SLEは自己免疫疾患の原型であり.その治療理念は自己免疫疾患の治療に関する考え方全体に影響を与えている。 これは.3年以上前に筆者が中国医学雑誌で提唱した「エリテマトーデスにおける標的治療の概念を導入する必要性」の考えと同様である[1]。 今年.欧州ではT2T/SLEが盛んに提案され.Treat to Target（T2T）という概念が徐々にSLE治療のコンセンサスになってきていることが伺えます。 主要な内科.皮膚科.リウマチ科.腎臓内科など.SLEに関わる臨床分野にとって.この新しい概念に注意を払う必要があります。
I. T2T/SLEコンセプトの開発
T2Tの概念は.循環器疾患や糖尿病などの慢性疾患の治療経験を踏まえ.徐々に他の専門分野や他の疾患にも拡大されている。T2Tは.臨床治療に明確な方向性と目標を与える治療戦略であり.すなわち.疾患が診断されたら.完全寛解という目標に向かって誘導し.完全寛解が達成できない場合でも.できる限り低い活動レベルで制御して.次のことを行うべきであるというものである。 生物に対する疾病の予防またはリスクの低減を図る。
SLEは慢性の難病です。 エビデンスに基づく追跡調査により.初期治療で完全寛解が得られないこと.疾患活動性の持続.疾患の再発は.SLEの予後不良の指標となることが示されています。 様々なガイドラインで推奨されているSLEの現在の治療パラダイムでは.大多数のSLE患者が慢性的な活動状態.再発性の変動.活動性と寛解の交互の状態にしかならないことを考えると.長期予後は決して良いとは言えません。
SLEの長期予後を改善するために.導入療法は寛解を目指し.寛解を長期に維持することが必要であるという考え方が徐々に広まってきました。 本誌は2011年3月にT2T/SLEの概念を初めて提唱し.1年以上後の2012年5月には.欧州のSLE専門家がスイスのチューリッヒに集まり.SLEにT2T治療概念を導入する必要性と実現可能性を議論し.T2T/SLEワーキンググループを発足させました。 この議論は.2012年にClin Exp Rheumatol誌の別冊に掲載され.T2T/SLEの概念が初めて英文誌に紹介されました[2]。 さらに2年間の研究を経て.T2T/SLEワーキンググループはT2T/SLEの勧告を欧州リウマチ学会年次大会に提出し.2014年6月にAnn Rheum Disに掲載されました。
II. SLEに対する従来の治療モデルの欠点
SLEの伝統的な治療概念は.導入療法と維持療法という段階的な治療である。 現在.中等症から重症のSLEの治療には.米国NIHプロトコルと欧州プロトコルの2つの古典的な国際的治療モデルがあります。 米国NIHプロトコルは.導入療法としてシクロホスファミド（IV-CTX）1,0 g/m2 体表面積を月1回.6ヶ月間.その後維持療法として3ヶ月に1回静脈内投与します。 欧州のレジメンは.IV-CTX 500mgを半月に1回.6回連続投与（3ヶ月）した後.アザチオプリン維持療法に切り替わります。
筆者の経験では.米国NIHプロトコールで6カ月.欧州プロトコールで3カ月治療しても.ほとんどの中国のSLEは疾患寛解に至らず.この時点で維持療法に入るのは適切でない可能性があります。 欧米諸国におけるSLE治療の現状も理想的とは言えず.T2T/SLEワーキンググループでは.少なくとも60〜85％のSLE患者が「再燃・寛解を繰り返す」状態.あるいは慢性的な活動性が持続していると指摘しています。 また.1613人のSLE患者を追跡調査した結果.5年間持続的な寛解を達成した患者はわずか38人（2.4%）であり.2010年の別の追跡調査では.現在の治療で1年以内に活動停止状態になったSLE患者はごくわずかで.大多数は持続的な疾患活動性や増悪の状態にとどまっていると発表しています。 6ヶ月以内にループス腎炎のコントロールができない場合は.予後不良の指標となります。 このような「不満足」な状態だからこそ.SLEの専門家たちは新しい治療コンセプトや治療法を求めているのです。
長年.SLEの治療においては.古典的なNIHやヨーロッパのプロトコルが推進され.それらに従った標準的な治療が重視されてきましたが.一方で.SLEの治療は芸術であり.エビデンスに基づく医学に基づいて個別に対応することが必要です。
