概要 目的 多剤耐性結核症例に対するエビデンスに基づく治療レジメンを開発し，その有効性を解析する。 方法 Cochrane Library (2007, Issue 2), MEDLINE CD-ROM database (1966-2007.7), EMbase database (1984-2007.7), Wipu Chinese Science and Technology Journal database (1989-July 2007), Wanfang database (1997-2007.7), Chinese Academic Journals full-text database (1994-2007) を検索対象とした。～ 中国結核呼吸器学会誌および中国抗結核学会誌を対象に.2007 年 7 月までの多剤耐性結核対策に関する文献およびガイドラインを人手で検索し.文献の質を評価し総合的に分析した。 結果 合計7つの論文が含まれ.そのうち3つが臨床ガイドライン.1つがメタアナリシス.3つがRCTであった。上記の文献から.すでに第一選択薬と第二選択薬を使用している多剤耐性結核患者の治療には.個別戦略が推奨されていることがわかった。 化学療法レジメンには.少なくとも4種類以上の潜在的に有効な抗結核薬が使用され.その選択順序は薬効により決定される。 集中治療の期間は.患者の細菌学的プロファイル.副作用のモニタリング.レジメン中の薬剤の抗菌効果によって決定され.喀痰マイコバクテリア培養が陰性化してから少なくとも18ヶ月間とする。 手術療法は有効な補助的治療手段である。 患者さんの状態に合わせた化学療法を行い.6ヶ月の集中治療期間と22ヶ月の総治療期間を経て.臨床的に治癒しました。 結論 多剤耐性結核のエビデンスに基づく治療は.治療成績の向上に有効である。
1.ケース
患者（男性.35歳.アルバイト.既婚）は.「3年前から咳.喀血.発熱を繰り返し.1ヶ月前から増悪」のため入院した。3年前から咳と痰が出始め.ほとんどが白い粘膜の痰で.時々膿んでいる。鮮血を少量.10〜20ml/日程度咳き込み.午後発熱.T 37.5℃~38.5℃ 夜汗.やせていて嗄声.胸痛.息切れが無い。 胸の痛みと息切れ 当初はセファロスポリン系などの抗生物質を内服していたが効果がなく.1年半前に地元の病院を受診し.喀痰塗抹（＋）で「肺結核」と診断され.地元CDCに紹介され.2HRZES/4HRレジメンで治療を受けている。 2HTh1321AO/10 HTh1321Oによる治療を行ったが.胃腸の反応により中断した時期もあったが.症状は改善せず.治療終了時には痰が陰性化しなかった。 体力はあり.結核歴や結核との接触は否定し.喫煙歴は10年.20本/日.発病後は禁煙していた。 診察：T39℃.慢性疾患.右側気管.右胸部虚脱.右上肺に管状呼吸音.右中下肺に湿潤ラ音。 ハートのボーダーは右にずれています。 付帯検査：胸部CTでは.右上肺破壊.両肺に散在する結節.空洞.斑状陰影.気管支播種の多発病巣が示唆されている。
2.クリニカルクエスチョン（質問）をする
この患者の診断は多剤耐性結核であることは明らかである。 PICOの原則に従って策定されたクリニカルクエスチョンとは.1）多剤耐性結核患者に対する抗結核薬の数.種類.用量.副作用？ 2）多剤耐性結核患者に対する抗結核療法の最適なコース？ 3）MDR-TB外科療法の適応.手術のタイミング？ 4）インターベンショナルセラピーはMDR-TBに有効か？ 5）免疫療法はMDR-TBに有効か？
回答可能な質問に訳すと.以下のようになります。
1患者：多剤耐性結核患者.若年成人
2 介入：抗結核薬.MDR-TB 手術.免疫療法.介入療法
3 アウトカム指標：有効性.副作用
3.エビデンス検索とその結果
3. 1 Cochrane Library (Issue 2, 2006), MEDLINE CD-ROM database (1966 – 2007.7), Embase database (1984 – 2007.7), Wipu Chinese Science and Technology Journal database (1989 – July 2007), Wanfang database (1997 – 2007.7), Chinese Academic Journals full-text database (1994 – 2007.7) を検索対象とした。～ 中国結核呼吸器学会誌および中国抗結核学会誌を手動で検索し，2007 年 7 月 30 日までの多剤耐性結核治療に関する文献およびガイドラインをスクリーニングした。
