ピロリチニブマレイン酸塩錠の使用方法

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承認日    
ピロリチニブマレイン酸塩錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
 
 薬品名] 薬品名
一般名：ピロリチニブマレイン酸塩錠
英語名：Pyrotinib Maleate Tablets
羽生ピンイン：マライシュアン・ビルオティニ・ピアン
商品名：アリアン
原材料名
本剤の有効成分はピロロチニブマレイン酸塩であり.その化学名は：（R，E）-N-（4-（3-クロロ-4-（ピリジン-2-イルメトキシ）フェニルアミノ）-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル）-3-（1-メチルピロリジニル）-アクリルアミドマレイン酸塩（1：2）である。
その化学構造式は
分子式：C32H31ClN6O3-2C4H4O4
分子量：815.22
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると黄色に見える。
効能・効果
本剤は.カペシタビンとの併用により.上皮成長因子受容体2（HER2）陽性でトラスツズマブの投与歴がない.または投与したことのある再発・転移性乳がん患者の治療を適応症としています。 本剤使用前にアントラサイクリン系又はパクリタキセル系の化学療法を受けた患者であること。
この適応症は.トラスツズマブによる治療歴のある.またはない再発性・転移性乳がん患者128人を含む第II相臨床試験の結果に基づき.条件付きで承認されました。 この適応症の完全な承認は.この集団における本製品の臨床的有用性を確認する継続的な試験によることを条件とします。 (臨床試験】の項参照
[仕様】。］
(1) C32H31ClN6O3により80mg.(2) 160mg。
用法・用量］
本剤の投与は.抗悪性腫瘍剤治療に経験のある医師の監督のもとに開始する必要があります。
HER2検査
本製品による治療の前に.十分に検証されたアッセイを使用してHER2の状態を検査する必要があります。 ピロリチニブは.HER2陽性乳がん患者のみに使用すること。
推奨用量と投与方法
ピロリチニブとして400mgを1日1回.食後30分以内に経口投与することが望ましい。 21日を1サイクルとし.継続的に服用する。 患者が特定の日にピロリチニブの投与を受けなかった場合.補う必要はなく.次の投与は予定通り行われます。
カペシタビンとして1000mg/m2を1日2回（朝・夕1回.1日総量2000mg/m2）.食後30分以内に経口投与し（ピロリジン併用時は朝1回）.14日間（7日間休薬）を21日サイクルで投与することが推奨されています。 カペシタビンの投与に関する詳細は.カペシタビンの医薬品添付文書をご覧ください。
治療的投与は.疾患の進行または耐え難い毒性作用が生じるまで継続すること。
投与量調整
副作用による投与量調整
治療中に患者が副作用を経験した場合.投与の一時停止.減量.投与停止によって対処することができます。 下痢や皮膚反応は.対症療法で対処し.注意深く観察することができる。 副作用が発現した場合.表1の原則に基づき.ピロリチニブ／カペシタビンの投与中止または減量により対応することができる。 ピロリチニブの用量調節については.表2を参照してください。 ピロリチニブの一般的な副作用の管理については.［使用上の注意］を参照することができます。 グレード2の副作用が持続する場合には.複数回の投与停止および/または下方への投与量の調整が必要となる場合があります。 各停止は.有害事象がグレード0～1に戻り.合併症が消失した後に再開すること。 連続した各懸濁液の期間及びピロリジジンの各サイクルの累積期間は.14日間を超えないこと。 投与中止後も臨床的に制御不能な（すなわち.臨床治療又は観察期間14日未満で2回以上発現した後も持続する）有害事象がある場合.中止後の投与再開時には1段階減量するものとし.ピロリチニブについては最低240mgの減量を認めるものとする。
カペシタビンは.現在使用されている説明書に従って.投与量の遅延および/または減量する必要があります。

 表1 ピロリチニブ／カペシタビンの副作用に対する推奨用量調整原則
副作用 CTCAE Grade ピロリチニブの投与量調整中断後再開* 下痢 Grade 3.
