概要
致死的で重症の高体温症で、全身麻酔下で発症することが多い。
患者は突然40℃を超える高熱に襲われ、全身の筋硬直を伴う。
常染色体優性遺伝の疾患で、特定の麻酔薬の使用や高温環境での激しいトレーニングが引き金となる。
治療には、特定の麻酔薬の中止、ダントロレンナトリウムの使用、物理的低体温療法、血液透析などがある。
定義
悪性高体温症（MH）は骨格筋のまれな遺伝性疾患であり、常染色体優性遺伝が主である。
悪性高熱症は、この遺伝的特徴を有する人に特定の全身麻酔薬を投与した場合に生じる重篤な麻酔合併症である。
これらの麻酔薬には主に吸入麻酔薬（ハロタン、イソフルラン、セボフルラン、デスフルランなど）および脱分極性筋弛緩薬（サクシニルコリン）が含まれる。
典型的な症状は、麻酔中の突然の高体温の発現で、これは悪化の一途をたどり、全身の筋硬直を伴って体温が40℃を超えることもある。 頻脈、不整脈、重篤なアシドーシス、全身の代謝亢進状態も起こりうる [1] 。
この遺伝子変異の存在はしばしば「悪性高熱感受性」と呼ばれ、発症は「患者」と呼ばれる。
病期分類
悪性高熱血症の臨床症状により、劇症型、咬痙型、単純性横紋筋融解症および遅発型に分類される。
劇症型：最も一般的で典型的な型であり、高熱と全身性の反応が特徴である。
咬合痙攣型：患者は硬い咬合と歯の食いしばりを呈する。
単純横紋筋融解症：手術後24時間以内に発症することが多く、筋肉痛、脱力感、尿の色が濃くなるなどの症状が突然現れる。
遅発型：まれで、多くは全身麻酔終了1時間後に発症する [2] 。
罹患率
中国における悪性高熱症の発生率に関する権威あるデータはない。
海外の文献によると、成人の罹患率は約1/50000であり、小児の罹患率は成人の罹患率よりもはるかに高く、1/15000であり、女性よりも男性の患者が多い [3-4]。
気になる疑問
悪性高熱症とは
悪性高熱症は、定型麻酔薬による周術期死亡の遺伝性疾患である。
悪性高熱症は、全身麻酔手術中に揮発性麻酔薬や分極性ムスカリン作用のある薬剤にさらされた際に起こる骨格筋の収縮で、その結果産生されるエネルギーによって体温が上昇し、不整脈や低酸素血症に陥ることがある。 特定の薬剤でコントロールしなければ、患者の体温は上昇し続け、最終的には死に至る。
悪性高熱症は遺伝性の疾患で、蘇生室や手術室で患者が麻酔にさらされると、突然発作が起こり、悪性の状態になり、患者は突然高熱を発し、体温が45℃以上になることもある。
悪性高熱症の治療に用いられる薬剤はダントロレンで、カルシウムイオンの放出を抑制し、骨格筋を弛緩させる作用があるため、医師の管理下で投与する必要がある。
原因
原因
悪性高熱症は、主に骨格筋の筋小胞体カルシウムチャネル蛋白RYR1をコードする遺伝子の変異に関連する常染色体優性疾患である。
骨格筋における細胞内カルシウムイオンの調節機構は異常であるが、通常は誘発されず、骨格筋神経筋接合部、細胞構造および細胞内カルシウムイオン濃度は正常である。
感受性者が麻酔薬や高強度トレーニングなどの特殊な状況に遭遇すると、このカルシウムイオン調節障害が誘発され、細胞内カルシウムイオン濃度が異常に上昇し、骨格筋細胞の緊張性収縮が起こり、細胞の酸素消費量、熱産生量、CO2過剰産生量が多くなり、悪性高熱症が発生する。
その結果、体温の急激な上昇、重篤なアシドーシス、高カリウム血症、不整脈、播種性血管内凝固、ミオグロビン尿症、多臓器機能障害が生じる [5-7] 。
素因
揮発性吸入麻酔薬：さまざまな理由で全身麻酔を受けており、特にハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン、デスフルランなどの揮発性吸入麻酔薬を使用している。
