血球貪食症候群（HPS）は.血球貪食性リンパ組織球症（HLH）とも呼ばれ.大量の炎症性因子を分泌するリンパ球や組織球の非悪性増殖によって起こる重症または致死性の炎症状態です。 主に原発性血球貪食症候群と後天性血球貪食症候群に分類されます。 原発性HPSは2歳未満で発症する傾向があり.ほとんどが常染色体または性染色体劣性遺伝を示します。 後天性HPSは年齢を問わず発症し.有病率は8年以上であり.明確に存在する免疫不全は確認されていない。 I. 後天性 hps の病因 後天性 hps の原因としては.感染症.悪性腫瘍（悪性リンパ腫が多い）.自己免疫疾患.薬剤などが多く.移植後の hps も報告されている。 感染症に伴うHPSは.ウイルス感染によるものが多く.EBV感染が最も一般的です。 細菌.真菌.原虫などの非ウイルス性病原体もHPSを引き起こすことがあり.結核もHPSを誘発することが報告されています。 悪性腫瘍に伴うHPSの多くは成人で発生し.悪性リンパ腫に伴うHPSはHJに優る。 リウマチ性疾患もHPSの原因となり.マクロファージ活性化症候群（MAS）と表現されることがある。 II.後天性貪食症候群の病態生理学的メカニズム 現在.後天性貪食症候群の病態には.免疫調節異常.免疫反応性細胞の蓄積.炎症性サイトカインの大量生産が中心的役割を果たすことが認識されています。 感染などの要因が体に作用し.Tリンパ球が過剰に活性化され.インターロイキン（IL）-l.IL-6.腫瘍壊死因子（TNF-a）.インターフェロン（IFN-γ）などのサイトカインが大量に生産され.IL I-1とIL-6は血液中を通過してしまうのです。 IL-1とIL-6は血液と脳脊髄液の関門を通過し.視床下部の体温調節点に直接作用して発熱を引き起こし.TNF-aとIFN-γは骨髄造血に負の調節的役割.すなわち骨髄造血を阻害して.すべての種類の血液細胞を減少させる。 これまでの研究で.TNF-aやIFN-γなどの炎症因子の上昇が血球減少の最も重要な原因であり.マクロファージや組織球は血球の過剰な活性化や貪食により.血球減少にわずかな役割しか果たしていないことがわかっています。 また.TNF Iaの上昇は.リポ蛋白リパーゼのレベルを抑制し.トリグリセリドレベルの上昇につながる可能性があります。 活性化したマクロファージはフェリチンを分泌するだけでなく.フィブリノゲンを活性化し.低フィブリノゲン血症になる。 活性化したリンパ球は.可溶性IL-2受容体（sCD25）を大量に産生する。 このため.HPSの患者さんでは.血清フェリチンやsCD25が高値で検出されます。大量のリンパ球やマクロファージが臓器に浸潤し.最終的にはHPSの重症化へと進行します。 後天性HPSの臨床症状.臨床検査.補助検査 1.臨床症状：後天性HISの臨床症状は多様である。 Wang Niyiらは.多施設でHPSが確認された72名の患者を分析し.100％が発熱.残りは脾腫（83.3％）.呼吸器症状（63.9％）.肝腫瘍（54.2％）.表在リンパ節腫脹（48.6％）.黄疸（38.9％）.皮膚発疹（34.8％）.漿尿腫（33.3％）.皮膚アザやあざ.皮膚あざがあったとしています。 (33.3％）.皮膚あざ・出血斑（33.3％）.中枢神経系症状（5.6％）.腎障害（4.2％）等が報告されています。 海外からも同様の症例が報告されており.持続的な発熱.血小板減少.脾臓の腫大などが主な臨床症状である。 しかし.発疹.リンパ節腫脹.下痢はあまりみられません。 中枢神経症状は半数以上に認められますが.これはこの文献で小児の症例が多く報告されていることと関係があると思われます。 2.臨床検査：HPSの各種診断特異性の検査などです。 研究により.HPSの患者さんの大部分は肝機能障害を有し.門脈アミノトランスフェラーゼ（AST）が最も顕著に上昇し.多臓器の機能障害.重度の肝障害.ミトコンドリアの関与.心筋細胞の破壊を併発することが確認されています。 また.HPSのリンパ球や組織球は中枢神経系に浸潤して脳脊髄液の変化を起こすことがあるので.腰椎穿刺を行ってこれらの指標を検査することも可能である。 このことから.