または併存するグレード1～2のもの
(グレード≧2の悪心・嘔吐.発熱.好中球減少.便潜血.脱水）まずカペシタビンを中断し.3日間中断しても治らない場合は.グレード≦1に回復するまでピロリジジンを再度中断することがある 第一：400mg
2 回目：320mg Grade 4 永久中止 – 手足症候群 Grade 2 は.カペシタビンを 14 日間中断しても寛解しない場合.≦Grade 1 に戻るまでピロリジジンを中断することができる 1 回目：400mg
2回目：320mg グレード3は.カペシタビン中断後14日経過しても寛解しない場合.グレード1以下に回復するまで.カペシタビン.次にピロリジジンを中断してもよい.14日経過しても回復しない場合は320mgを永久に中止する 重症進行性斑状皮斑または粘膜病変 永久に中止 -左室駆出力（LVEF） -左室駆出力（LVEF LVEF低下 LVEFが正常下限を下回る.又はグレード2以上（ベースラインから10～19％以上低下）のLVEF低下で随伴症状がある場合 LVEFが正常範囲内に戻り.ベースラインからの低下が10％未満で随伴症状が回復するまでピロリジジンを中止 320mg 肝機能異常 ALT又はAST（＆gt;5×ULN）上昇がグレード3以上で総肝機能異常がある場合 ビリルビン≦2×ULN で.≦Grade 1 に回復するまでピロリジジンを一時中止すること 初回：400mg
2 回目：320mg ≥ Grade 2 ALT または AST 上昇（>3 x ULN）.総ビリルビン上昇 >2 x ULN 恒久的に中止 – その他の有害事象 ≥ Grade 2 非血液学的有害事象および≥ Grade 3 血液学的有害事象 1 回目：≤ Grade 1 になるまでピロリジジンまたはカペシタビンを一時中止すること。 400mg
2回目：320mg CTCAEバージョン4.0による評価 CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events（有害事象に関する共通用語基準）。AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ.ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ.ULN = 正常上限値。
*線量低減の方法については.表2を参照してください。
 表2 ピロリジジンの用量調節法
 推奨用量 初回投与 400 mg/日 1回目の減量 320 mg/日 2回目の減量 240 mg/日 ** 240 mg/日の用量については.有効性のデータが限られている。 240mg/日以下のさらなる減量が必要な場合は.投与を中止する。
 
 
 
 薬物相互作用による投与量の調整
ピロリチニブと他の薬剤との相互作用を評価するin vivo試験は実施されていません。 CYP3A4の強力な阻害剤と強力な誘導剤を併用する場合は.綿密なモニタリングを行い.臨床観察と併せて用量調節を検討すること（［薬物相互作用］の項参照）。
特殊な集団での使用
小児患者。
18歳未満の小児及び思春期の患者におけるピロリジジンの安全性及び有効性に関するデータは不足している。 18歳未満の患者さんへの使用は推奨されていません。
老人の患者。
高齢者におけるピロリチニブの使用経験は限られており.65歳以上の患者では.臨床状態および臨床検査に基づき.医師の指導のもとで慎重に投与量を調整することが推奨されています（【高齢者の用法】を参照）。
肝不全のある患者。
肝不全患者を対象とした試験は行われておらず.中等度または重度の肝不全患者に対する用法・用量データはありません。 本製品は主に肝臓で代謝されるため.中等度または重度の肝不全のある患者には推奨されません。
腎不全のある患者
腎不全の患者を対象とした薬物動態試験は行われておらず.腎不全の患者に対する臨床投与データもない。 健常者に[14C]標識ピロリチニブを経口投与した場合.尿からの排泄は放射能の2％未満であり.腎不全がピロリチニブの曝露に及ぼす影響は非常に限定的であることが示唆された。 腎不全の患者さんでも.医師の指導のもとで慎重にピロリチニブを使用してください。
[副反応】をご覧ください。］
この説明書では.臨床試験で観察された副作用のうち.ピロリチニブに起因する可能性があると判断されたものと.そのおおよその発生率を記載しています。 臨床試験の条件はそれぞれ異なるため.ある臨床試験で観察された副作用の発生率を他の臨床試験で観察された副作用の発生率と直接比較することはできず.臨床における実際の発生率を完全に反映していない可能性があります。
安全特性の概要