脱分極性筋弛緩薬：全身麻酔時のサクシニルコリン静注。
高温高湿環境下での高強度運動トレーニング。
危険因子または素因
一部の先天性、家族性の筋疾患は、患者に発症するリスクが高い。 例えば、特発性側弯症、斜視、眼瞼下垂症、臍ヘルニア、鼠径ヘルニアなどである[2]。
症状
主な症状
悪性高熱症は、手術麻酔中に最も多く発生し、手術室以外のスタッフが観察する機会は困難である。
ほとんどの場合、最初の症状は急激な体温上昇であり、次いで筋肉の痙攣や緊張などの他の症状が現れ、一般的な症状は以下の通りである：
体温上昇：体温が急激に上昇し、40℃以上に達することもある。
咬筋痙攣：歯が固くなり、口をこじ開けるのが困難になる。
頻脈：心拍数が160～180回/分以上になり、しばしば重篤な不整脈を伴う。
全身の筋緊張が高まり、四肢の関節を曲げることが困難になる。
尿の色が濃くなり、醤油のような色になる。
筋肉痛と脱力感。
その他：息切れ、大量の発汗、顔面紅潮、急激な血圧の上昇と下降、口や鼻からの出血、皮膚に多数の出血斑や点状出血、昏睡など。
コンサルテーション
内科
麻酔科
悪性高熱症は全身麻酔中に最もよくみられ、麻酔科医や外科医によって緊急に治療されます。
悪性高熱症の既往歴や家族歴がある場合は、術前の麻酔評価時に医師にその旨を伝え、医師がリスク評価を行うようにしてください。
救急外来
まれに、高温多湿の環境下での激しいスポーツ・トレーニング中など、麻酔が効いていない状態で発症することがありますが、その場合は救急車を120台呼ぶか、救急外来で緊急処置を受ける必要があります。
治療の準備
診察：登録、情報の準備、よくある問題
診療のコツ
患者が全身麻酔を受ける場合は、麻酔評価クリニックで相談することをお勧めします。
診察の前に関連するカルテを準備し、特に家族の病歴に注意してください。
準備チェックリスト
症状リスト
症状発現の時期、具体的な症状などに特に注意する。
高熱、頻脈、全身硬直はないか。
歯ぎしり、尿の黒ずみはないか？
筋肉痛、脱力感はあるか？
呼吸血圧不安定、顔面紅潮と発汗、全身出血、昏睡などはないか？
既往歴のリスト
以前に全身麻酔を受けたことがありますか？ 麻酔中に高熱、頻脈、硬直などがありましたか？
特発性側弯症、斜視、眼瞼下垂、臍ヘルニア、鼠径ヘルニアなどの先天性または家族性の筋疾患があるか。
発症が麻酔中でない場合、発症前に高温または高湿度下での激しいトレーニングはなかったか。
麻酔中および麻酔後に家族に原因不明の死亡がないか。
チェックリスト
過去6ヵ月間の検査結果（診察時に持参可
定期検査：肝機能、腎機能、血液電解質、血液ガス検査、血清ミオグロビン、凝固、心電図など。
その他の検査：カフェイン-フルオラン分離骨格筋収縮検査、遺伝子検査。
投薬リスト
過去3ヵ月間に使用した薬で、箱やパッケージがあれば、診察時に持参すること。
全身麻酔薬：ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、サクシニルコリン、ケタミンなど。
診断
診断は以下に基づいて行われる
病歴
患者は悪性高熱症の家族歴を有する傾向がある。
悪性高熱症の既往歴がある。
先天性の家族性筋疾患の可能性がある。
麻酔中でなくとも発症する患者は、高温多湿の環境で集中的な訓練を受けた可能性がある。
症状。
主な症状は、高熱、頻脈、全身硬直、歯ぎしり、尿の濃縮、筋肉痛、倦怠感、不安定な呼吸血圧、発赤および発汗、全身出血および昏睡である。
身体診察
主に体温、心拍数、呼吸数、血圧、筋肉の硬さなどをチェックする。
検査
定期検査
