概要
ドパ反応性ジストニア（DRD）は、ジストニアまたは歩行異常を初発症状とするまれな遺伝性疾患で、瀬川病としても知られ、小児または青年に発症する。 臨床像としては、症状の日内変動がみられ、少量のドパ製剤で迅速かつ顕著な効果がみられます。
気になる質問
ドパ反応性ジストニア検査とは何ですか？
ドパ反応性ジストニア検査では、一般的に少量のドパ製剤を患者に投与し、治療効果をモニターします。
ドパ反応性ジストニアは、ドパミンのレベルが低下する染色体優性疾患であり、血液検査、脳脊髄液検査、肝機能検査、画像検査を行っても通常は正常であり、検査によって直接診断することはできません。
ドパ反応性ジストニアの患者は、ドパミン製剤による治療で大きな効果が得られ、症状もよく緩和されるため、通常は臨床症状や少量のドパ製剤の使用により治療効果を観察し、いくつかの一般的な検査と併用して他の疾患を除外することで診断される。
ドパ反応性ジストニアが疑われる場合は、早期診断のために患者も積極的に検査や治療に協力する必要がある。
病因
DRDの主な原因は、GTP環化ヒドロラーゼのアイソザイムであるGCHⅠの欠損によるドパミン合成の低下である。DRD患者の脳脊髄液には、ホモバニリン酸、ビオチンアミドおよびネオチンアミドが正常値より低く含まれる。 陽電子放射断層撮影（PET）検査では、線条体の18F-ドーパ取り込みが正常であることから、本疾患ではドーパ脱炭酸酵素とドーパミン受容体が正常であることが示唆され、外因性ドーパ製剤の持続投与で症状を緩和できる。
GCHⅠはテトラヒドロビオプテリンの合成に重要な律速酵素であり、テトラヒドロビオプテリンはカテコールアミンの生合成に不可欠な補酵素であることから、黒質線条体系のドパ性ニューロンでGCHⅠが欠損すると、必然的にチロシン水酸化酵素の合成が低下し、最終的にドーパミンレベルが低下する。 一部の学者がDRD患者の脳脊髄液中のホモバニリン酸とビオトランスフェリンの含量を検査したところ、両者とも正常値より低いことが判明した。また、陽電子放射断層撮影法（PET）検査で線条体における18F-ドーパの取り込みが正常であることから、本疾患のドーパ脱炭酸酵素とドーパミン受容体は正常であると考えられ、少量の外因性ドーパ製剤を継続投与することでドーパミンの不足を補い、症状を緩和することができる。
症状
反応性ジストニアは小児期に多く、男性よりも女性に多い。 発症年齢は通常4～8歳であるが、早ければ乳児期、遅ければ成人期に発症することもある。 乳幼児期の発症はまれで、脳性麻痺や痙性対麻痺と誤診されることが多いが、成人期の発症ではパーキンソン病に似た症状がみられる。 初期症状は下肢ジストニアによる内反足と歩行異常が多い。 その後、病状は徐々に悪化し、四肢のこわばり、徐脈、無表情が出現することがある。 患者の半数は8～10Hzの位置性振戦、意図的振戦（パーキンソン病の4～5Hzの安静時振戦とは異なる）を認め、通常成人期には比較的安定する。 軽症例では、歩行困難や疲労感が午後にのみみられ、ペンを持つ時間が少し長くなると筆記けいれんを起こす例もある。 身体所見では、足関節のクローヌスやバビンスキー徴候がみられる児もいる。75％の児に特徴的なジストニアの日内変動がみられる。すなわち、ジストニアは早朝に目覚めたときは軽度で、その後徐々に悪化し、夕暮れ時に最も顕著になる。 ジストニアは日中の安静後にはやや改善するが、活動や運動後には悪化する。
1.発症年齢
DRDの発症年齢は1～12歳で、小児ジストニアの10％を占め、50～60歳で発症する患者も少なくない。 DRDの発症率は男性より女性に多く、男女比は1：4である。 この疾患はゆっくりと始まり、通常は下肢から始まり、上肢または下肢のジストニアと異常な姿勢または歩行として現れ、歩行は脚のこわばり、足の屈曲、外骨腫として現れ、重症例では頸部を侵すこともある。 少数の患者では、最初の症状が振戦であることもある。 ジストニアは、徐脈、歯車筋緊張、姿勢反射障害、その他のパーキンソン症候群の症状と合併することもあります。 症状は日によって変動し、通常、午前中または午後の終わりには軽快し、運動後や夕方に悪化します。 この現象は加齢とともに目立たなくなり、病気の進行は通常、発症後20年以内に明らかになり、20～30年で緩やかになり、40年でほぼ安定する傾向があります。