NIHとヨーロッパのプロトコルの両方には.いくつもの問題がある。 まず.SLEは非常に異質な疾患群である。 この異質性は.本疾患が異なる組織や臓器に影響を及ぼし.異なるレベルの炎症活性を持つため.重症度の違いに加え.身体状態.感染の脅威.薬剤に対する感受性や耐性などの違いに反映されています。 したがって.異なるSLE患者に対して同じ治療法を独断的に選択すべきではありませんし.維持療法に同時に移行するためのカットオフポイント（米国NIHレジメンは6ヶ月.欧州レジメンは3ヶ月）も一律に設定すべきではありません。 むしろ.導入療法の強度とステップダウン療法の様式は.患者ごとに決定されるべきです。
米国NIHや欧州のレジメンは.厳密な多施設共同無作為化比較試験で検証されているが.エビデンスに基づく医療としてのレベルは高く.その内的妥当性には疑問の余地はない。 しかし.研究サンプルの設定はIV型ループス腎炎が中心で.SLEの全人口を含んでいるわけではありません。 エビデンス・ベースト・メディシンのもう一つの概念である「外部妥当性」については.はっきりさせておく必要があります。 IV型ループス腎炎のエビデンスを他のタイプのループス腎炎や他のSLEに外挿する場合.外的妥当性は高くはない。 T2T/SLEワーキンググループの全体的な治療方針にもあるように.この病気は複雑で多様性に富んでいます。 したがって.米国NIHのプロトコールや欧州のプロトコールは.すべてのタイプのSLEに適用できるわけではありません。
SLE治療の歴史において.従来のステージ制はSLEの5年生存率を50%未満から約90%に向上させた重要なマイルストーンでした。 現在では.この5年生存率約90％に満足することなく.SLEの患者さんに長期寛解と長期高QOL生存を提供することを追求しています。 そのため.T2T/SLEの治療コンセプトを導入する必要があります。
III. T2T/SLEに関する一般的なルールと推奨事項
T2T/SLEの研究は始まったばかりで.まだまだ改善すべき点がたくさんあります。 本年6月.T2T/SLEワーキンググループは.当初4つの包括的原則と11の提言を行いました。 以下は.T2T/SLEワーキンググループが提案した一般原則と勧告を.筆者自身の臨床経験を踏まえて解釈したものである。
1.T2T/SLEの一般原則
T2T/SLEワーキンググループは.詳細な議論.回覧.投票を通じて.T2T/SLEの4つの一般原則を提案しました。 これらの一般原則は.まず患者の自律性.意思決定における患者の中心性.そしてSLEの治療に精通した専門家が治療法を選択する際にお互いの懸念事項について患者と十分にコミュニケーションをとり.個々の治療法をバランスよく決定する必要性を強調しています。 グループでは.「治療目標の階層化」の必要性について議論しました。 ホルモン投与量を減らすことよりも患者の命を救うことが重要であるなど.自明な要素もあるが.治療目標をどのように層別化するかについては.まだ決定的な提言はできず.次に検討すべき臨床的課題である。
SLEの複雑さと多様性を考慮し.T2T/SLEの一般規則では.異なる専門医間だけでなく.場合によっては内科とパラメディカル部門.その他の関連する専門家がチームとして協力して治療にあたるという多職種連携の必要性も強調されています。T2Tでは糖尿病.高血圧.痛風などの慢性疾患の治療プロトコルがより確立されています。 SLE自体の高い不均一性.治療薬の即時的・長期的リスク.個人によって異なる治療レジメンの忍容性のため.T2T/SLEは定期的なモニタリングとレビューを重視し.妥当な間隔で治療レジメンを評価・調整する必要性があります。 ここで強調したいのは.「合理的な」間隔ということです。
2.T2T/SLEへの提言
T2T/SLEに対する11の勧告は.実際には治療目標が設定されているのです。 治療の第一目標は.病気全体と患部臓器の寛解を達成すること.寛解が不可能な場合は.病気の活動性を可能な限り低く抑えることです。 SLEは再発-寛解を交互に繰り返しやすい病気であり.再発.特に重症のものは患者さんに同じようにダメージを与えます。 再発.特に重度の再発は.患者さんに同じようなダメージを与える可能性があります。 したがって.寛解期にあるSLEでは.再発を予防することも重要な治療目標になります。 軽度の再発や不顕性再発が起こった場合には.定期的な見直しと長期的なフォローアップが必要です。
勧告3では.”臨床症状のない患者において.ループス血清学的指標（安定か否か.活動性の持続）のみに基づく治療の増額は推奨されない “とされています。 血清学的に異常のある無症状のSLEに対して治療を強化することは.病気の再発のリスクを減らすことになるかもしれませんが.これは投薬量の増加に伴う副作用と比較検討する必要があります。 これは.医師の経験と判断に依存し.再発の危険性のある患者さんにのみ治療を調整するものです。