臨床試験では.約564名の被験者がピロリチニブの単独投与または併用投与を受け.そのうち約186名が盲検下でピロリチニブによる治療を受けています。 HER2陽性の再発・転移性乳がん患者131名を対象に.pyrrolitinib単独または異なる用量のcapecitabineとの併用による安全性が検討されました。 ピロリチニブとカペシタビンの併用療法の安全性データは.主に.トラスツズマブによる治療歴のある.またはない再発性または転移性乳がん患者128人を含む第II相臨床試験から得られたもので.65人の患者にピロリチニブ（400 mg 1日1回）とカペシタビン（1000 mg/m2 1日2回）を併用し.薬剤期間中央値は.以下のとおりです。 薬物治療期間の中央値は14.3カ月（範囲：2カ月～21カ月）であり.10.8％の患者はピロリチニブを減量して治療を受けていた。
再発・転移性乳癌に対するピロリチニブとカペシタビンの併用療法で最も多く見られた（20％以上）副作用は.消化器反応（下痢.嘔吐.悪心.口腔粘膜炎）.皮膚反応（手足症候群）.代謝・栄養障害（食欲低下.低カラ血）.肝胆道障害（血液ビリルビン増加.アラニンアミノトランスフェラーゼ［ALT］増加.アスパラギン酸アミノトランスフェース［AST］増加）です。 (血中ビリルビン上昇.アラニンアミノトランスフェラーゼ［ALT］上昇.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［AST］上昇）.全身反応（倦怠感）.血液障害（ヘモグロビン減少.白血球数減少.好中球数減少）等。 グレード3以上の副作用は.手足症候群.下痢.白血球減少.好中球減少.ヘモグロビン減少.嘔吐.発疹.高トリグリセリド血症.AST上昇などで.発現率は2％でした。 ピロリチニブ治療の中断または中止に至った有害事象は.下痢.嘔吐.ALT上昇.発疹などであった。
副作用の一覧
アントラサイクリンおよびパクリタキセルベースの化学療法による前治療歴のあるHER2陽性の再発・転移性乳がんを対象に.ピロリチニブとカペシタビンの併用とラパチニブとカペシタビンの併用の安全性と有効性を比較した無作為化オープン対照第II相臨床試験が行われました（【臨床試験】をご参照ください）。 表3及び表4に本試験における治療中の副作用の10％及び薬物関連臨床検査値異常の10％発現率をそれぞれ示す。
 表3 第Ⅱ相臨床試験における10%未満副作用*の発生率
全身臓器分類
優先期間 Pyrrolitinib + Capecitabine
(N=65) ラパチニブ＋カペシタビン
(N=63) 全クラス
(%) 3級以上
(%) 全学年
(%) 3級以上
(%) 消化器障害 下痢 96.9 15.444.4 4.8 嘔吐 46.2 4.6 20.60 吐き気 38.51.5 20.6 0 腹痛 12.30 7.9 0 口腔粘膜炎 29.2 1.5 25.4 1.6 皮膚及び皮下組織障害 手足症候群 78.524.673.020.6 顔料の異常 16.9 0 11.1 0  発疹 13.83.142.90 代謝・栄養系疾患 食欲減退 32.31.5 6.30 体重減少 12.304.80 感染症・感染症 上気道感染症 12.31.57.90 全身性疾患及び投与部位の各種反応 弱さ 20.01.5 14.3 0 神経系疾患 めまい 10.809.50 呼吸器・胸部・縦隔領域 咳 10.806.30* 第Ⅱ相臨床試験において.カペシタビンとの併用によりピロリジジンと「確実に関連する」.「おそらく関連する」.「おそらく関連しない」又は「未定」と治験担当医師が判断した有害事象の一覧表です。
この表は.副作用のグレード付けに NCI CTC AE version 4.0 を参照している。
発疹には.報告に望ましい用語が湿疹.斑状皮疹.発疹.斑状皮疹.ヘルペス.痤瘡様皮膚炎.膿疱性発疹である有害事象が含まれます。
口腔粘膜炎は.臨床試験において口腔粘膜炎および口腔内潰瘍として報告された副作用を含みます。
 表4 第Ⅱ相臨床試験において10％以上の発生率を示した薬物関連臨床検査値異常
全身臓器分類
優先期間 Pyrrolitinib + Capecitabine
(N=65) ラパチニブ＋カペシタビン
(N=63) 全学年
(%) 3級以上
(%) 全学年
(%) 3級以上
(白血球数減少 46.26.2 33.31.6 好中球数減少 40.07.734.91.6 ヘモグロビン減少 32.34.69.51.6 血小板数減少* 9.201.60 ビリルビン上昇 32.30 49.24.8 ALT上昇 32.3 11.5 27.01.6 AST上昇 29.2 3.1 30.23.2 血中トリグリセリド上昇 18.53.120.64.8 血中カリウム低下 20.01.57.9 1.6 血中カルシウム低下 13.807.90 *血小板数減少を含む.発症率10％未満のもの。
 [禁忌】とされている。］
ピロリチニブまたは本製品の成分に対して既知の過敏症のある人には禁忌とされています。
注意事項]をご覧ください。