3. 2 検索方法と検索結果
文献の検索は.まず臨床ガイドライン.システマティックレビュー.メタアナリシス.デザイン性の高い大規模ランダム化比較試験（RCT）を.次に小規模RCTを.議論の強弱によって検索した。どちらもない場合は.臨床比較試験.非対照臨床観察.専門家の意見を順次検索することができた。 検索キーワードは.多剤耐性結核.ガイドライン.メタ解析.ランダム化比較試験.臨床比較試験.多剤耐性結核.ガイドライン.系統的評価.メタ解析.ランダム化比較試験.臨床比較試験。 論文のタイトルと出典は.異なるデータベースから同じ文献を除いて一記事ずつ読み.その後に抄録や全文を読んだ。
エビデンスに基づく診療ガイドライン.システマティックレビューや質の高いメタアナリシス.ランダム化比較試験などはレベルA.セミランダム化比較試験やクロスオーバーデザインはレベルB.コホートデザイン.ケースコントロール試験.前後比較試験.クロスセクション試験.非ランダム化比較試験はレベルC.記述的研究や専門家レビューはレベルDと.質によって4段階に分類された。
結果 合計7件の論文が含まれ，そのうち3件は臨床ガイドライン[1-3]，1件はメタアナリシス[4]，3件はRCT[5-7]であった。
3. 3 エビデンスの質の評価
3つのRCTのサンプルサイズはそれぞれ130.72.62例で.サンプル推定の根拠についての説明はなかった；1つのRCTは無作為化方法について明確な説明を行い.割付隠蔽に言及した；1つのRCTは無作為化方法について明確な説明を行わず.割付隠蔽に言及しなかった；2つのRCTはベースラインの比較可能性について言及した 3つのRCTはすべて統計処理されており.そのうち2つは統計手法を提供している。2つのRCTは診察の欠席について言及しており.1つは言及していない。
4.研究成果
4.1 MDR-TB併用化学療法レジメンの選択
WHOの多剤耐性結核治療ガイドライン[1]では.標準的な治療戦略.経験的な治療戦略.個別的な治療戦略のいずれかを用いることができるとされています。 同じ患者さんであれば.両方の戦略を組み合わせて使用することも可能です。 第二選択薬が広く使用され.薬剤感受性試験が可能な地域では.個別戦略を用いることで.効果のない.毒性の強い高価な薬剤の使用を避けることができます。 1～5群（1群はすべての第一選択薬.2群はアミノグリコシド系注射剤.3群はキノロン系注射剤.4群はプロピルチオウラシル.シクロセリン.パラアミノサリチル酸などの第二選択薬.5群はクロファジミン.アモキシシリンクラブラン酸カリウム.クラリスロマイシン.リネゾリドなどの潜在的有効薬剤）を含み.効力の順に少なくとも4剤以上の抗結核薬が用いられること。 選択する順番は.効能のクラスによって決まります。 既知の耐性薬と交差耐性を持つ薬剤の使用に注意し.安全性プロファイルの低い薬剤の使用を控える。 イソニアジドに耐性のある患者でも.より高用量のイソニアジドの投与が有効である場合があります。 副作用（特にアレルギー反応.肝・腎毒性.耳毒性.精神症状）を予防・発見・管理できるように準備しておくこと。 このガイドラインでは.集中治療期間中に副作用が出た場合.アミノグリコシドの減量（週3回の注射）の可能性について特に言及しています。カミネロ臨床ガイドライン[2]では.すでに第一選択薬と第二選択薬による治療を受けているMDR-TB患者に対して.個別の治療戦略を用いることを推奨しています。 感受性の高い4種類以上の薬剤からなる化学療法レジメンが推奨されます。
