自己免疫症状を伴わない自己抗体陽性患者の理解が進みつつある。これらの患者の一部は.全身性エリテマトーデス（SLE）などの疾患の不顕性期にある可能性があり.残りの大多数の人は生涯にわたってSLEやその他の自己免疫疾患を発症しない可能性がある。 自己免疫反応の高い発生率は.自己抗体が正常な免疫反応の一部であることを示唆しており.また.いくつかの自己抗体が重要な免疫調節機能を有することを示すデータもある。 これらの結果から.研究者たちは「自己免疫反応はいつ始まり.どのようにして古典的な自己免疫疾患に発展していくのか」という問いを立てている。 もし.不顕性自己免疫反応からSLEのような古典的な臨床疾患への移行を予測することができれば.医師はより早く.より効果的に疾患を治療し.さらには完全治癒を達成する機会を得ることができるだろう。 さらに.自己抗体の選択的かつ継続的なモニタリングのメカニズムに関する研究を強化することで.疾患の変化を阻止または予防する新たな方法を見出すことができるだろう。 米国ハーシー医療センターリウマチ科のOlsen博士らは.無症状患者におけるSLEに関連する自己抗体の役割に関する現在の研究の進歩について.著者らの見解を示した総説を発表しました。 このレビューは.「Nat Rev Rheumato」2014年3月号に掲載されました。 SLEは.患者さんに様々な特異的自己抗体が検出される典型的な自己免疫疾患です。 SLEの患者さんの予後は現段階で大幅に改善し.5年生存率は90％を超えています。 しかし.SLEは若年層で発症し.不可逆的な臓器障害を引き起こすため.苦痛が長引き.生命予後が短くなるという医療上の大きな課題が残っています。 実際.最も強力な免疫抑制剤を用いても.SLEの初期に起こる臓器障害を防いだり.回復させたりすることはできません。 このような厳しい現実から.SLEの不顕性病態の把握と早期診断の向上に関心が集まっています。 自己抗体の存在は.一連の独立した非特異的な臨床症状と抗核抗体（ANA）の存在を併せ持つ臨床症候群であるSLEの典型的な特徴である。 ANAは当初.食細胞が白血球の多型核を飲み込んでANAの存在を確認するLE（lupus erithematosus）細胞アッセイで検出されていたが.その後.ANAが間接的に検出されることが発見され.さらに.ANAの検出が可能になった。 ANAはSLEの診断にほぼ不可欠なものとなっています。 間接免疫蛍光法によるスクリーニングでは.SLE患者の99％以上が疾患経過のある時点でANAが陽性となることが示されています。 最近の研究では.SLEの典型的な臨床症状が現れる10年も前に.ANAやその他の自己抗体が検出されることが分かっています。 このような知見は.SLEだけでなく.不顕性関節リウマチ（RA）や1型糖尿病の研究でも得られている。 これらの知見は.病気の早期診断を容易にする一方で.別の問題を提起しています。これらの自己抗体の検出だけでは病気を予知するのに十分ではありません。一般集団におけるANAまたはリウマトイド因子（RF）の陽性率は.集団におけるSLEまたはRAの陽性率を上回っているのです。 ある未分化集団サンプルを対象とした研究によると.サンプル中の少なくとも低力価陽性のANAの有病率は25％以上であったが.サンプル中のSLEの有病率は0.15％未満であった。 ANA以外の自己抗体も無症状者に存在することがわかった。 これらの結果は.自己抗体の存在が病気を示すのではなく.むしろ自己免疫反応が正常な免疫反応の重要な一部である可能性を示唆している。 医学界は.健康や病気における自己抗体の役割を再認識する必要があるのです。 本稿の目的は.無症状患者におけるSLE関連自己抗体の存在が.個人の健康状態や疾病状態にどのような影響を及ぼすかを分析し.さらに疾病進行の誘因を整理することである。 SLE以外の自己抗体-健常者の自己抗体 陽性ANAは一般集団に非常に多く見られる。 様々な地域の研究により.約4分の1の人が少なくとも低力価（免疫蛍光法で1:40以上の力価）で自己抗体陽性であることが判明しています。 健常者を対象とした標準的な免疫蛍光検査では.健常者の約5％が1：160以上でANAを陽性とし.主に細胞質の斑点状の染色を示すことが判明した。 他の研究によると.人口の2％以上が.他の方法では異常とみなされるANAの力価を持つことが分かっています。 実際.ANAの特異的な成分の中には.自己免疫疾患の患者さんよりもむしろ健康な人に多く見られるものもあります。 ある研究では.健康な人の約9％に斑点型の自己抗体が存在するのに対し.SLEの患者では3％であることがわかった。 この研究では.橋本甲状腺炎患者の6％が斑状自己抗体陽性であり.これは健常者に次いで高い陽性率であり.SLEよりもさらに高い陽性率であることがわかった。 このことはまた.正常な臨床症状を示す人の少なくともかなりの割合に.検出されない甲状腺自己免疫反応が存在することを示唆している。 疫学的研究によると.ANAが1:40以上陽性である健常者の大半は女性であり.