下痢：下痢はピロリチニブの臨床試験で最も多く認められた有害反応です。再発・転移性乳がんの治療を目的としてカペシタビンと併用したピロリチニブの第II相試験では.96.9％に下痢が見られ.主にグレード1～2の下痢が.グレード3の下痢は15.4％に見られ.グレード4以上の下痢の報告はありません。 最初の下痢は早期に発生し.75％の患者で投与1-4日目に発生した。 サイクル1はグレード3の下痢が多発し.最初のグレード3の下痢は約50％の患者で投与2-15日目に発生した。 下痢は通常2〜3日続き.ほとんどの場合.薬剤の投与量の一時停止または下方修正と対症療法でコントロールすることができます。 治療中に再発した下痢の累積期間の中央値は47日であった。 下痢の全体的な発生率は.治療サイクルの増加に伴い減少する傾向にあり.グレード3の下痢の発生率に増加傾向は認められません。
患者は.治療中の排便の性質や頻度の変化に注意し.不整形便を発見したらできるだけ早くロペラミドやモンテルカストによる下痢止め治療を開始すること。 グレード3の下痢が続く場合.あるいはグレード1から2の下痢で合併症（³グレード2の吐き気.嘔吐.発熱.血便.脱水）を伴う場合は.直ちに医師に連絡し.治療に関する指示を受け.できるだけ早く対症療法を開始すること。 下痢は.用法・用量の調節指針に従って管理することができる（[用法・用量]を参照）。 治療中に下痢が頻発する患者には.重度の下痢を起こす可能性があるため.注意喚起を行うこと。
肝機能異常：再発・転移性乳癌を対象としたカペシタビンとの併用療法におけるピロリジジン系薬剤の第Ⅱ相試験での肝機能異常の発現率は53.8％（35/65例）であり.トランスアミナーゼ上昇（AST上昇.ALT上昇等）.ビリルビン上昇（総ビリルビン上昇.抱合ビリルビン上昇.非抱合ビリルビン上昇等）.アルカリフォスファターゼ上昇及びγ-グルタミル上昇等が認められ.肝機能異常を示す薬剤はありませんでした。 グレード4以上の肝機能異常は報告されていない。 肝機能異常は投与後数日から数カ月で発現し.臨床試験における最初の発現は投与後平均41日目（範囲：8～335日）.グレード2～3の肝機能異常でピロリジンの投与停止または用量調節を必要とした患者は7.7％にとどまり.いずれも投与停止または用量調節で回復しました。 ピロリチニブによる肝障害（ALTまたはAST > 3 times of normal limit and total bilirubin > 2 times of normal limit）は臨床試験で観察されていませんが.大規模集団におけるピロリチニブの長期曝露に関するデータは限られています。
ピロリチニブ投与開始前に肝機能を確認し.投与中は少なくとも2サイクル（6週間）ごとにALT.AST.アルカリフォスファターゼ.ビリルビンを確認し.異常があればより頻繁に確認すること。 重度の肝機能異常が検出された場合は.投与を中止すること。 中等度から重度の肝不全の場合.肝障害のリスクがあるため.推奨されない。
皮膚反応：手足症候群（手のひら.足の裏の痛みを伴う発赤.水疱.発疹）は.ピロリジジン及びカペシタビンによく見られる副作用で.重症例では日常生活や仕事に支障をきたすことがあります。第II相試験において.再発・転移性乳癌に対するピロリジジン及びカペシタビン併用時の手足症候群発生率は78.5％（51/65）で.ほとんどがグレード1～2.グレード3での発生率は 24.6% (16/65). 手足症候群を発症した場合は.医師の指導のもと.エモリエントクリームや潤滑剤の使用.皮膚の清潔保持.二次感染の回避.圧迫や摩擦の回避.対症療法としての皮膚外用薬の使用など.日常のスキンケアの充実を図る必要があります。 発疹の発生率は13.8％（9/65）.発疹の多くはグレード1.グレード3の発疹は3.1％（2/65）であった。 なお.同じ作用機序の類似薬で.多形紅斑.スティーブン・ジョンソン症候群（SJS）.リラックス型中毒性表皮壊死症（TEN）などの重篤な皮膚副作用が報告されていることに注意が必要です。
グレード2以上の皮膚副作用が発生した場合は.用量調節ガイドラインに従って管理する必要があります。【用法・用量】をご参照ください。
血液：再発・転移性乳癌に対するカペシタビンとの併用療法におけるピロリジジンの第Ⅱ相試験において.好中球減少.ヘモグロビン減少及び血小板減少の発現率はそれぞれ40.0％（26/65）.32.3％（21/65）及び9.2％（6/65）で.グレード3の好中球減少.ヘモグロビン減少及び血小板減少は発現率が低かった。 それぞれ7.7％（5/65）.4.6％（3/65）.1.5％（1/65）であった。 ピロリジジンとカペシタビンの併用療法を行う前に血液検査を実施し.治療中は定期的にモニターする必要があります。
