エーラス・ダンロス症候群



概要

定義

エーラス-ダンロス症候群（EDS）は、皮膚、血管、内臓および関節を含む結合組織のまれな遺伝性疾患である。 主な症状は、皮膚の過弾性、関節可動性の増大、軟部組織の脆さの増大、擦過傷に対する感受性、および出血傾向である [1] 。

エーラス-ダンロス症候群は、デンマークの皮膚科医Edvard Ehlersとフランスの皮膚科医Henri-Alexandre Danlosによって提唱され、命名された。

病型分類

エーラス-ダンロス症候群は、臨床所見、検査所見、遺伝学的および病理学的変化に基づいて14の亜型に分類することができる。 最も一般的な型は、古典型、血管型、運動亢進型、後彎型、弛緩型、脆弱皮膚型である [2-3] 。 以下では、一般的なタイプのみを説明する。

古典型

これはエーラス-ダンロス症候群の最も一般的な型の1つで、患者は主に、皮膚の弾力性の増大と特徴的なタバコの吸殻のような萎縮性瘢痕を呈する [4] 。

血管型

これは、エーラス-ダンロス症候群の最も重篤な病型であり、動脈、消化管、子宮の脆弱性が増大し、内臓破裂、消化管穿孔、周産期子宮破裂を起こしやすい。

関節運動過多型

このタイプはエーラス-ダンロス症候群の最も一般的なタイプであり、通常、関節の不安定性と脱臼または亜脱臼の感受性を示す。

脊椎後湾型

このタイプはまれで、患者は通常、重度の後弯、再発性の関節脱臼、皮膚関節の過伸展、筋緊張の低下を呈する。

関節の弛緩

まれなタイプで、通常、著明かつ広範な関節可動性亢進、後弯、筋緊張低下、多発性関節脱臼（主に股関節と足関節）を呈する。

皮膚の脆弱性

この病型はまれで、皮膚脆弱性、易挫傷性、青色強膜、著明な関節運動過多を特徴とする。

罹患率

エーラス-ダンロス症候群は、臨床的にはまれで、発生率は約1/5000、すなわち約5000人に1人と報告されており、早産児、乳児、小児に最もよくみられ、通常、遺伝の家族歴があり、男女ともに、女性よりも男性の発生率が高い [6] 。

病因

病因

エーラス-ダンロス症候群の病因は、主に遺伝子変異や染色体異常などの遺伝的要因に関連している。 COL5A1、COL5A2、COL3A1など、これらの遺伝子は主にコラーゲンのコードまたはコラーゲンの修飾に関与している。 遺伝子の変異は、コラーゲン線維の構造、産生、プロセッシング、架橋に異常をもたらし、身体の結合組織に強靭さを与えることができず、結果としてこの疾患を引き起こす [7] 。

素因

未熟児や家族歴のある乳児が罹患しやすい。

男性は女性よりも罹患しやすい。

症状

エーラス-ダンロス症候群は、皮膚、血管、内臓および関節を含む結合組織障害の一群である。 臨床症状は亜型によって異なるが、基本的な特徴は、皮膚の弾力性の増大、関節の可動性の増大、組織の脆弱性の増大、易打撲性、および出血傾向である。 以下は、一般的な共通症状のみを簡単に説明したものである。

主な症状

皮膚

主な症状は、皮膚の弾力性および脆弱性の亢進、擦過傷のできやすさ、外傷後の紙巻きタバコのような萎縮性瘢痕のできやすさ、皮膚が薄く、柔らかく、透明であること、皮膚のひだの増加（手足に多い）、顔面の皮膚のたるみのできやすさ、などである。