中性脂肪値のモニタリングの重要性がますます高まっていると考えられます。 胸部レントゲン写真で.間質性肺の変化.肺水腫.胸水などの肺病変を認めることがある。 腹部超音波検査では.腹水.胆嚢壁の肥厚.腎臓の肥大などの症状が示唆されることがあります。 CTやMRIでは.脳の白質の萎縮や石灰化の可能性が指摘されています。 後天性HPSの診断基準 HLH-2004の診断基準によると.分子生物学的にHPSと診断されるか.以下の5つの指標を満たせば診断可能：（1）発熱：持続7日以上.体温38.5℃以上.（2）脾腫（肋骨下3cm以上）.（3）血球減少（末梢血3線のうち少なくとも2線を減少）：ヘモグロビン90未満。g/L（乳児＜4週：100g/L未満）.血小板＜100×109/l.好中球＜1.0×109で骨髄造血の低下に起因しないもの.（4）高トリグリセリド血症と低フィブリノーゲン血症：空腹時トリグリセリド3.0以上＞500pg/L.（8）可溶性IL-2受容体の顕著な高値（scm）。 . 発熱が持続し.抗生物質による治療が2週間以上無効で.かつ.主な原因によって説明できない他の全身性の臨床症状を伴う場合.HPSの診断が強く疑われます。 2009年.米国血液学会はHLH-2004の診断基準を適切なものに改訂しました。（1）HPSまたはx-連鎖性リンパ球増殖症候群（XLP）と一致する分子生物学的診断.（2）次の4項目のうち少なくとも3項目：（1）発熱.（2）脾腫.（3）ヘマトクリット値。 (2) 以下の 4 つの指標のうち少なくとも 3 つ：(i)発熱.(ii)脾腫.(iii)血球減少（末梢血で 3 本中少なくとも 2 本）. (iv)肝炎. (3) 以下の 4 つの指標のうち少なくとも一つ：(i) 骨髄.脾臓またはリンパ節での食作用. (ii) フェリチン増加. (iii) 溶性 IL-2 受容体のレベル増加（年齢的）. (iv) NK 細胞活性低下または欠如. (4) その他のHLHの診断につながるような指標。 (高トリグリセリド血症.低フィブリノゲン血症.および低ナトリウム血症。 海外の研究では.HPS患者の末梢血NK細胞活性と血清sCD25値を調べたところ.確認群の100％が病初期にNK細胞活性と血清sCD25値に異常があったという結果が出ています。 このことから.NK細胞活性の低下とsCD25レベルの上昇は.後天性HPSの早期診断のための高感度な指標として利用できることが示唆された。 血清フェリチン値の上昇もHPSの診断に重要な基準ですが.ある研究では.フェリチン値が500pg/L以上の患者330人のうち.HPSと診断されたのは10人だけで.フェリチン値が10 000pg/L以上のときだけHPSの診断に90%の感度と96%の特異性があると報告されています。 また.血清フェリチンの上昇は多くの要因に影響され.鉄代謝異常を引き起こす可能性のあるすべての疾患で起こりうるため.後天性HPSの診断には特異性がないとされています。 フェリチンのアミノ酸側鎖がグリコシル化によって修飾されたものをグリコシル化フェリチンと呼ぶ。 Wang Zhaogeらは.フィトヘマグルチニン吸着法を用いて.HPSが確認された患者と正常対照者を調査し.糖化フェリチンの割合が正常対照者と比較して後天性HPSが確認された患者では有意に低く.統計的に有意差が認められた（p<0.01）。 後天性hpsと診断された患者は.糖化フェリチン比率が20％未満であった。 このことから.後天性 hps の早期診断には.糖化フェリチンがより信頼性の高い検査指標となり.血清フェリチンの上昇と糖化フェリチン比の低下がより感度と特異性の高い診断となる可能性がある。hps は高サイトカイン血症の発症により起こるため.すべての重要サイトカインの調査が重要。T リンパ球が産生する tnf は hps を引き起こす可能性がある。 患者は血球減少を起こし.持続的な放出は発熱.ショック.悪液質および組織障害を引き起こす可能性があります。 血清中のtnf-a濃度は.hpsが確認された患者および正常対照者において測定され.hpsが確認された患者で有意に高いことが判明しています。 hpsが疑われる患者さんには.骨髄吸引と腰椎穿刺を行う必要があります。 