1件のRCT［5］（n=130）では.多剤耐性結核患者を対象に.リファペンチン（用量0.3 qd）またはリファブチン（用量0.6 biw）を含むレジメンの有効性と安全性が18ヶ月にわたって評価された。 喀痰塗抹および喀痰結核菌培養の陰性率は.試験群75.00％.対照群65.08％.X線画像診断における病変可視化率は両群でそれぞれ46.15％.44.62％であることがわかった。 1つのRCT［6］（n=72）は，多剤耐性肺結核患者を対象にアモキシシリン・クラブラン酸カリウムを含む併用化学療法レジメン（国内2.4g 2/日又は輸入1.8g 2/日静注，375mg 3/日経口）の最近の効果を6カ月間評価し，対照群の喀痰除去率33.1％に対してアモキシシリン・クラブラン酸カリウム併用試験群の57.1％となったことを示した。 1つのRCT [7] (n = 62) では.多剤耐性結核患者を対象に.Lycopodium (0.3 3/day) を含む化学療法レジメンを9ヶ月間投与し.その有効性と安全性を評価したところ.試験群では.Tu-YangとPei-Yangでそれぞれ61%と65%という結果が得られました。 喀痰再開率.空洞閉鎖率は対照群より治療群で有意に高く.2年後の喀痰再開率は試験群.対照群でそれぞれ5％.20％であった。 試験群および対照群における主な副作用は.胃腸反応および軽度の肝機能障害であり.両群間に統計学的な差は認められなかった。
4.2 MDR-TB化学療法レジメン
WHOの多剤耐性結核の治療ガイドライン[1]では.集中治療期（注射剤を使用）は喀痰陰性後少なくとも6ヶ月または4ヶ月.全治療コースはMycobacterium aviumの喀痰培養陰性後少なくとも18ヶ月.培養陰性後24ヶ月まで延長可能であるとされています。 Camineroガイドライン[2]は.WHO.ATS.BTSのガイドラインとその多くの専門家の意見は.2ヶ月という最も短い推奨から.集中治療期間の間.注射剤の使用を必要とする最も長いものまで様々であるとコメントしています。 本ガイドラインでは，患者の細菌学的変化，副作用のモニタリング，レジメンを構成する薬剤の抗菌効果に基づいて，集中投与期間を決定することを推奨している。 注射剤中止後のレジメンで活性薬剤が第1.2.4群に3種類以上ある場合は.喀痰が陰性になるまで集中投与期間を延長することができるが.注射剤中止後の活性薬剤が第5群に1種類でもある場合は集中投与期間を延長しなければならない。 多剤耐性結核の化学療法に関する意見書[3]では.治療方針として.喀痰陰性化または術後18ヶ月以上同一治療法を継続するとしています。
4.3 MDR-TBに対する外科的治療の選択
質の高いRCTエビデンスはないが.海外の2つのガイドライン[1,2]では.MDR-TB治療の補助として外科療法を推奨している。 WHO（2006）のガイドラインでは.痰の持続陽性.多剤耐性.病変が限定的であることを適応として推奨[1]している。 Camineroガイドライン[2]では.1）病変が限局している.2）肺機能が手術に耐えられる.3）治癒を目指す化学療法レジメンを形成するのに十分な有効薬剤がない.という3つの条件を満たす場合に手術を検討することが推奨されています。 手術のタイミングは喀痰陰性の時に選択するのが最善であり.術後は確立された18-24ヶ月コースの化学療法を遵守することが必須である。
4.4 MDR-TBに対するインターベンション治療の選択
質の高い臨床エビデンスは見つかりませんでした。
4.5 MDR-TB免疫療法の選択
質の高い臨床エビデンスは見つかりませんでした。
5.エビデンスの適用性についての評価
上記の質の高い臨床エビデンスに基づき.経験的治療とそれに続く個別化治療戦略（すなわち.まず患者の化学療法歴に基づいて化学療法レジメンを作成し.次に薬剤感受性試験に基づいて投与量を調節する）を行う。 患者の過去の薬歴.副作用の発現状況.現地での薬剤の入手可能性.患者の経済的負担を考慮し.少なくとも4種類以上の有効性が期待できる抗結核薬を使用すること。 患者さんは病変が広範囲に及ぶため.外科的な治療は考えられません。 インターベンションや免疫療法は行いません。
6.エビデンスに基づく患者さんの治療計画
2ヵ月後の喀痰培養の結果.H.R.Z.E.S.A.Th1321.Oに耐性.CPMとPASに感性のヒト型結核菌の増殖が確認された。 CPMとPASを使用したため.レジメンを調整することなく薬剤を継続した。 注射CPMは毎日点滴で3ヶ月後に週3回に変更.3ヶ月後に使用中止.HとPASは化学療法3ヶ月後にD 0.3 tidに変更.総治療期間は22ヶ月でした。
7.術後評価
この患者は.3ヶ月の服用で発熱.咳.喀血が有意に減少した。 呼吸不全や肺性心疾患などの重篤な合併症は発生しなかった。 治療4ヶ月後の喀痰培養は陰性であった。 治療終了後.胸部CTの再検査で病巣の著しい吸収が確認されました。 日常の血液.肝機能.腎機能.電解質.心電図に異常はなかった。