血液ガス分析：重度の過呼吸、呼吸性アシドーシスを示すことがある。
血清および尿中ミオグロビン：横紋筋融解症を発症した患者は、血清および尿中ミオグロビン値が著しく上昇することがある。
腎機能：患者は、クレアチニン、糸球体濾過量、その他の指標の異常から明らかなように、重度の腎障害を呈することがある。
心臓電気検査：発症時に頻脈、種々の不整脈、さらには心室細動を認めることがある。
臨床評価尺度
臨床評価尺度（CGS）は、悪性高熱症の臨床診断基準として最も一般的に用いられている。
医師は、筋硬直、横紋筋融解症、呼吸性アシドーシス、体温上昇、心不整脈および家族歴などのいくつかの側面を評価する。 総スコアが50点以上で基本的診断となる。
カフェイン-フルオロアルカン分離骨格筋収縮試験
悪性高熱症の診断を確定するためのゴールドスタンダード検査である。
8歳以上で体重20kg以上の人に用いられ、主に発症前のスクリーニングと診断確定に用いられる。
医師は検査用に患者の大腿部から筋線維（大腿四頭筋）を採取する。 採取した検体の筋繊維の緊張に対して、異なる濃度のハロタンとカフェインが及ぼす影響を測定する。
検査結果は、ヨーロッパと北米の2つの基準で判定される。
遺伝子検査
遺伝子検査は、複数の遺伝子変異が存在するため、悪性高熱症の直接診断には使用できない。
しかし、臨床的に確定された患者、強く疑われる患者およびその家族の検査に用いることができ、家族が患者と同じ病原性変異の結果を示せば、悪性高熱症感受性の診断を下すことができる [8-9] 。
鑑別診断
悪性高熱症は主に以下の疾患と鑑別される。
抗精神病性悪性症候群
類似点：両者とも、筋硬直、体温上昇、不安定な血圧、頻脈、頻呼吸、過度の発汗を呈することがある。
相違点：抗精神病薬悪性症候群は、主にハロペリドールやハロペリドールなどの抗精神病薬使用後にみられる。
筋強直性ジストロフィー
類似点：どちらも遺伝性の疾患で、筋力低下と筋酵素の上昇を呈する。
相違点：筋強直性ジストロフィーは小児期に徐々に発症し、薬物や運動とは無関係である。
横紋筋融解症は麻酔薬以外で誘発される。
類似点：両者とも、筋肉痛、疲労、尿の色の濃さなどの骨格筋障害を呈することがある。
相違点：非麻酔薬誘発性横紋筋融解症の患者は遺伝子変異を認めないが、薬物による骨格筋障害に苦しんでおり、これはアトルバスタチンやリバスチグミンなどの脂質低下薬を使用している患者によくみられる [1-2] 。
治療
治療の目的：救命、症状の軽減、患者の術後のQOLと余命の改善。
治療の原則：誘発薬を中止し、空白の麻酔器を交換し、できるだけ早くダントロレンナトリウムを使用し、積極的に体温を下げ、体内環境の乱れを修正し、重要な臓器の機能を保護する。
救助措置
悪性高熱症は全身麻酔中または麻酔終了後短時間で発症することが多い。 発症したら、麻酔科医と外科医が直ちに蘇生処置を行う。
まず、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン、デスフルランなどの吸入麻酔薬、あるいは脱分極性の筋弛緩薬であるサクシニルコリンを直ちに中止する。
同時にダントロレンナトリウムを静脈内投与する。 ダントロレンナトリウムは悪性高熱症の治療において強力な薬剤であり、早期に使用すべきである。 副作用には、筋力低下、高カリウム血症、胃腸障害、血栓性静脈炎などがある。
外科医はできるだけ早く手術を終了し、短時間で手術を終了できない場合は、麻酔を悪性高熱を誘発しない薬剤に変更して麻酔を維持する[1-2]。
対症療法
身体的低体温
患者の体温が39℃を超えたら直ちに冷却を開始し、体温が38℃程度まで下がったら低体温を避けるために冷却を中止する。