QT間隔延長：第I相および第II相試験において.ピロリチニブ（400mgQD）とカペシタビンの併用投与を受けた乳がん患者の14.5％（11/76例）で.QTcFが480ms以上またはベースラインから³ 60ms増加しました。 今回の結果に基づき.ピロリチニブがQT間隔延長を引き起こすかどうかについて明確な結論は導き出せません。 同様の薬剤でQT間隔の延長が報告されている。 QT 間隔延長の固有のリスクとピロリチニブがこの作用を引き起こす可能性を排除できないことを考慮し.ピロリチニブを開始する前に.患者に低カリウム血症.低マグネシウム血症または低カルシウム血症の補正を行う必要があります。 1) 基礎心疾患または特殊な状態：例えば.鬱血性心不全.高用量アントラサイクリン累積療法の前歴.2) 先天性QT間隔長症候群.3) 低カリウム血症.低カルシウム血症.低マグネシウム血症.4) QT間隔の延長を引き起こす2つ以上の薬剤の併用。
左室駆出率（LVEF）の低下：ピロリチニブとカペシタビンの併用療法後にLVEFが50％未満に低下したことは臨床試験で報告されていません。第II相試験において.乳がん患者の12.3％でグレード2のLVEF低下（ベースラインから10％減.20％減）が認められました。 大規模集団におけるピロリチニブの長期曝露に関するデータは限られています。 本剤による治療を開始する前に.LVEF評価を実施し.LVEFが正常値内であることを確認すること。 本剤投与中は.LVEFが正常値の下限を下回らないように定期的に監視すること。 ピロリジジン投与中に生じたLVEFの著しい低下は.用量調節ガイドラインに従って管理する必要がある（［用法・用量］を参照）。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
妊娠中の女性におけるピロリチニブの使用に関する情報はありません。 動物実験で胚への毒性が確認されている。 妊娠可能な女性は.ピロリチニブによる治療中および治療終了後少なくとも8週間は.必要な避妊を行うことが推奨されます。 妊娠中にピロリチニブを使用する場合は.発育障害や重篤な奇形など.胎児への危険性があることを患者に説明する必要があります。 妊娠中は.母体への潜在的な利益がリスクを上回る場合にのみ本製品を使用する必要があります。
授乳中の女性
本製品が母乳中に排泄されるかどうかの動物実験が進行中であり.ヒトの母乳中に排泄されるかどうかは不明である。 多くの薬剤がヒトの乳汁中に排泄されるため.授乳中の女性はピロリジジンによる治療中は授乳を中止することが推奨される。
[小児用］。
18歳未満の患者におけるpyrrolitinibの安全性および有効性に関するデータはありません。
老年者用］。
65歳以上の患者さんにおけるピロリチニブの使用経験は限られています。 第I相および第II相臨床試験において.pyrrolitinib単独またはcapecitabineとの併用で治療を受けた再発・転移性乳がん患者131人のうち.65歳以上の患者は3人だけで.70歳以上の患者は1人もいませんでした。
[薬物相互作用］。
in vivo の薬物相互作用試験は実施されていない。
in vitro試験の結果に基づき.ピロリチニブは主にCYP3A4酵素で代謝され.CYP3A4の強力な誘導剤（デキサメタゾン.フェニトインナトリウム.カルバマゼピン.リファンピシン.リファブチン.リファペンティンなど）と併用すると.ピロリチニブの全身曝露量が減少し.抗腫瘍療法の効果に影響を与える可能性があります。 強力なCYP3A4阻害剤（ケトコナゾール.イトラコナゾール.エリスロマイシン.クラリスロマイシン.インジナビル.リトナビル.ボリコナゾール.グレープフルーツなど）との併用は.ピロリチニブの全身への曝露が増加する可能性があり.患者の安全性に関するリスクが高まります。 肝不全のある患者は.ピロリチニブとCYP3A4阻害剤との薬物相互作用のリスクに特に注意する必要があります。 用法・用量】をご参照ください。
ピロリチニブはCYP2C19に対して弱い阻害作用（半値阻害濃度［IC50］＝18.52μM）を有しており.CYP2C19酵素で代謝される薬剤との併用により.本剤の血中濃度が上昇する可能性があります。
構造的に類似した薬剤を用いた試験結果によれば.ピロリチニブはP糖タンパク質の輸送基質である可能性が高く.P糖タンパク質を阻害する薬剤はピロリチニブの血中濃度を上昇させる可能性があります。
薬物の過剰摂取】について］
臨床試験において.ピロリチニブの過量投与は報告されていない。 ピロリチニブの第I相用量クリープ臨床試験で決定された最大耐量（MTD）は400mg/日であり.第II相および第III相臨床試験で投与された最高用量は400mg/日であった。 ピロリチニブの第1相クリープ臨床試験において.最高用量の480mg/日（第2相および第3相試験で用いられた400mg/日よりも高用量）を単剤で投与した2名の患者に.それぞれ1日目と2日目にグレード3の下痢が発生し.いずれも下痢止め治療で回復した用量制限毒性であることが判明しました。 また.1名の患者さんにはグレード3の吐き気とグレード2の嘔吐がありました。