後天性hps患者を対象とした統計解析の結果.食作用は疾患の初期には少数派であり.hpsの診断における感度は76.7％.特異度は77.8％であった。 このことから.後天性hpsの診断には貪食が重要であるが.貪食がないからといってhpsの診断が除外されるわけではないことがわかる。 V. 後天性HPSの鑑別診断 Chediak-Higashsi症候群（CHS）.Griscelli症候群（GS）.X連鎖リンパ増殖症候群（Xlinked lymphocytic syndrome）.HPSなど.様々な疾患がhpsの臨床症状を引き起こす。リンパ増殖性症候群（XLP）.ランゲルハンス細胞組織球症など。 原発性HI Sと後天性HI Sの臨床症状には多くの共通点があり.両者の鑑別も困難である。 パーフォリン遺伝子の変異は原発性HISの重要な原因であり.MUNCl3-4やSTXllなどの遺伝子もその病態に重要な役割を果たしているため.遺伝子検査は鑑別診断の指標として活用できる。 関節リウマチと成人スティル病。 古典的なHPSとは異なり.MASは主に心血管系疾患と凝固機構の障害を引き起こします。 後天性HPSの治療法 近年.HPSの認知度が高まり.症例数は年々増加しています。 この病気は非常に危険で.速やかに治療しなければ死亡率が高くなります。 現在のHPSの治療は.HLH.2004レジメンに基づき.第1週から第8週まで導入療法を行い.エトポシド＋デキサメタゾン＋シクロスポリンを基本レジメンとし.導入療法後は維持療法を行うものである。 小児および若年成人のEBV関連HPSでは.エトポシドとコルチコステロイドを含む免疫化学療法により.良好な予後が得られます。 副腎皮質ステロイドと.T細胞抑制作用の強い免疫抑制剤であるシクロスポリンとの併用は.高サイトカイン血症を抑制でき.MASの治療に大きな効果があります。 HLH-2004レジメンは.原発性HPS患者の治療において有効であることが示されています。 しかし.導入期の治療サイクルが8週間.維持期の治療サイクルが32週間と.臓器機能が低下している後天性HPSの患者さんでは.このような長い治療サイクルに耐えられず.原疾患の治療が遅れてしまう可能性があります。 現在.後天性HPSの治療の鍵は.まず高サイトカイン血症という生命を脅かす病態を制御し.Tリンパ球やマクロファージの活性化が続くのを排除し.炎症の嵐による体の臓器へのダメージを軽減することにあると認識されています。 WangらはHLH-2004レジメンの原則を改良し.高用量のメチルプレドニゾロンとフルダラビンを併用することで有効性を確認した。 フルダラビンは.T細胞の活性化を抑制し.マクロファージやCTLの活性化を引き起こすサイトカインの過剰産生を防ぐ抗メタボリック抗腫瘍剤です。 メチルプレドニゾロンは.リンパ球を殺し.過食のサイトカインの産生を抑制する。 また.主にマクロファージのFc受容体に作用し.白血球の貪食を抑えるとともに.ヘルパーT細胞の活性を下げ.体の免疫力を高めるガンマグロブリンのアジュバント追加も可能である。 このレジメンによるHPSの治療は.高サイトカイン血症とそれに伴う炎症性因子のストームを短期間で制御し.それによってHPS患者の15週時点の全生存率（63.O％）を大きく改善し.これは異なる各レジメンで治療したHPSの全生存率（46.8％）よりも高い数値を示しています。 VII.後天性HPSの予後 HPSは攻撃的で診断が困難な疾患であり.放置すると感染症や多臓器不全により速やかに死亡します。 本研究では.血小板数およびフィブリノゲン値が.HPS死亡群では生存群に比べ有意に低く.両者がHPSの予後不良因子である可能性が示唆されました。 また.HPSによる死亡の多くは最初の8週間で発生しており.15週間以降に死亡したケースも少数あるが.死因は原疾患の悪化であり.HPSとは無関係であることを指摘している。 このことから.HPSの治療は今.貪食に伴う症状をコントロールし.原疾患を治療する機会を提供し.そして原疾患を正しく治療することで.HPS患者さんの予後を大幅に改善し.長期生存を確保することに向けられるべきであると考えられます。