関節

主な症状は、関節可動性の増大、不安定性、関節亜脱臼や脱臼の再発（肩関節、膝関節など）、慢性関節痛、脊椎後側弯を伴う、筋緊張低下、骨粗鬆症、骨折などである。

血管

主な症状は再発性の動脈破裂で、腸骨動脈、脾動脈、肝動脈、腎動脈、または大動脈がしばしば侵され、大きな血腫または死に至ることがある [8] 。

内臓

主な症状は組織の脆弱性の増大であり、内臓破裂、消化管穿孔、周産期子宮破裂、場合によっては臍ヘルニアや鼠径ヘルニアになりやすい。

その他の症状

エーラス-ダンロス症候群の患者は、しばしば二次感染を発症し、発熱や頭痛などの全身症状を呈する。

内科的治療

内科

エーラス-ダンロス症候群は、皮膚、血管、内臓、関節を含む多系統の結合組織疾患であるため、集学的治療が必要となる。

リウマチ科

関節の可動性亢進、皮膚の弾力性亢進、易擦過性、出血傾向、後側弯などがあり、家族歴がある場合は、速やかにリウマチ科を受診することを勧める。

血管外科

動脈破裂など重度の内出血がある場合、血管外科への早急な受診をお勧めします。

整形外科

関節痛が強い、関節脱臼を繰り返すなどの場合は、整形外科への受診をお勧めします。

診療の準備

相談内容：登録、書類の準備、よくある質問

診療のポイント

受診前の自己判断による薬物療法は避ける。

主治医の参考になるよう、症状の変化や特徴を記録しておく。

重度の関節可動域制限のある方は、転倒防止のため、ご家族の付き添いをお勧めします。

準備チェックリスト

症状リスト

症状の発現時期、特殊な症状などに特に注意が必要です。

外傷後、皮膚の弾力性が増す、擦り傷ができやすい、タバコの吸い殻のような萎縮性瘢痕ができやすいなどの症状はあるか？ 症状が現れたのはいつですか？

皮膚は薄く、柔らかく、透明で、顔の皮膚のひだやたるみは増えていますか？ いつからか？

関節可動域の増大、不安定性、関節脱臼の再発、後側弯を伴う慢性関節痛などの徴候はありますか？ いつからか？

腹痛や黒色便などの消化管出血の徴候はありますか？ それらはいつから出現したのか？

病歴リスト

関節脱臼や亜脱臼の再発歴はあるか？

原因不明の動脈、消化管、子宮破裂の既往歴はあるか？

関節の可動性亢進、皮膚の弾力性亢進などの家族歴はあるか？

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果。

血液検査、尿検査、便検査、血液生化学検査など。

画像検査：超音波検査、X線検査、MRI検査

病理学的検査：皮膚病理組織学的検査

その他の検査：分子遺伝子検査、骨密度検査など

投薬リスト

過去3ヶ月以内に使用した薬で、箱やパッケージがある場合は、診察時に持参すること。

非ステロイド性抗炎症薬：イブプロフェン、セレコキシブなど。

オピオイド系鎮痛剤：ペチジン、オキシコドンなど

ビタミン剤：ビタミンCなど

β遮断薬：セリプロロールなど

診断

診断は以下に基づいて行われる

エーラス-ダンロス症候群の診断は複雑で、臨床症状と家族歴に依存する。 エーラス-ダンロス症候群は通常、複数の病態を伴うため、複数の病態をスクリーニングする必要があり、診断基準を満たす患者に対しては、病型分類を明らかにするために病理学的検査と分子遺伝学的検査を行う必要がある [2] 。

病歴

本疾患の診断に必須ではないが、以下の既往歴の有無は本疾患の診断に参考となる意義がある。

再発性の関節脱臼または亜脱臼の既往歴。

原因不明の動脈、消化管、子宮破裂の既往歴。

関節可動性亢進および皮膚弾力性亢進の家族歴。

臨床症状

皮膚弾力性の亢進およびもろさ、易擦過性、タバコの吸殻のような萎縮性瘢痕；薄く、柔らかく、透明な皮膚；皮膚ひだの増加、および容易にたるむ顔面皮膚を呈することがある。

関節可動域の増大、関節脱臼の再発、脊柱後弯を伴う慢性関節痛、筋緊張低下、骨粗鬆症、骨折も起こりうる。

組織の脆弱性も増加し、動脈破裂、消化管穿孔、周産期の子宮破裂などを起こしやすくなる。

臨床検査

血液検査

白血球数、ヘモグロビン、血小板の検査が必要です。

短期間にヘモグロビンが急速に低下する場合は、出血が活発であることを示すことが多く、エーラス・ダンロス症候群の診断と治療の目安となります。

尿検査

蛋白尿や血尿の有無を明らかにすることができる。

尿検査で蛋白尿や血尿などの異常がみられた場合、腎機能が低下している可能性があり、診断や病態の判断に役立ちます。

便検査

便中の赤血球やその他の成分を検出します。

便中の赤血球数が増加し、潜血反応が陽性であれば、消化管内で活発な出血が起こっている可能性が示唆され、病態の解明や治療の指針となります。

血液生化学

主に肝機能と腎機能を調べる。 肝機能障害や腎機能障害の有無の評価に用いることができる。

血清アミノトランスフェラーゼの上昇や血中クレアチニンの上昇は、肝障害や腎障害の可能性を示唆し、患者の臓器病変の診断や評価、治療の指針となる。

画像診断

超音波検査

超音波検査には腹部超音波検査、心臓超音波検査などがあり、消化管や心臓の観察が主な目的です。

腹部超音波検査の結果、エコーが亢進し、液体が濃い部分があれば消化管出血の可能性を、心臓超音波検査の結果、僧帽弁の心房方向への過度の動きがあれば僧帽弁逸脱の可能性を示唆する。