ピロリチニブの過量投与に対する既知の解毒剤はありません。 ピロリチニブ過量投与の治療には.従来の支持療法を含める必要があります。
[臨床試験】を実施しました。］
HER2陽性の再発・転移性乳がんに対するpyrrolitinibとcapecitabineの併用療法とlapatinibとcapecitabineの併用療法の有効性と安全性を無作為化オープン比較第2相試験（試験1）で比較検討しました。 本試験の参加条件は.HER2陽性乳がん患者（IHC +++またはIHC ++/FISH陽性）.アントラサイクリン系薬剤およびパクリタキセルによる治療失敗歴（アジュバントおよび再発転移の治療）.再発・転移後の化学療法が2ライン以下であること.などでした。 128名の患者さんが登録され.ピロリチニブ400mgを1日1回（連続）.カペシタビン1000mg/m2を1日2回（2週間投与後1週間休薬）併用する群と.ラパチニブ1250mgを1日1回（連続）.カペシタビン1000mg/m2を1日2回（2週間投与後1週間休薬）併用する群の2グループにランダム化されました。 (2週間の治療後1週間の休養)。 試験治療は.病勢進行または忍容性のない毒性が現れるまで継続されます。 本試験の主要評価項目は.客観的寛解率（ORR：Objective Remission Rate）です。 副次的評価項目は.無増悪生存期間（PFS）.病勢進行までの期間（TTP）.寛解期間（DoR）です。
少なくとも1回の投与を受けた128名がフル解析セット（FASセット）に含まれ.ピロリジジンとカペシタビンの併用投与を受けた患者の年齢中央値は48歳.³ 65歳が2名.ベースラインのECOGフィジカルステータススコアは0（60.0%）.1（40.0%）.病変部位は内臓（76.9%）.非内臓（23.1%）であった。 ERまたはPR陽性（56.9％）.ERおよびPR陰性（43.1％）.トラスツズマブの使用歴のある患者は53.8％であった。 ベースラインの特性は両群間でバランスがとれており.比較可能であった（詳細は表5参照）。
表5 試験1（フル解析セット）のベースライン特性
 ピリシチニブ＋カペシタビン
(N=65) ラパチニブ＋カペシタビン
(年齢 中央値 48.0 49.0 <65 歳 63 (96.9%) 62 (98.4%) 65 歳以上 2 (3.1%) 1 (1.6%) HER2 を標的とした高分子抗体の使用経験 n (%) あり35 (53.8%) 34 (54.0%) なし30 (46.2%) 29 (46.0%) 身体状況 n (%) 039 (60.0%) 30 (47.6%) 126 (40.0%) 33 (52.4%) 病変部位, n (%) 内臓 50 (76.9%) 48 (76.2%) 非内臓 15 (23.1%) 15 (23.8%) ホルモン受容体の状態 n (%) ERおよびPR陰性 28 (43.1%) 20 (31.7%) ERまたはPR陰性 20 (31.7%) ホルモン受容体の状態 n (%) 内臓 15 (46.1%) 内臓非器 15 (23.8%) PR陽性37 (56.9%)43 (68.3%) 初診から再発・転移までの期間（年） 中央値 1.92.0 以前の化学療法ライン数 n (%) 0ライン 33 (50.8%) 23 (36.5%) 115ライン 23.1% 27 (42.9%) 217ライン 26.2% 13 (20.6%)
 ピロリジジン系薬剤とカペシタビンの併用療法は.ラパチニブとカペシタビンの併用療法と比較して.患者のORRを改善し.PFSを延長しました（詳細は表6.図1参照）。 トラスツズマブの使用・不使用にかかわらず.ピロリチニブとカペシタビンの併用療法は患者にとって有益であった（詳細は表7参照）。 治験責任医師の評価は.IRC（Independent Imaging Review）の所見と一致した。
表6 試験1（フル解析セット）の主な有効性結果
 治験責任医師による評価
 IRC評価
 ピリシチニブ＋カペシタビン
(N=65) ラパチニブ＋カペシタビン
(N=63) ピロリチニブ＋カペシタビン
(N=63) ラパチニブ＋カペシタビン
(N=61） PFS中央値.月（95％CI） 18.1
(13.88, nr) 7.0
(5.62, 9.75) 12.6
(11.17,18.08)5.6