2.小児
発症時の初発症状は片下肢の筋緊張異常であることが多く、奇妙な歩き方、下肢のこわばり、不安定な歩行、内反足などの症状がみられます。 歩くのが遅くなり、転びやすくなることもある。 発病すると、ジストニアの異常は他の手足、頭頸部、体軸にも影響を及ぼし、痙攣性頸椎傾斜、捻転痙攣まで起こることがある。 小児では四肢振戦、筋強直、バビンスキー徴候がみられるが、言語や知能には影響がないことが多い。
3.成人
発症時にはパーキンソン症候群に似た不随意振戦や四肢の硬直がみられる。 動作緩慢、易疲労性、四肢筋緊張亢進、反射亢進、陽性病理徴候がみられる。 患者の多くは症状の日内変動があり、朝起床後や休息後は症状が軽減あるいは消失し、午後や労作後に症状が増悪する。
4.ほとんどの患者
病気の経過は進行性で、未治療の患者は最終的に自分のことは自分でできなくなる。 少量のレボドパ投与で劇的な反応が長期間持続することが臨床上の大きな特徴である。 疲労、ジストニア、姿勢異常、振戦を含むすべての症状は、薬物投与後に完全に消失する。 そして、レボドパの長期投与は増量を必要とせず、レボドパの運動合併症も生じない。
検査項目
1.血液、尿、便の定期検査、通常正常。
2.脳脊髄液検査
脳脊髄液は正常で、ホモバニル酸とビオチンの含量が低下していることがある。
3.肝機能検査
正常、鑑別診断的意義あり。
4.脳波、誘発電位、頭部CT、MRI、PETは正常。
診断
小児または成人が原因不明の四肢の異常ジストニア、振戦、奇妙な歩行を初発症状とし、朝の軽快感、黄昏時の重だるさを主な臨床症状とし、特に家族遺伝歴があること、ドパ製剤の少量投与が有効であることから、本疾患を強く疑う必要がある。
鑑別診断
DRDは以下の疾患との鑑別が必要である：
1.脳性麻痺
主な特徴は筋緊張の異常亢進と痙縮で、しばしば精神遅滞、けいれん、気分障害を伴い、症状の変動がなく、ドパ製剤に反応しない。
2.若年性パーキンソン病
8歳以下の小児にまれに発症し、PET検査で18F-ドパの取り込みが低下していることが確認され、ドパ製剤の長期投与は徐々に増量する必要があり、副作用が現れやすい。
3.肝腫大
肝腫大は肝障害や精神・心理異常を伴うことが多く、角膜にK-Fリングがみられることもある。
4.痙性対麻痺
痙性対麻痺と同様の初期症状や徴候を示す患者はほとんどなく、少量のドパ投与に対する劇的な反応が鑑別の最も重要なポイントとなる。
合併症
流行性ジストニアの臨床症状は、口、眼、舌および頚部の筋肉における一過性のジストニー発作によって特徴づけられ、四肢の体幹筋を巻き込むこともある。 この発作は、頚部の回旋、舌の突出、凝視または眼球の側転、四肢の持続的な伸展または屈曲によって特徴づけられ、急速な震えがみられることもある。 通常、1回の発作は数分から数時間続き、1日に1～2回から10回以上の発作が起こる。 発作後はめまい、頭痛、全身の痛みなどを感じる。
治療
DRDには少量のドパ製剤が劇的に有効である。 半数の患者は薬を投与したその日に効果が現れ、効果の発現は通常7日を超えない。 薬物療法は、病気が疑われ、診断が可能であればすぐに行われる。 レボドパ/ベンセラジド（メチルドパ）は副作用が少なく、長期間継続可能である。
予後
DRDの原因はGCHⅠ遺伝子の変異によるドパミン合成の低下であり、投与量を増やすことなく長期間補充する必要があり、スイッチオフ現象や薬効低下などの副作用はない。
予防
遺伝的要因がある場合は予防がより重要である。 予防法としては、近親者間の結婚の回避、遺伝カウンセリング、保因者の遺伝子検査、出生前診断、罹患児の出生を防ぐ選択的中絶などがある。 患者のQOLを向上させるためには、早期診断、早期治療、臨床ケアの強化が重要である。