SLEの治療において.導入療法が終了した後に免疫抑制を中止し.ホルモン剤の維持療法のみを行う臨床医もいることから.T2T/SLEワーキンググループは.ループス腎炎の導入療法後3年以上.適切な強度の免疫抑制による維持療法を継続する必要性を強調しています。 実際.ループス腎炎に限らず.他の重症SLEの治療においても.導入療法と維持療法による免疫抑制治療の原則は守る必要があると筆者は考えています。 例えば.シクロホスファミドによる導入療法を行った後.フォローアップとしてアザチオプリンやメトトレキサートへの切り替えが必要となります。
SLEの治療において.生涯にわたってホルモンを使用する必要性については.現在も議論が続いているところです。 今回.T2T/SLEワーキンググループは.SLE治療の維持期の目標の一つとして.可能な限りホルモンを完全に中止することを明確に提案しました。 長期のホルモン維持療法の危険性は学者によって広く認識されており.少量のホルモンは主に抗炎症剤として作用するため.病気が完全寛解に達し.体内に活発な炎症がない場合には.維持療法としてホルモンを使い続けることは正当化されない。
T2T/SLEのワーキンググループでは.抗マラリア薬の使用について専門家の間で意見が分かれています。 抗マラリア薬は.禁忌でない限り.すべてのSLE患者に終始使用すべきであると考える専門家もいれば.この考えに反対する専門家もいます。 後者は.抗マラリア薬は全くリスクがないわけではなく.「禁忌」を見据えて選択する必要があるという考え方です。 また.T2T/SLEワーキンググループは.SLEの皮膚症状に対してアティピンを使用している国がまだあることに注目しました。 そのため.「抗マラリア薬の使用は慎重に検討すべきである」と勧告されました。
以上のことから.T2T/SLEはSLEの治療における新しいコンセプトであると言えます。 全身症状の寛解と患部臓器の寛解を重視し.可能な限り疾患の寛解を達成すること.寛解が得られない場合は.可能な限り低い疾患活動性を達成することを目的とする考え方です。 異質性の高いSLEの場合.治療目標を達成するためには.臨床医が独断的な考えを持たず.綿密なモニタリングのもと.適切な治療手段や適切な経過観察期間を選択・調整し.SLE患者の予後とQOLの向上を目指すことが必要です。
T2T/SLEワーキンググループの一般原則と推奨事項。
1.SLEの治療は.患者さんと医師の共通の意思決定に基づいて行われるべきです。
2.SLEの治療は.疾患活動性の程度をコントロールし.合併症や薬物毒性を最小限に抑えることで.長期生存の確保.臓器障害の予防.健康関連のQOLの向上を目指すものである。
3, SLEの臨床症状の複雑さと多様性を認識し.SLEの管理には多職種が関与することに注意を払う必要があります。
4.SLEの患者さんは.治療法を評価・調整するために.定期的な長期モニタリングを必要とします。
推奨する。
1.SLEの治療目標は.全身症状および臓器障害の寛解を達成すること.またはそれが達成できない場合は.可能な限り低い疾患活動性（有効なループス活動性指標および/または臓器特異的指標によって判断されます）を達成することです。
2.再発（特に重症化）の防止は.現実的で実現可能な目標であり.治療の目的でもあります。
3.臨床症状のない患者において.ループスの血清学的指標（安定性.活性の持続）のみに基づく治療のエスカレーションは推奨されません。
4.病気や治療.併存疾患によるダメージは.その後の累積ダメージや死につながるため.ダメージの予防はSLEの重要な治療目標であるべきです。
5.疾患活動性のコントロールや障害予防に加え.疲労.疼痛.抑うつなど健康関連QOLに悪影響を与える要因にも注意が必要です。
6.ループス腎炎における腎障害の早期発見と治療が強く望まれます。
7.ループス腎炎では.より良い治療成績を得ることを目的として.導入療法後少なくとも3年間は免疫抑制療法を維持することが推奨されています。
8.ループスの維持療法の目標は.疾患活動性をコントロールするために必要な最小限の量までホルモンを減らすことであり.可能であればホルモンを完全に停止することです。
9.抗リン脂質症候群に関連する疾患の予防と治療は.SLEの治療目標であるべきで.治療の推奨は原発性抗リン脂質症候群と同じです。
10.抗マラリア薬の使用は.他の治療法の使用有無にかかわらず.慎重に検討する必要があります。
11.SLE患者の併存疾患を管理するために.免疫調節療法に加えて.適切な補助療法を検討する必要があります。