X線検査

主な目的は、関節の脱臼や骨折の有無を明らかにすることです。

肩関節のX線検査の結果、2つの骨関節の位置が悪いかずれている場合は、肩関節脱臼の可能性があり、脛骨のX線検査の結果、骨折線がある場合は、脛骨骨折の可能性があります。

MRI検査

MRIの主な目的は脊椎損傷と軟部組織の損傷を観察することです。

胸椎のMRI検査で楔状変化が認められれば胸椎骨折の可能性があり、膝関節のMRI検査で膝関節周囲の軟部組織の腫脹が認められれば膝関節の軟部組織損傷の可能性があります。

病理検査

病理検査の主な目的は、組織の膠原線維の状態を観察することであり、主に皮膚組織の病理検査を行う。

病理検査の結果、皮膚の膠原線維の数が減少し、無秩序である一方、弾性線維の数が増加し、骨折が生じている場合は、エーラス・ダンロス症候群の可能性が示唆される[10]。

その他の検査

分子遺伝学的検査

分子遺伝学的検査の主な目的は、患者が遺伝子変異を持っているかどうかを調べることである。

分子遺伝学的検査の結果、エーラス・ダンロス症候群に関連する遺伝子（例えば、COL5A1、COL3A1など）に変異があれば、エーラス・ダンロス症候群の可能性が示唆されます。

骨密度測定

骨密度検査の主な目的は、骨粗鬆症の有無を調べることです。

骨密度検査の結果、骨密度が正常値より低い場合は、骨粗鬆症の可能性が示唆されます。

鑑別診断

皮膚水疱症

類似点：両者とも皮膚のゆるみ、たるみ、しわの増加がみられる。

相違点：サルコペニアでは、皮膚に弾力性がなく、皮膚を引っ張って伸ばしても元の形状に戻りにくく、打撲や出血の傾向がなく、関節の可動性が亢進しない。エーラス-ダンロス症候群では、皮膚の弾力性は亢進するが、弛緩性はなく、皮膚を引っ張ると元の形状に戻り、関節の可動性が亢進するなどである[1]。

ターナー症候群

類似点：両者とも皮膚の弾力性が亢進し、低身長を呈することがある。

相違点：ターナー症候群は、先天性卵巣低形成症候群としても知られている。 ターナー症候群では、皮膚弾力性の亢進に加えて、性腺形成不全、網状頚、無毛胸、肘外反などがみられるが、染色体核型検査によって鑑別可能である。

骨形成不全症

類似点：両者とも関節弛緩、可動性の増大、骨粗鬆症、骨折および青色強膜を呈することがある。

相違点：骨形成不全症では、皮膚の弾力性と脆弱性が正常であり、内反足、扁平足、不正咬合、頭蓋顔面変形、進行性難聴を認めるが、エーラス-ダンロス症候群では、皮膚の弾力性と脆弱性が増大する [11] 。

治療

治療の目的：患者のQOLを改善し、重篤な合併症を回避する。

治療原則：有効な治療法はなく、対症療法が中心である。 治療法には主に薬物療法、外科的治療、理学療法がある。

薬物療法

エーラス-ダンロス症候群は、皮膚、血管、内臓、関節を含む結合組織疾患群である。 エーラス・ダンロス症候群の臨床症状はその病型によって異なり、現在では主に薬物による対症療法が行われています。 以下に一般的な対症療法薬について述べる。

非ステロイド性抗炎症薬

イブプロフェンやセレコキシブなどが一般的。

これらの薬は、体内のシクロオキシゲナーゼの産生を阻害することで、炎症メディエーターであるプロスタグランジンの産生を抑え、痛みの症状を緩和することができる。 関節の弛緩だけでなく、痛みを伴う関節脱臼や関節可動域制限による慢性関節痛などの症状に適している。

薬の成分に対して過敏症の場合は禁忌である。 NSAIDsの副作用には、アレルギー、胃腸障害、腎障害などがある。

オピオイド系鎮痛薬

ペチジンやオキシコドンなどの一般的に使用される薬物 [12-13]。

このクラスの薬剤は、体内のオピオイド受容体に結合して鎮痛作用を発揮する。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が無効な関節痛などに用いられる。