(4.20,7.67) リスク比 (95% CI) 0.363 (0.228, 0.579) 0.371 (0.238, 0.579) 統計値.P値 18.989, P < 0.000120.098, P < 0.0001 最良の結果 [n(%)] 完全寛解 (CR)3 (4.6%)1 (1.6%) ) 9 (13.8%)2 (3.2%) 部分寛解 (PR) 48 (73.8%)35 (55.6%)36 (55.4%)28 (44.4%) 病勢安定 (SD) 14 (21.5%)22 (34.9%)13 (20.0%)21 (33.3%) 病勢進行 (PD) 05 (7.9%)5 (7.7%)10 (7.7%) ( 15.9％）客観的寛解率（CR+PR）51（78.5％）36（57.1％）45（71.4％）30（49.2％）95％CI (68.5%, 88.5%)44.9%, 69.4%(60.3%, 82.6%)(36.6%, 61.7%) P値P = 0.01P=0.0117CI.C. 信頼区間; NR: 未到達
図1 無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線（試験1.全解析セット）.治験責任医師評価
 
 表7 試験1の主要な有効性アウトカムのサブグループ解析（トラスツズマブ使用歴の有無による）（治験責任医師による評価
  トラスツズマブ前 トラスツズマブ前でない ピレチニブ＋カペシタビン
(N=35） ラパチニブ＋カペシタビン
(N=34） Pyrrolitinib + Capecitabine
(N=30)ラパチニブ＋カペシタビン
(N=29） 無増悪生存期間（PFS）の中央値.月数
(95% CI) NR
(12.53, nr) 7.1
(5.72, 11.14) 18.1
(12.53, NR)5.6
(4.23, 9.72) リスク比（95％CI） 0.374 (0.190, 0.738) 0.366 (0.192, 0.696) 病勢進行までの期間（TTP）の中央値.月数
(95% CI) NR
(12.53, nr) 7.1
(5.72, 11.14) 16.7
(12.53, NR)5.6
(4.23, 11.80) リスク比 (95% CI) 0.342 (0.170,0.687) 0.365 (0.188,0.706) 目標寛解率 (ORR) n (%) 24 (68.6%) 20 (58.8%) 27 (90%) 16 (55.2%) (95% CI) 50.7%, 83.1% 40.7, 75.4%73.5%, 97.9%35.7%, 73.6% 寛解期間（DoR）の中央値.月数
(95% CI) NR
(12.50, NR)8.4
(4.23, NR)16.7
(11.17, NR)5.6
(2.81, 16.23) リスク比（95％CI） 0.345 (0.140,0.853) 0.457 (0.205,1.021) CI：信頼区間.NR：未到達
 HER2陽性の再発・転移性乳がんに対するピロリチニブとカペシタビンの併用療法の有効性と安全性を確認するため.HER2陽性の再発・転移性乳がんに対するピロリチニブとカペシタビンの併用療法の無作為化比較第III相臨床試験2本を実施中であります。 1つの試験は.トラスツズマブ使用歴のあるHER2陽性の再発・転移性乳がんを対象に.ピロリチニブとカペシタビンの併用療法とラパチニブとカペシタビンの併用療法の無作為化.オープン.多施設の第III相臨床試験で.240名の患者さんを登録する予定となっています。 一次解析は2018年に完了する予定です。 もう一つの試験は.トラスツズマブ使用歴のあるHER2陽性の再発・転移性乳がんを対象に.ピロリジジンとカペシタビンの併用をプラセボと比較する無作為化.二重盲検.多施設の第III相臨床試験で.350名の患者さんの登録を予定しています。 一次解析は2020年に完了する予定です。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
ピロリチニブは.不可逆的な低分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤で.上皮成長因子受容体（ErbB1/EGFR）とヒト上皮成長因子受容体2（ErbB2/HER2）をそれぞれ 5.6 nMと 8.1 nMのIC50で著しく阻害します。ピロリチニブはHER2高発現腫瘍細胞（乳がん.卵巣.胃が ん）の成長を著しく阻害し.その効果は明らかです。 様々な移植腫瘍ヌードマウスモデル（乳房.卵巣.肺）において.ピロリジジンはHER2因子による腫瘍の成長を著しく阻害し.HER2を介した下流シグナル経路を阻害し.腫瘍細胞を細胞周期のG1期でブロックしました。
毒性試験
遺伝毒性：ピロリチニブは.Salmonella typhimurium revertant mutation test（AMES）.Chinese hamster lung fibroblast chromosome aberration test及びマウス骨髄細胞小核試験で陰性結果を示した。
