.体外受精の補助妊娠をした女性において.基礎FSH/LH値の上昇は補助妊娠の成績不良と関連していることがわかりました。 このことは.生殖加齢に伴い卵巣が老化するだけでなく.脳の生殖軸調節機能も低下していることを示唆しています。 しかし.生殖加齢の「原因」が誰なのかはまだわかっていませんが.神経調節から始まるこの「加齢」は.抗しがたいものでありながら.調節が効かないものであると推測されます。
1.生殖軸の老化の兆候は何か？
視床下部-下垂体-卵巣軸の老化の初期段階では.卵巣の排卵はあり.規則的な月経が起こりますが.月経は早いです。 この頃.女性は月経周期が徐々に短くなり.早まる日数が1～7日と増えていくこと.月経量が徐々に減っていくこと.月経に伴うマイナートラブル.例えば.乳房圧痛などの月経前後の不快感.イライラや過敏.頭痛.うつ.月経前後の不正出血などが増えることに気づきます。 これらの症状は特異なものではなく.病院で病気が発見されなくても.加齢に対する警戒心を抱くことはないと思われます。
2.生殖軸の老化を遅らせるためにできることは？
前述のように.卵巣予備能の減退は自然で不可逆的なプロセスですが.放射線.化学療法.ウイルス感染.卵巣手術の外傷.タバコやアルコール中毒.環境化合物など.卵巣予備能の減退を促進させる外的要因も多くあります。 また.夜更かしやストレス.トラウマなどで視床下部-下垂体機能が阻害され.神経内分泌の調節機能が損なわれ.生殖軸の老化を加速させるなど.現代の貧しい生活パターンも生殖軸の老化を加速させる可能性があります。 このような神経内分泌調節機能の早期低下を回避し.さらには生殖軸機能の低下過程を遅らせるために.健康な心身の状態を維持することが可能であるというのが主な理由です。
3.漢方医学の理解
漢方医学では.「腎は生殖の主である」とされ.女性不妊は腎虚と密接に関係しているとされています。 漢方医学の専門家は.過去に漢方医学の中で.腎臓が衰えていく過程を理解することができました。
妊娠のための腎臓の補給は.現代の生殖補助医療技術に徐々に取り入れられてきています。 最近.全国19の不妊治療センターが参加した多施設共同無作為化二重盲検比較臨床試験では.腎臓を整える作用のある漢方薬の使用により.35歳以上の女性の妊娠成績が有意に改善したことが示されました。 このことから.腎を補い.脾を強め.気を益して生命エネルギーを養うという漢方薬の治療方針は.生殖の神経内分泌調節を改善し.妊娠の成果を高めるのに有益であると考えられます。
結論として.生殖年齢の老化は不可逆的なプロセスであり.女性が出産できる「有効期限」は限られているため.年齢に応じた妊活を提唱しています。 生殖年齢が進んだ女性は.積極的に不妊治療専門医の助けを借りて「有効期限」の期間を見極め.妊活を成功させるために「期限を切る」努力をする必要があります。 女性の生殖能力の維持は.女性の早い時期から始めるべき「プロジェクト」なのです。