特に40-49歳をピークに40-60歳代に多いことが判明しています。 また.いくつかの研究では.ANAの超高力価は女性にのみ見られる場合があることが分かっています。 SLE患者の80-90％は女性であることが知られており.ANA陽性の女性が多いことは.健常者の自己抗体陽性の差と疾患発症率の差の相関を裏付けるものである。 女性患者が抗核性自己免疫反応を起こしやすいことが.SLEの高い発症率に寄与している可能性があります。 しかし.ANAが陽性である女性の大半は生涯にわたってSLEを発症しない可能性があり.SLE疾患以外の抗核自己免疫反応も女性にとって有益な免疫反応をもたらす可能性が示唆されています。 2012年の研究では.ANAsの陽性率と年齢の上昇に正の相関があり.70歳以上の人のANAs陽性率が最も高いと報告されていますが.年齢とANAsの発現に相関がないことを示す研究もあります。 薬物を介したANAsの陽性化は主に高齢者に起こるが.若年層（特に40歳未満）では結合組織病への進行の可能性が懸念される。 ANAの陽性率は.非ヒスパニック系黒人の集団で軽度に上昇していることから.人種や民族の違いについて調べた研究もある。 酵素免疫測定法（ELISA法）では.アメリカ黒人のANAの陽性値が他の人種よりも高いことがわかった。 自己抗体の種類 ANA以外にも多くの種類の自己抗体が臨床的に正常な人において同定されており.そのうちの少なくとも一部は自己免疫疾患の初期段階にあることが分かっている。 過去に保存された血清検体のレトロスペクティブな検査により.SLE患者では病気の診断前に複数の自己抗体が存在する可能性があることが明らかになっています。 米国と北スウェーデンで行われた2つの独立した研究でも同様の結果が得られ.いずれも自己免疫反応の進行が示唆されています。 抗SSA/Ro抗体および抗SSB/La抗体陽性は.臨床症状の発現時期（診断の平均3.4年前）から検出され.抗二重鎖DNA抗体（抗dsDNA）陽性は診断時期（診断の平均1.2年前）と一致することが判明しました。 人口統計学的な横断調査では.ANA陽性者の4％に抗SSA/Ro抗体が認められ.抗SSA/Ro抗体.抗SSB/La抗体.抗アルゴナウテ2抗体.抗U1RNP抗体がANAに多い抗体で全体の7％を占めた。 全体として.これらの自己抗体は主に女性に見られます。 抗SSA/Ro抗体など一部の自己抗体はANAの陽性と必ずしも関連しないため.これらの抗体の陽性率は母集団全体では高くなる可能性があります。 自己抗体が蓄積され.やがて患者さんに古典的な臨床的自己免疫疾患を発症させるが.そのメカニズムは不明である。 この病気には100種類以上の自己抗体が関連しており.その検出方法は多岐にわたります。 現在の技術では.非常に少ない血清検体から多くの種類の自己抗体を検出することが可能になっています。 健康な人.特にANAが陽性の人にこれらの技術を用いた検査を行うと.より多くの自己抗体を発見することができます。 疾患発症のリスク 自己抗体の特性は.その背景にある病態メカニズムに関連しています。 例えば.DNAに対する自己抗体の違いによって媒介される臓器障害に違いがある。 この変動は.抗体自身の特異性と.もちろん自己抗原エピトープとが関係している。 抗DNA抗体の一定領域は抗原特異性を示し.ループス腎炎モデルマウスの生存率に影響を与える。 抗SSA/Ro抗体も同様に不均一で.Ro52（52kDaのRoタンパク質）とRo60（60kDaのRoタンパク質）のエピトープに基づいて2つのサブタイプに分けられ.これらはSLE患者における臨床症状の違いと相関しています。 しかし.自己抗体のサブタイプが.患者が典型的な臨床疾患を発症するかどうかを予測する上での価値は不明である。 皮膚に分布する自己抗体の標的タンパク質（橋渡し顆粒コア糖タンパク質.インテグラルタンパク質など）は.健康なヒトの皮膚にはANAよりも低いレベルで存在する。 紫外線などの悪条件にさらされると皮膚に病変が生じ.自己抗原の免疫バランスが最早崩壊していると思われます。 このことは.多型のヘリオトロピック発疹の患者がANAの一時的な陽性として検出されることからも裏付けられます。 一方.病気になりやすい人では.このようにして誘導されたANAの上昇が持続し.最終的に病気の発症につながる可能性がある。 長年にわたり.SLEの診断は様々な臨床症状や検査指標を中心に行われてきました。 従来のSLEの診断基準は1982年に作成され.1997年に改訂されました。 11の基準のうち.自己抗体が関係しているのは2つで.1つはANAが陽性.もう1つは抗リン脂質抗体.抗dsDNA抗体.抗Sm抗体のうちのどれか1つが陽性でした。 SLICCワーキンググループが提案した最新のSLEの診断基準では.依然として4つの基準を満たすことが求められていますが.少なくとも臨床的基準と免疫的基準を1つずつ含むことが必要です。 このプロトコルの改訂は.SLEが臨床症状と血清特異的変化の両方を伴う疾患であることを反映したものです。 