生殖毒性：SD系ラットにおいて.雄にピロリジジンを120 mg/kgで1日1回投与したとき.体重増加の遅延と精子運動性の低下がみられ.雌では体重増加の遅延と生殖機能の低下がみられ.60および120 mg/kgの用量で初期胚毒性がみられた。 受胎能及び初期胚毒性のNOAELは雌ラットで30 mg/kg，雄ラットで60 mg/kgであった。妊娠SDラットに妊娠6-15日目に35 mg/kg/日以上を経口投与すると，主に体重増加が遅く，摂餌量の減少，胚毒性の減少により母体に有害であった． 主な効果は.体重増加の遅さ.食物摂取量の減少.胎盤重量の減少でした。 35 mg/kg/日を経口投与した場合，胚・胎児発生に毒性は認められなかった。70 mg/kg/日では，胎児の脳室肥大の発生が増加し，胎児骨格に顕著な奇形または異常は認められなかった。140 mg/kg/日では，脳室肥大が増加し，主にダンベル状の胸椎の形で，胎児の骨格奇形または異常が多く認められた。 したがって.ピロリジジンを経口投与した妊娠SDラットのNOAELは.母体で35 mg/kg/日未満.胚・胎児発生で35 mg/kg/日未満であった。 妊娠6～18日目に40 mg/kgのピロリジジンを1日1回経口投与した交配に成功した雌のニュージーランドウサギにおいて.いくつかの親.生殖.胚毒性作用が観察された。 子孫毒性は主に妊娠ウサギの体重増加量および摂餌量の減少で，生殖毒性は主に子宮重量および係数の減少で，胚毒性は主に吸収胎児数の増加および生存胎児数および妊娠率の減少で，10 mg/kg群では一部の胚・胎児発生毒性のみ，主にウサギ胎児における第5～第6胸骨節の骨化不全の発生率の増加であらわれた． したがって，ピロリジジンのNOAELは，親環境および生殖毒性については10 mg/kg，胚・胎児発育毒性については2.5 mg/kgとした。
発がん性：ピロリチニブについては.ラットおよびマウスを用いた発がん性試験が進行中である。
[薬物動態］。
乳癌患者を対象に，Pyrrolitinibを1日1回連続経口投与したところ，8日目に血中濃度が定常状態となり，血中濃度時間曲線下面積（AUC）累積比は1.22～1.57となった。 持続投与による有意な蓄積は認められなかった。
ピロリチニブとカペシタビンを併用した場合.14日間連日の経口投与でピロリチニブのAUC蓄積比は約1となり.有意な蓄積は認められませんでした。 ピロリチニブの定常状態におけるAUC0-24hおよびピーク血中濃度（Cmax）は.1日160～400mgの用量範囲で投与量の増加とともに本質的に増加した。
吸収量
乳癌患者において.ピロリチニブ（1日160～400 mg）をカペシタビンと併用で経口投与した場合.ピロリチニブの定常状態での血中ピーク濃度までの時間の中央値は4.0～5.0時間であった。 ピロリチニブ1日400 mgの平均Cmaxは約170 ng/mLであった。
食品への影響
健常者にピロリチニブ320 mgを高脂肪食後及び空腹時に1回経口投与したところ.高脂肪食後の投与では空腹時に比べAUC0-∞が約43％.Cmaxが約79％増加した。
流通
乳癌患者にカペシタビンと併用して1日400 mgを定常投与したときの平均見かけの分配体積（Vss/F）は4200 Lであり，Pyrrolitinibは血球に移行し，対象物質の全血/血漿濃度比は1.18～1.57であった。 In vitro Caco-2細胞アッセイでは.ピロリチニブは透過性が低く.Caco-2細胞への流出作用が大きいことが示唆された。 In vitroにおけるヒト血漿蛋白結合率は86.9%から99.7%であり，濃度依存性は認められなかった。
メタボリズム
ピロリチニブは主に肝臓で触媒されるCYP3A4酵素によって代謝され.主な代謝経路はO-デメチルピリジン（M1-2.SHR150980）.O-デメチルピリジンとカルボニル化（M2.SHR151468）.カルボニル化（M7-3.SHR151136）.複酸化と脱水素（M9-1.M9-2.M9-3とM9-9）.複酸化である。 (M10-1).
排泄物
乳癌患者にカペシタビンと併用投与した場合のpyrrolitinib 1日400 mgの定常状態における平均消失半減期は18.2時間.平均クリアランス（CLss/F）は141 L/hであった。 ±0.33%. ピロリチニブは.主にプロドラッグおよび代謝物として糞便中に排泄される。
ストレージ
密封して25℃以下の乾燥した場所に保存してください。 開封後は1ヶ月以上保存しないでください。
パッケージング
14錠/瓶（80mgサイズ）.28錠/瓶（160mgサイズ）。
[有効期限］。
12ヶ月
実行基準
承認番号
メーカー
会社名：江蘇亨瑞医薬有限公司
生産拠点住所：江蘇省連雲港経済技術開発区黄河路38号
郵便番号：222047
電話番号：800-828-3900.400-828-3900
ファックス番号：0518-85453845
Webアドレス： http://www.hrs.com.cn