消化管間質腫瘍（GIST）は.消化管に最も多く見られる間葉系組織由来の腫瘍で.疫学的発生率は10万分の0.66-2.20とされています。 一方.中国山西省での発症率は100万人あたり4.3人という高さです。 CKITの機能変異と血小板由来増殖因子受容体α（PDGFRA）のチロシンキナーゼ異常活性化はGISTの病因の重要な因子であり.両者の変異はそれぞれGIST患者の80-85％.5-10％に認められ.CKITの変異は主にエクソン11にあり.欠失変異（約100万個）も含まれています。 66.9%）.点突然変異（〜21.5%）.重複突然変異（〜8.8%）であった。 PDGFRAの変異は主にエクソン18に認められ.インスリン様成長因子受容体（IGFR）の過剰発現も一部の野生型患者で認められ.BRAF V600E変異は野生型GIST患者の約13%で検出されました。 イマチニブは.GISTの治療の主要な標的であり.c-KIT.PDGFRAおよびbcr-ablを標的とする低分子チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）で.KIT/PDGFRA受容体チロシンキナーゼ部位への結合においてATPと競合し.疑似基質として働き.キナーゼ活性化のシグナルを阻害するものである。 イマチニブは.切除不能または転移したGISTの治療の第一選択薬として.GISTの予後を著しく改善し.有効率は40％～50％.安定病期（SD）の期間は20％～30％で.無増悪期間の中央値も改善します。無増悪生存期間（PFS）中央値は2年を超えない。 しかし.イマチニブに対する耐性が現在最も問題視されている臨床上の課題です。 抵抗の発生時期によって.一次抵抗と二次抵抗に分けられ.さらに信号のバイパス作動による抵抗の発生も含まれる。 1.一次抵抗性とは.治療開始後6ヶ月未満の病勢進行や病勢安定などの治療失敗を指し.GIST全体の10～14％を占めています。 一次耐性は.主に野生型またはPDGFRAエクソン18 D842V変異を有する患者さんで認められます。 2.二次耐性とは.有効な初回イマチニブ治療後.6ヶ月間の病勢安定後に病勢進行が再発し.通常イマチニブ治療後18〜24ヶ月で発症することをいいます。 比較的単一の変異部位で特徴づけられる一次変異とは異なり.二次変異はしばしばポリクローナルかつ多様な変異パターンで発生することが特徴です。 二次変異は.CKITのエクソン11に変異を持つ患者に多く見られ（73％）.次いでエクソン9に変異を持つ患者（19％）であった。 Hou らは.幹細胞因子 SCF を介したリガンド依存性経路が.CKIT の自己リン酸化とは無関係に GIST の病因となること.この経路はイマチニブでは阻害されないこと.イマチニブ治療患者において SCF の発現上昇が検出され.これがイマチニブに対する二次耐性の発現と関連している可能性を見いだしました。 これは.イマチニブに対する二次耐性の発現に関連している可能性があります。 GIST抵抗性の後.腫瘍は急速に成長し.再び外科的に切除される機会はほとんどありません。 そのため.イマチニブ耐性後のターゲティング剤の選択と治療戦略は.現在の研究のホットトピックとなっています。 NCCNガイドラインでは.イマチニブ治療中に病勢が進行した場合.アドヒアランス不良が否定できない限り.イマチニブを800mg/dまで投与することが推奨されています。 したがって.イマチニブ中止後に進行した患者さんには.イマチニブの再導入が推奨されます。 セカンドライン使用 スニチニブは.腫瘍の成長と血管新生に関連する複数の受容体チロシンキナーゼを阻害する低分子のマルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤で.2006年に米国FDAよりイマチニブに不耐性のGISTまたは治療後に病状が進行した患者に対するセカンドライン使用として承認されました。 研究により.異なるエクソン部位に変異を有する患者さんは.スニチニブに対して異なる感受性を示し.エクソン13または14に二次変異を有する患者さんはスニチニブに対してより良い効果を示し.エクソン17の変異はスニチニブに対して耐性であると結論付けられています。 イマチニブの順次使用 イマチニブは.二次治療.あるいは三次治療にさえ失敗した患者に引き続き有効であり.NCCN は.局所進行が認められ既存の TKI が有効でない GIST には.かつて有効で忍容性のあった選択肢で治療すべきであると述べています。 本研究は.二次耐性GISTにTKI感受性クローンが残っており.TKl療法を継続することでGISTの進行を遅らせ.腫瘍の不均一性に対処できる可能性のある逐次治療法であることを示唆している。 GIST標的治療の成果にもかかわらず.イマチニブ耐性患者の半数近くは.さまざまな二次治療や三次治療から恩恵を受けられないようです。 GISTにおける標的の有効性.耐性メカニズムの予測や臨床診療の指針として遺伝子検査の役割がますます明らかになってきており.分子生物学的に導かれたGISTの個別化標的治療が今後のトレンドであることは論を待たないでしょう。 様々な新薬の開発に伴い.今後.薬剤耐性メカニズムの違いによる個別化治療戦略に関する前向きな研究に.より注目が集まるはずです。