概要
慢性顆粒球性白血病（CML）、真性赤血球症、原発性血小板血症および特発性骨髄異形成（AMM）は、骨髄増殖症候群に関連する疾患として1951年にDameshekによって初めて提唱された。 CMLは白血病全体の15〜20％を占め、小児では成人発症の慢性顆粒球性白血病（ACML）と若年性骨髄単球性白血病（JMML）の2つのタイプがある。 JMMLは小児に限られ、特徴的な臨床像、検査所見、細胞遺伝学的特徴がある。 小児成人発症の慢性顆粒球性白血病は、発症年齢が5歳以上であるが、10〜14歳に多く、3歳未満ではほとんどみられない。 骨髄は活発に増殖し、顆粒球性過形成が主体で、原始顆粒球は10％未満で、ほとんどが中間および後期幼若顆粒球と棒状の有核細胞である。 骨髄巨核球は著しく増加し、成熟巨核球が優勢である。
病因
CMLは造血幹細胞系を含む悪性腫瘍であり、現在では主にアポトーシスの阻害によるものと考えられている。
症状
1.成人CML
小児のCMLの主な病型であり、Ph染色体陽性の成人型CML（adult-type CML）は15歳未満の小児の白血病の3％、CML全体の約10％を占める。 発症年齢は5歳以下ではまれで、10～12歳の小児に多く、臨床症状は成人型CMLとよく似ており、慢性期、促進期、急性期にも分けられます。 発症は成人CMLより遅いが、緊急性は高い。初期症状は軽度で、多くは嗜眠、体重減少、骨・関節痛、緑色腫瘍として現れる。 脾腫は中等度から重度で、肝臓は大きく、リンパ節が腫大することもある。 著しい白血球増加／白血球うっ滞による頭蓋内出血や視神経乳頭水腫などの臨床症状も起こりうる。 細胞遺伝学的には、小児成人CMLは成人CMLと同じ疾患であることが示されている。 臨床的には、小児成人CMLは成人CMLよりも従来の化学療法（ヒドロキシ尿素など）に対する反応性が低く、急性変化が早い傾向がある。
2.若年性CML
成人型とは異なり、小児白血病の約1.5～2％を占め、4歳以下の乳幼児に多く、以下の特徴があります：①発病初期に出血現象や血小板減少があり、出血が多く、皮膚紫斑、鼻出血、内臓出血、頭蓋内出血として現れます；②感染症を再発しやすく、発熱などの症状がしばしばみられます；リンパ節腫大が多く、汎発性または限局性で、頸部リンパ節は化膿傾向を示すことが多く、肝臓や脾臓は化膿傾向を示すことが多いです。 リンパ節腫大はよくみられ、汎発性または限局性で、頸部リンパ節はしばしば化膿傾向を示し、肝臓と脾臓はしばしば腫大して硬くなるが、成人型ほど顕著ではない。(3)顔面と四肢にはしばしばトウモロコシ様丘疹、湿疹性皮疹、または出血性形質ヘルペスがみられる。(4)治療効果は乏しく、薬剤反応性は鈍感である。(5)生存期間は短く、生存期間中央値は2年未満である。 Ph陰性の小児は真のCMLではなく、非典型的な急性顆粒球性白血病または亜急性若年性顆粒球性白血病であるとする学者もいるが、この見解はまだ議論の余地があり、一般的には認められていない。
3.家族性CML
肉芽組織増殖性の疾患で、近親者にみられることが多く、臨床症状は若年型と類似しているが、検査所見には若年型CMLと一定の隔たりがある。
4.その他
また、成人型CMLの小児の多くは、診断時には慢性期にあり、発症が遅く、症状や徴候の発現も軽度である。 よくみられる症状としては、全身倦怠感、悪心、体重減少、発熱、骨・関節痛などがある。 少数の小児は無症状であり、定期的な血液検査で白血球数の高値が検出されて初めて診断される。 激しい骨・関節痛、出血、原因不明の高熱や髄外浸潤は、ほとんどが急性期にみられる。
5.身体的徴候
(1) 肝臓、脾臓、リンパ節の腫大、脾臓の巨大化、肝臓の腫大、軽度のリンパ節腫大、心窩部膨満または左上腹部の腫瘤。 脾臓の腫大の程度はさまざまで、肋骨の下に手が届き、巨大脾臓の場合は硬く、切った跡があることが多い。 脾臓部の鋭い痛みや摩擦音は脾臓梗塞の徴候である。 半数の子供に軽度から中等度の肝腫大がみられる。 リンパ節腫大はまれである。
(2)中枢神経系 網膜症、視神経浮腫など。
(3)皮膚 少数の小児に皮膚浸潤がみられ、皮膚結節を形成する。
(4)その他 肺機能障害や関節炎、陰茎勃起異常など。 少数に潰瘍性疾患の傾向があり、多くは好塩基球増多が原因である。 原始細胞数の増加による白血球減少はACML小児に多いが、症状は軽い。
検査
1.末梢血液像
主に白血球数が増加し、成人型CMLの小児の80％が100×109/L以上である。 ヘモグロビンは80g/L前後。 血小板増加。 好酸球性顆粒球症、好塩基球性顆粒球症などの目に見える顆粒球症の分類。 原始顆粒球症は目立たず、中間顆粒球、後期幼若顆粒球、成熟顆粒球が優勢である。
2.血液学的検査