臨床の現場では.SLEの4つの診断基準のいずれにも当てはまらないが.自己免疫障害を示す何らかの証拠がある患者にしばしば遭遇する。 このような患者さんには.さらに経過を観察する必要があり.時には治療を開始する必要があります。 30年ほど前.この患者群を不完全型狼瘡（ILE）と名付けた。ILE患者の診断は幅広く.例えば.臨床症状はないがSLEの発症を予測するとされる免疫異常が2つだけある場合や.光線過敏症と皮疹の典型的症状だけある場合などがある。 いくつかの研究により.ILE患者の15〜20％が5〜10年後に古典的なSLEに進行する可能性があることが分かっており.ILEの診断により.臨床医はSLE発症のリスクの高い患者群をより重視するとともに.疾患進行の初期段階を探る可能性を提供することになります。 しかし.これまでILEがSLEに進行する危険因子は不明なままでした。この予測情報は.SLEの早期進行を遅らせたり.SLEの早期段階を完全に回復させる治療法をターゲットにするための鍵となるかもしれません。 ある研究では.ILEの患者さんは一般の人に比べて自己免疫反応が高く.その第一度近親者は自己免疫疾患に罹患しやすいことが分かっています。 さらに層別解析を行った結果.IgG型自己抗体上の7つの抗原決定基が臨床症状と関連しており.一般集団と比較してILE患者で有意に高いことが明らかになった。 これらの抗原決定基には.既知の自己抗原（SSA/Ro.SSB/La.Jo-1など）.コラーゲン（I.II.III型）.組織特異的抗原（組織トランスグルタミナーゼ.内因性因子）.核抗原（dsDNA.単鎖DNA［ssDNA］）.DNA結合タンパク質（Ku）.小型リボ核タンパク質（snRNPs）への自己抗体などが含まれます。 とヒストン DNAやsnRNP抗原の決定基を持つ自己抗体を持っている患者は.SLEの診断基準を満たす可能性が高くなります。 これらの知見から.ILEの患者さんでは自己免疫反応が亢進し.自己抗体のレベルが上昇している可能性があり.その一部はSLEに進行し.他の一部は組織特異的な自己免疫疾患を発症する可能性があることが示唆されました。 自己抗体のサブタイプ 免疫グロブリンのいくつかの主要なサブタイプ（IgA.IgE.IgG.IgM）が自己免疫反応と関連しているが.すべての自己抗体が疾患の病因に関与しているわけではない。 病態に関与する自己抗体の大部分はIgG型であり.IgM型自己抗体は疾患症状の軽減と関連している。 例えば.IgM抗DNA抗体は.ループスのマウスモデルにおいて治療効果があることが示されており.また.SLE患者における腎障害の発生率の減少とも関連している。 アポトーシス関連抗原を標的とするIgM自己抗体もSLE患者において保護的であり.疾患活動性.臓器障害.心血管イベントと負の相関がある。 IgM自己抗体は.アポトーシス抗原のクリアランスと免疫調節を強化していると考えられる。 IgAおよびIgE自己抗体に関連する自己免疫反応は.ループス腎炎の発症および進行と関連している可能性があります。 健康なヒトのBリンパ球における自己免疫反応の存在はよく知られており.B細胞は試験管内で活性化され.抗dsDNA抗体のような病的な自己抗体を産生することができる。 このことから.自己免疫反応を持つBリンパ球は.健常者にも正常に分布しているが.単に活性化されていないだけであることが示唆される。 不顕性自己免疫疾患の進行には.末梢血の自己免疫B細胞による自己抗体産生の誘導が重要であるとの研究報告が増えています。 その誘発要因は不明であり.エストロゲン.喫煙.薬物.環境.ウイルス感染などが関連している可能性がある。 例えば.ビタミンDの欠乏は健康な人の自己免疫機能障害と関連すると考えられていますが.この関連性が臨床的な疾患の発症リスクを高めるかどうかは明らかではありません。 また.アジュバントがSLEの病態を媒介し.紫外線曝露.毒素.アポトーシスやオートファジーを促進する薬剤の代謝.活性酸素などがSLEの発症に関与し.その後.内在性および獲得免疫が刺激され免疫細胞の活性化や増殖が起こり.自己抗体の産生や炎症性因子の上昇が起こり.最終的に自己免疫反応が促進されて自己免疫疾患を発症すると考えられています。 このような免疫反応を経験しても.最終的にSLEを発症しない人の方が多いことは明らかであり.性別や遺伝的リスク要因を含めた疾患感受性因子をさらに明確にすることが重要であると考えられます。 これにより.自己免疫の経過を理解するだけでなく.疾患の不顕性期から臨床的な典型期への移行を認識することができるようになるのです。 SLEに関連する障害が発生するタイミングは予測不可能であり.正式に病気と診断される前に障害が発生することもあります。 臨床的に典型的なSLEや他の自己免疫疾患を発症するリスクのある患者は.医師が早期かつ確実に特定する必要があり.また.病気の進行の予測を誤らないようにする必要があります。 自己抗体などに基づく予測モデルを無症候性集団の解析に用いる場合.疾患進行のリスクに対して高い特異性を持たせる必要がある。