冷却法には、氷帽の着用、アルコール浴、冷生理食塩水の静脈内注入、胃管・尿管への冷生理食塩水注入、体腔内氷冷生理食塩水注入、体外循環による冷却などがある。
体内環境の安定化
炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、インスリンなどの薬剤を早期に使用し、アシドーシスや電解質異常を改善する。
血液浄化療法
血液浄化療法は一般に「透析療法」と呼ばれ、持続的腎代替療法（CRRT）は患者さんの体内環境を維持し、腎不全の回避や治療に貢献します。
気になる質問
悪性高熱に効果的な薬は何ですか？
悪性高熱症の特効薬はダントロレンジェネリックです。 悪性高熱症は、麻酔薬や脱分極性ムスカリン系薬剤の吸入により、骨格筋の義務的収縮が誘発され、体内で大量の熱が産生され、体温が持続的に上昇することで起こります。 ダントロレンは骨格筋弛緩薬であり、骨格筋の強制収縮を緩和することにより、体温の異常上昇を抑制し、悪性高熱症の症状を緩和する。
ダントロレンの副作用には、吐き気・嘔吐、脱力感・めまい、めまい・眠気、便秘・下痢、腹部けいれん感、消化管出血、発疹・発熱、頭痛・けいれん、目のかすみ・抑うつ、会話の不明瞭などがある。 アルコールや中枢神経抑制剤との併用は禁止されているので注意すること。 重篤な肝疾患、肝不全、重篤な心肺機能不全の患者には慎重に使用すること。
悪性高熱症が発生した場合は、専門医の指導のもと救出する必要があり、使用にあたっては医師の指示を厳守すること。
予後
治癒
悪性高熱症の患者の多くは、迅速かつ効果的な治療により、数日以内に症状が軽快する。
しかし、この病気は遺伝性であり、現在の治療法では治すことができない。
全身麻酔や高負荷のスポーツトレーニングなどの誘発因子に遭遇すると、再発の可能性がある。
悪性高熱症は、急性発症、急速な進行、高い症例致死率が特徴であり、中国における悪性高熱症の症例致死率は、国産のダントロレンナトリウムが臨床使用される以前は約73.5％であった [10-12] 。
生存した患者は、横紋筋融解症、腎障害、腎不全などの重篤な合併症を残す可能性がある。
患者の予後は、主に蘇生のタイミング、薬剤に対する患者の反応、基礎疾患によって左右される。
日常管理
日常管理
感受性の高い人では、悪性高熱発症前の日常生活に特別な注意はない。
病状が安定した後、横紋筋融解症、腎障害、腎不全などの重篤な合併症が残存する場合は、患者はアルコールを避け、薬剤を慎重に使用し、運動量を減らす必要がある。
疾患のモニタリング
合併症のない患者は通常、再検査の必要はない。
上記の合併症が残った患者さんは、医師の勧告に従って、通常1～3ヵ月に1回の経過観察が必要で、経過観察中に血液検査を行うこともあります。
予防
悪性高熱血症の発症は予防することが可能であり、以下の方法で発症を回避することができる。
最も重要な予防法は、手術前の麻酔評価時に、遺伝歴、麻酔処置歴、手術中の副反応の有無などを麻酔科医に正直に伝えることである。
遺伝性疾患の家族歴が明らかな方には、遺伝子検査を行って、悪性高熱症への感受性をスクリーニングすることができます。
全身麻酔を受ける前にカフェイン-ハロタン分離骨格筋収縮試験を行うことで、悪性高熱症感受性の診断を明確にすることができる。
ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、サクシニルコリンなどの吸入麻酔薬など、悪性高熱症を誘発する可能性のある薬剤は、悪性高熱症に罹患しやすい患者では全身麻酔中は避ける。
悪性高熱症に罹患しやすい患者では、特に高温・高湿度環境での高強度スポーツトレーニングを避ける。