白血球アルカリフォスファターゼは低下している。 成人型CMLでは胎児ヘモグロビン（HbF）は増加しない。 血清免疫グロブリンは増加しない。 血清および尿中リゾチームは増加しないが、ビタミンB12およびビタミンB12トランスポーター蛋白は増加する。
3.骨髄検査
増殖は活発で、顆粒球性増殖が主体で、原始顆粒球は10％未満、中後期顆粒球と棒状有核細胞が主体で、顆粒球：赤色は10～50：1である。骨髄線維症を認める患者もいる。 骨髄巨核球は著しく増加し、成熟巨核球が優勢である。 骨髄培養コロニーおよびクラスターが増加する。
4.その他の補助検査
胸部X線検査、超音波検査、心電図検査をルーチンに行う。
診断
1.Ph1染色体陽性および/またはbcr-abl融合遺伝子陽性。
小児CMLの約半数はPh陽性で、残りの半数はPh陰性である；5歳以上の小児の大部分はPh陽性であり、すなわちPh陽性の乳児が時々存在し、これらの小児の臨床症状および臨床検査は成人CMLと類似している；したがって、やはり小児/小児成人CMLと診断すべきである。
Ph1染色体陽性および/またはbcr-abl融合遺伝子陽性で、以下のいずれかがあれば診断可能である。
(1)末梢血白血球数の増加 好中球が主体で、未熟顆粒球が10％以上、原始顆粒球が10％未満。
(2)骨髄における高増殖性顆粒球形成で、好中球、後期顆粒球、棒状顆粒球の増加、および10％未満の原始細胞（I+II型）が主体である。
2.Ph1染色体陽性および/またはbcr-abl融合遺伝子陰性。
Ph1染色体陽性および/またはbcr-abl融合遺伝子陰性は、以下の(1)～(4)のうち3つ＋(5)を満たす場合にのみ診断できる。
(1) 脾腫。
(2) 末梢血白血球数が30×109/L以上持続的に上昇し、好中球が主体で、未熟顆粒球、好塩基球が10％以上、原始細胞（I+II型）が10％未満である。
(3) 骨髄像の増殖は明らかから極めて活発で、好中球、後期幼若顆粒球、桿状顆粒球が増加し、原始細胞（I+II型）は10％未満である。
(4) 好中球ホスファターゼ（NAP）スコアが低下する。
(5) 白血病様反応、JMMLまたは他のタイプの骨髄異形成症候群（MDS）、他のタイプの骨髄増殖性疾患を除外できること。
3.その他
若年性CMLでは、病勢進行に伴う胎仔ヘモグロビンの著明な増加が若年性CMLの主徴の一つと考えられる。
鑑別診断
1.白血病様反応
小児の白血病様反応の特徴は、感染症、結核などの白血病様反応に至る明らかな基礎疾患が存在すること、脾臓や臓器に白血病細胞の浸潤がないこと、白血球アルカリホスファターゼ活性が上昇または正常であること、血小板数が低下していないこと、顆粒球に毒化顆粒や空胞が認められること、基礎疾患がコントロールされると血液像が正常に戻ること、などである。
2.若年性骨髄単球性白血病（JMML）
WHOはJMMLを骨髄異形成/骨髄増殖性疾患（新生物）（MDS/MPN）に分類しています。 4歳以下の幼児または小児に発症し、小児白血病の約1.5％を占め、小児の20％がRAS遺伝子に変異を有する。
診断基準は以下の通りである：
(1) 1X109/Lを超える末梢血単核球症；
(2)末梢血白血球または骨髄有核細胞の20％未満が一次細胞（一次および若年単球を含む）；
(3) Ph陰性かつBCR/ABL陰性；
(4) 以下の3つのうち2つ以上を満たす：(i) 胎児ヘモグロビン（HbF）が年齢に対してあるべき値より高い、(ii) 末梢血（PB）中の細胞が未熟である、(iii) WBC>10X109/L、クローン性染色体異常（モノソミー7が多い）；
(5）顆粒膜単系統前駆細胞はin vitro培養でGM-CSFに高い感受性を示す。 JMMLと若年性CMLは、発症、臨床症状、臨床検査、予後の点で非常に類似しているため、JMMLと若年性CMLが同じ疾患であるのか、あるいは異なる疾患の類似した症状であるのかについては、学会でも見解が分かれている。 ある学者は、JMMLは成人の亜急性または慢性顆粒球性白血病との類似性が強いと考えている。
3.家族性骨髄増殖性疾患
この疾患は臨床的にも検査的にもCMLに類似しており、白血球増加、肝脾腫、貧血、血小板減少などがみられる。 しかし、本疾患の家族歴があり、肝・脾生検で白血病細胞の浸潤を伴わない髄外造血が認められ、Ph染色体は陰性、胎児ヘモグロビンは正常である。抗白血病治療は無効で、脾臓摘出術で脾機能亢進症が改善することもあるが、それ自体で軽快する場合もある。
治療法
1.薬物療法
ヒドロキシ尿素、インターフェロン、グリベックなどを小児の状態に応じて使用します。 Ph染色体陽性の小児成人CMLにはグリベックが望ましい。
2.骨髄移植
同種骨髄移植。