乳がんは.女性に多い悪性腫瘍で.欧米での発生率が最も高い。 国民の生活水準が徐々に向上し.環境や食生活の変化に伴い.中国における乳がんの罹患率は年々増加傾向にあります。 国家がんセンターと国家衛生家族計画委員会疾病予防管理局の2013年中国腫瘍登録年次報告書によると.2010年の全国腫瘍登録の都市部における乳がん発生率は10万人あたり47.79人.農村部では10万人あたり27.72人でした。2012年と比較して.2013年中国腫瘍登録年次報告書のがんスペクトルの大きな変化は.女性のがん発生率が大きく上昇したことです。 乳がんは女性の悪性腫瘍の中で第1位。
内分泌療法は.進行性乳がんの治療において最も重要なツールの一つです。 国内外の主要なガイドラインでは.ホルモン受容体陽性の転移性乳がんに対しては.早期の病勢コントロールが必要な場合や内分泌療法に抵抗性がある場合を除いて.内分泌療法が望ましい治療選択肢であると推奨されています。 ここでは.ホルモン受容体陽性転移性乳がんに対する内分泌療法の現状と発展についてまとめています。
I. 内分泌療法開発のマイルストーン
1977年のタモキシフェンの応用により.乳がんの内分泌療法は本格的に臨床の場に登場することになった。 その後.第一世代のアロマターゼ阻害剤（AI）であるアミロライドが.閉経後の女性の乳がん治療に良好な効果を発揮するようになりました。 1990年代後半になると.第2世代のAIは.有効性と選択性に優れ.毒性の低い第3世代のアロマターゼ阻害剤（ステロイド系のエキセメスタン.非ステロイド系のアナストロゾールやレトロゾールなど）に徐々に置き換わっていきました。 第2世代のAIは.より優れた有効性と選択性を持ち.毒性の低い第3世代のアロマターゼ阻害剤（ステロイド系のエキセメスタンや非ステロイド系のアナストロゾール.レトロゾールなど）に徐々に置き換わってきています。
タモキシフェンは.選択的エストロゲン受容体（ER）モジュレーターとして.エストロゲン様作用を有し.長期使用により子宮内膜癌等のリスクを高めることが詳細な臨床研究により明らかになっており.臨床現場においてより安全な薬剤を開発することが求められています。 ホルモン受容体上の転写活性領域1（AF1）と転写活性領域2（AF2）の両方を不活性化し.ERの分解を促進する新薬.フルベストラントが登場したのです。
フルベストラントは.AF2のみを阻害するトリアムシノロンとは対照的に.純粋に抗エストロゲン作用を発揮し.ERアゴニスト作用はない。 2014年サンアントニオ乳がん学会にて.ER陽性乳がんのファーストライン治療におけるフルベストラント500mgとアナストロゾールの無作為化第2相臨床試験の最終生存期間が報告され.アナストロゾール投与群と比較してフルベストラント投与群では生存期間の中央値が5.7カ月延長されました（p=0.041）。 この結果が第III相臨床試験で確認されれば.ホルモン受容体陽性の転移性乳がんの治療法を根本的に変えることになります」と述べています。
ホルモン受容体陽性の転移性乳癌に対する内分泌療法と化学療法の比較
化学療法は.ホルモン受容体陽性の転移性乳がんに対する有効性が証明されていますが.内分泌療法に比べ毒性が強く.それに伴う安全性の問題があり.第一選択薬としての位置づけに影響を及ぼしています。
有効性に関しては.化学療法は内分泌療法よりも寛解率が高かったものの.全患者生存率の差は統計的に有意ではなかった。局所再発性または転移性乳がん患者92名を2群に無作為に分け.それぞれ内分泌療法と細胞毒性薬剤で治療した。 全生存期間の差は.統計的に有意ではなかった。
Taylorらは.再発・転移性乳癌の高齢者181例を内分泌療法群と化学療法併用群に分け.内分泌療法と化学療法併用群の有効性の差は統計的に有意ではなかったが.安全性とQOLが優れていることから.内分泌療法はステージIV乳癌の高齢者の第一選択の治療法であることを示した。 ANZBCTG試験では.閉経後進行乳がんを対象に.内分泌療法と化学療法.および両者の併用療法をクロスオーバーして寛解率を比較し.同様の結果が得られています。
Taylorらの研究では.CMF（cyclophosphamide + methotrexate + fluorouracil）群はTamoxifen群よりも毒性が強く.CMF群では10％の患者が毒性に耐えられずに早期離脱したことが観察され.化学療法の毒性が強いことが問題視された。 6名の患者が生命に関わる毒性を経験したが.初期のタモキシフェン投与群では重篤な副作用を経験した患者はいなかった。
また.ANZBCTG試験では.内分泌療法は毒性が低く.閉経後の転移性乳がん患者さんには初回内分泌療法がより適切な治療選択肢であると結論づけています。 また.患者さんの視点に立った研究では.ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性ホルモン受容体陽性の転移性乳がん患者さんにおいて.内分泌療法は化学療法と比較して.生存の質および治療効果が高く.有害事象の発生率が低いことが示されました。