上室性頻脈、頭蓋大脳損傷、頭蓋内腔占拠性病変、慢性閉塞性肺疾患、気管支喘息、重度の肺機能不全では禁忌である。 オピオイド鎮痛薬の副作用には、軽度のめまい、発汗、口渇、吐き気、嘔吐などがある。

β遮断薬

セリプロロールなどの一般的な薬剤。

このクラスの薬剤は、β1受容体を遮断することで心筋収縮力を抑制し、血圧を低下させることができ、患者の血管イベントの発生を抑制する可能性がある。 血管性のエーラス・ダンロス症候群の患者に適している。

糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシス、高度徐脈、心原性ショック、うっ血性心不全、妊娠中または妊娠の可能性のある女性患者には禁忌である。β遮断薬の副作用には、発疹、動悸、吐き気、頭痛などがある。

その他

ビタミンCなどの一般的に使用される薬剤。

これらの薬剤は創傷治癒を促進し、出血傾向を改善する。 外傷を経験したエーラス-ダンロス症候群患者や出血を伴う患者に適応がある [14] 。

薬剤成分にアレルギーのある患者には禁忌である。 ビタミンCの副作用には、結石、高用量の長期投与による下痢、皮膚の発赤と光沢、頭痛、頻尿、吐き気、嘔吐などがある。

外科的治療

エーラス-ダンロス症候群に対する手術は、一般的に推奨されておらず、重篤な合併症を引き起こす可能性がある [15] 。

後側弯症の場合、腰痛などの臨床症状を伴い、側弯が著しく進行している場合には、後側弯症の外科的治療が考慮される。

理学療法

理学療法と保護具の着用は、関節可動域の増大による関節脱臼の予防に不可欠である。 関節弛緩症だけでなく、関節可動性亢進による関節脱臼にも適応となる。

皮膚の脆弱性が亢進している患者には、スポーツや重労働を避け、額、膝、下腿を中心に包帯や装具の着用に注意する。

慢性的な痛みのある患者には、理学療法で痛みを和らげることもできる。

予後

予後

予後は、エーラス・ダンロス症候群のサブタイプによってまったく同じではありません。

一般に、関節可動域過多型は予後が良好で、血管型は予後が最も悪く、明らかな前駆症状なしに動脈の破裂や内臓の破裂によって突然死することが多く、その他の型はその中間である。

予後因子

エーラス-ダンロス症候群の予後は多くの因子によって左右され、以下の因子が予後不良の一因である [1] 。

重度の外傷の合併。

消化管、子宮または動脈破裂の合併。

患者が積極的な対症療法や予防を行わなかったこと。

日常管理

日常管理

食事管理

軽食と栄養バランスに注意する。 タンパク質の摂取量を適切に増やし（卵、赤身の肉、牛乳など）、新鮮な野菜や果物を適度に食べてビタミンを補う。

生活管理

休養に注意し、激しい運動や重労働は避ける。

十分な睡眠を確保し、良好な生活習慣を維持し、禁煙、アルコール制限などを行う。

日常生活ではできるだけ保護具を着用する。

心理的サポート

まれな疾患であり、多臓器に及ぶため見逃しや誤診が多く、有効な治療法がないため、患者は不安や抑うつなどの有害な感情を経験することがある。

情緒不安定や抑うつ状態に陥った場合、親族や友人による付き添いや指導を強化し、必要に応じて心理的介入を行うことができる。

疾患のモニタリング

皮膚の状態を観察し、皮膚の弾力性が増したかどうか、皮下に点状出血や斑状出血があるかどうかを確認する。

関節の可動性、関節の脱臼の有無、関節の痛みの有無などを観察する。

毎日の便の状態を観察し、タール便があるかどうか。

経過観察

この病気は比較的重篤で有効な治療法がないため、病状の変化を評価し、重篤な合併症を避けるためには定期的な経過観察が重要である。

経過観察は通常1～2ヵ月で、医師の指示に従う。

超音波検査、X線検査、MRI検査、骨密度検査が必要になることもあります。

予防

エーラス-ダンロス症候群は、結合組織遺伝性疾患のまれな分類であり、効果的に予防することは難しいが、特に以下の健康的な生活習慣や行動によって、罹患率や合併症のリスクを減らすことができる [2] 。

症状を悪化させないために、激しい運動、重労働、外傷を避ける。

日常生活で定期的に保護具を着用する。

エーラス・ダンロス症候群の家族歴がある人は、結婚前や妊娠前に遺伝カウンセリングを受け、妊娠中は出生前診断を受ける；新生児は速やかにスクリーニングを受ける。