21世紀初頭.臨床エビデンスの蓄積とともに.ホルモン受容体陽性の転移性乳がんに対する治療法として内分泌療法が選択されるというコンセンサスが徐々に形成されていったのです。 しかし.この20年間に新しい化学療法剤と内分泌療法剤が出現し.内分泌療法と化学療法の選択は再び困難なものとなっていくでしょう。 現在.パクリタキセル製剤.特にドキソルビシンやアルブミン結合パクリタキセルなどの誘導体に関する研究が進んでいます。
最新の第I相および第II相臨床試験では.パクリタキセルと他の化学療法剤またはベバシズマブ等との併用による効果が評価されています。Dranitsarisらが中国の患者を対象に行った最近の研究では.乳がん治療用の新しいタイプのパクリタキセルであるアルブミン結合パクリタキセルが.治療効果を確保しながらパクリタキセルの毒性を大幅に軽減できることが示されています。
2013年の中国臨床腫瘍学会（CSCO）年次総会で.CSCOが開始した47の研究センターが参加した進行乳癌の前向き研究が発表された。ホルモン受容体陽性.HER2陰性の乳癌患者200人が登録され.化学療法または内分泌療法を1対1の割合で200人が受けた。 客観的寛解率（ORR）は63％と22％.臨床効果率（CBR）は67％と69％.病勢進行までの期間（TTP）は52週と48週.治療失敗までの期間（TTF）は20週と48週で.化学療法群と内分泌療法群のORRは内分泌療法群より有意に高かった（p＜0.001）が.CBR.TTPは化学療法群と内分泌療法群で差があった。 化学療法群と内分泌療法群のCBRとTTPの差は統計学的に有意ではなかったが（P=0.333.P=0.589）.内分泌療法群のTTFは化学療法群に比べ有意に長かった（P=0.025）。
III.内分泌療法の新展開
近年.診断レベルの向上や基礎医学研究の進展に伴い.新しい作用機序を持つ薬剤が次々と臨床応用されています。
HER2タンパク質は乳がん患者の約10％に高発現しており.臨床ガイドラインでは.HER2陽性進行乳がん患者には抗HER2療法（トラスツズマブ.パツキマブなど）の追加が推奨されています。また.ホルモン受容体陽性／HER2陽性乳がん患者には.治療戦略として抗HER2療法と内分泌療法または化学療法の併用が選択されることがあります。
また.内分泌療法で寛解している進行乳癌の患者さんは.いずれ内分泌療法に抵抗性を示し.進行します。 その原因として.腫瘍のエストロゲンに対する過敏性.ERの変化.ER関連シグナル伝達経路の活性化などのメカニズムが関連している可能性が分析されます。 現在.内分泌不応性進行乳がんを対象とした臨床試験において.多くの新規治療薬と内分泌療法が併用されています。
インスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）に対するモノクローナルIgG1抗体であるGanitumabの第Ⅱ相臨床試験では.内分泌療法が無効となったホルモン受容体陽性の進行乳がん患者において.Ganitumabとフルベストラントを併用しても臨床効果は得られないことが示されました。 ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳がん患者において.非ステロイド性AI治療後に病勢進行した場合.エキセメスタン単独投与と比較して無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したが.全生存期間（OS）には有意な影響を与えなかった。
エベロリムスの毒性に注目し.費用対効果も考慮する必要があります。 また.第Ⅱ相臨床試験において.細胞周期タンパク質依存性キナーゼ4/6阻害剤palbociclibとレトロゾールの併用は.進行性ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳がん患者のPFSを有意に改善し.現在.転移性乳がんに対するファーストライン治療としてpalbociclibとレトロゾールの併用第Ⅲ相臨床試験が進行中である。
また.フルベストラントを用いた併用療法も積極的に検討されており.FERGI試験の結果では.AI抵抗性の閉経後ER陽性進行・転移性乳がん患者において.PI3Kキナーゼ阻害剤pictilisibとフルベストラントの併用はPFSを有意に延長させないことが示されています。 の患者において.ピクティリシブとフルベストラントの併用により.PFSが1倍延長された。
ホルモン受容体陽性の転移性乳癌に対する内分泌療法の状況
1.ガイドラインでは.内分泌療法が望ましいとされています。
国内外のガイドラインでは.ホルモン受容体陽性の進行性乳がん患者さんに対する第一選択治療として内分泌療法を推奨しています。2014年に米国臨床腫瘍学会（ASCO）のガイドラインが更新され.ホルモン受容体陽性/HER2陰性の進行性乳がん患者さんに対しては.急速に生命を脅かす疾患や内分泌療法抵抗性が懸念される場合を除いて.内分泌療法を標準の第一選択治療として.より一層使用すべきと推奨されています。 化学療法ではなく
2014年.European College of Oncology-European Society of Medical Oncology International Consensus on Advanced Breast Cancer 第2版では.ホルモン受容体陽性/HER2陰性の進行乳がん患者に対しては.内臓転移があっても.内分泌療法抵抗性や迅速な作用発現を必要とする患者を除き.内分泌療法をファーストラインとして選択すべき.ホルモン受容体陽性/HER2陽性患者では.内分泌療法＋抗 HER2療法.または化学療法＋抗HER2療法.抗HER2療法に耐えられない場合は内分泌療法のみ。
本ガイドラインの推奨は.国際的なガイドラインに沿ったものである。すなわち.ER陽性および/またはプロゲステロン受容体陽性の再発・転移性乳癌に対して.内分泌療法は第一選択として使用できる。さらに.ERおよびプロゲステロン受容体不明または受容体陰性であっても.臨床経過が緩慢であれば内分泌療法は試みることが可能である。
また.第一選択の内分泌療法後に病勢進行または再発した患者さんには.第二選択.第三選択.あるいは複数選択の内分泌療法を行うために.異なる治療薬に切り替えることが上記のガイドラインで推奨されています。
2.国内外における内分泌療法使用の現況。
実際の治療では.欧米の進行乳がん患者のほとんどが.ASCOやESMOのガイドラインの推奨レジメンを受け入れています。 2004年から2010年にかけて米国で行われたホルモン受容体陽性/HER2陰性の転移性乳がん患者を対象とした調査では.大多数の患者さんが第一選択治療として内分泌療法を受けていることが明らかになりました。
ベルギー.フランス.ドイツ.スウェーデン.オランダにおいて.ホルモン受容体陽性／HER2陰性の進行乳がん355例に対する第一選択治療の割合をレトロスペクティブに分析した欧州の研究では.新たに進行乳がんと診断された患者さんおよびアジュバント療法後1年以上経過して再発した進行乳がんの全患者の69％が第一選択の内分泌療法を受けており.化学療法は迅速な症状コントロールを必要とする患者さんに限定されていることが示されている .
国内の治療法については.その逆です。 Jiang Lingbo氏らは.中国全土の17の省・市の進行乳がん患者を対象にした調査で.ホルモン受容体陽性の再発転移性乳がん患者の97.7％（589/603）が一次化学療法を受けており.内分泌療法は1％にとどまり.標準療法を受けている患者の割合は極めて低いことを明らかにした。
中国で第一選択の内分泌療法を受ける患者の割合が低い主な理由は.以下の通りです。
(1) 主治医が国内外の研究の進歩と内分泌療法の適応を十分に理解しておらず.ホルモン受容体陽性の再発転移性乳がんに対して.内分泌療法は病勢の進行が遅く.内臓転移のない一部の患者にしか使えないと考えている学者がまだかなりの割合を占めていること。 実際.内分泌療法が無効で迅速な症状緩和が必要な患者さんを除き.内臓転移のある患者さんには内分泌療法の適応が残っています。 内分泌療法に関する臨床研究は.もっと以前から行われているものもありますが.これらの結果は臨床医にはあまり知られていません。
(2) 臨床医は.内分泌療法は効くのが遅いという誤解をしている。 実際.内分泌療法が有効であれば.進行乳がんの骨転移の患者さんで実証されているように.化学療法と同様の作用機序を示します。
(3）中国人患者を対象とした臨床研究が少なく.参考にできる情報が少なすぎるため.臨床医はまず自信のある化学療法レジメンを使用することになる。
以上のような理由から.中国における内分泌療法の現状を打破するために.一連のアプローチを行う必要があります。 まず.臨床家の治療哲学の更新.臨床家の継続教育の強化.内分泌療法の適応の明確化が必要である。
まず.臨床医の治療哲学のアップデート.臨床医の継続教育の強化.内分泌療法の適応の明確化が必要である。 第二に.内分泌療法の効果を化学療法と比較する臨床研究を.それが可能な病棟でより多く実施し.我々の集団における内分泌療法の使用経験を蓄積し.臨床家の参考とすることである。 第三に.内分泌療法の普及のために.病院や健康保険への内分泌療法薬の普及を促進することです。 最後に.患者の服薬アドヒアランスと治療満足度を大幅に向上させるという観点から.患者への働きかけとサービスを提供することができます。
進行性転移性乳がんの治療の大半は緩和的なものであり.患者さんのQOLを維持・向上させ.生存期間を延長することを目的としています。 一方.内分泌療法は.ホルモン受容体陽性の転移性乳がんに対して.化学療法と同等の治療効果を持ち.毒性の副作用が少ない治療法として選択されていますが.中国では比較的使用頻度が低いのが現状です。 一方.ホルモン受容体陽性の転移性乳がん患者さんの生存期間やQOLを.内分泌療法と複合標的療法を併用することでさらに改善できるかどうかは.今後の研究の注目点です。