概要
骨髄異形成症候群（MDS）は、造血を特徴とするクローン性造血幹細胞障害の一群であり、血液学的には完全な造血、あるいは1つまたは2つの系統の減少を示す。 MDSは、活発な骨髄増殖過程、1つまたは複数の骨髄系譜の異常発生、効果的でない造血、急性骨髄性白血病（AML）への進展リスクの増大を特徴とする。 2008年のWHO分類によると、難治性ヘマトクリット（RCC）は小児のMDSの中で最も多いタイプであり、小児MDS全体の約50％を占める。
病因
MDSの病因は不明であり、臨床的には原発性と続発性に分類される。 原発性症例は化学的、ウイルス的または放射線学的損傷に関連している可能性がある。二次性症例は原発性疾患における化学療法薬の使用に関連している可能性があり、アルキル化剤が最も重要な関連薬剤である。 MDSにおけるがん原遺伝子変異、試験管内での骨髄培養異常および細胞遺伝学的変異の存在は、本疾患がクローン性疾患であることを示唆している。
1.一次性
成人のMDSと比較して、臨床症状に大きな違いはないが、小児のMDSの30～50％に染色体異常が認められ、その多くは染色体数の異常であり、染色体構造の異常は10％未満である。その中で7番染色体のモノソミーが最も多く、約30％を占め、次いで8番染色体のトリソミー、2l染色体のトリソミーが多く、5q-は非常にまれである。
2.二次性
MDSは悪性血液疾患、免疫抑制療法、発癌物質を含む環境への職業的またはその他の暴露によって誘発されることがある。 二次性MDSと二次性白血病は同じ疾患の異なる病期である。 化学療法または（および）放射線療法の結果としてMDS/ALを引き起こす疾患には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、肺がん、乳がん、精巣がん、消化管がん、脳腫瘍、真性赤血球減少症などがある。 MDSを発症する小児の約1/3は、MDS/AMLを発症しやすい遺伝的疾患によって二次的にMDSを発症します。 このような小児のMDSは早期に発症し、2歳未満の小児に多くみられます。
症状
乳幼児期から思春期までのどの年齢でもみられる。 最低年齢は2ヵ月、最高年齢は14歳である。 女児より男児にやや多い。 症状には貧血、出血、発熱、感染症、肝脾腫が含まれる。MDSの臨床症状はかなり様々で、病気が進行するにつれて重症度が増す。
1.貧血
大半の小児はさまざまな程度の貧血を示すが、貧血を伴わずに出血と発熱のみを示す小児も少数存在する。
2.出血
発症率は23～95％で、ほとんどが軽度の皮膚・粘膜出血である。 末期に進行すると重篤な出血をきたし、脳出血で死亡することもある。
3.発熱と感染症
顆粒球減少や機能異常のため感染症にかかりやすく、末期には真菌感染症がしばしばみられ、敗血症はしばしば合併症となり、末期の主な死因となる。
4.肝臓、脾臓、リンパ節の腫大
10%～76%に認められ、軽度～中等度の肝腫大、脾腫大、肝腫大は脾腫大より多く、リンパ節腫大は少なく、0%～27%で、腫大の程度は大きくない。
検査
1.血液検査
(1)血液検査 90％以上が貧血で、50％が完全ヘマトクリット値である。 ヘモグロビンFは増加することがある。 血小板は軽度減少し、時に増加する。 ほとんどの小児は白血球数が5×109/L未満であり、患者の半数は絶対好中球数が2×109/L未満である。
(2)血液塗抹 赤血球は大球性または正常球性で、赤血球容積は大きく、MCVは95/fl以上であることが多い。 細胞の大きさはまちまちで、時に巨大赤血球がみられる。 異型赤血球、点色細胞、HJ小体および有核赤血球がみられ、Pelger-Hut白血球異常および環状有核細胞がしばしばみられ、細胞質特異的顆粒は減少または欠如している。 ナイーブ顆粒球と脱顆粒がみられる。 血液塗抹標本上の血小板の大きさは不揃いで、時に巨大血小板がみられ、一部の患者では血小板が緩く存在し、クラスターに凝集しない。 個々の患者では、血液塗抹標本にリンパ球巨核球や単核巨核球が認められる。
2.骨髄検査
(1) 骨髄像：骨髄の増殖は活発で、赤血球系には明らかな巨赤芽球性変化がみられ、「古い漿核と若い核」、多核化、核の断片化、奇妙な核形態を示し、二核化は奇核赤血球や巨大赤血球に特徴的である。 顆粒球系は停滞し、核形成のアンバランスと二核化顆粒球がみられ、RAとRAS赤血球系は増殖亢進であるが、顆粒球系は相対的に減少し、顆粒球形成が減少または反転し、若年および中型顆粒球が増加する。 RAEB-Tでは顆粒球系が増加し、赤血球系が減少することがある。 顆粒球はどの段階でも二核化し、二核化細胞の細胞質は正常の約2倍で、MDSの診断に特徴的である。 単球は増加し、巨核球はほとんどが増加または正常数で、巨核球は約1/4の患者で減少する。 巨核球にはリンパ球性巨核球、単核巨核球、多形核巨核球、大型単核巨核球、二核巨核球、多包性巨核球などがあり、いずれも奇妙な形態をしている。 中でもリンパ球が最も特徴的である。
(2) 骨髄生検では、肉芽腫性未熟前浸潤細胞（AL-IP）の異常局在を示すことがある。 ALIP陽性患者の生存期間は短い。 ALIPは骨髄塗抹標本で認められることもある。
(3) 骨髄組織化学染色 好中球はペルオキシダーゼとアルカリホスファターゼの減少、単球は非特異的リパーゼと酸性ホスファターゼの減少、鉄顆粒球は増加している。
(4) イムノフェノタイピング フローサイトメトリー（FC）によるイムノフェノタイピングは、造血細胞を定量的、定性的に評価することができ、MDSの診断に最も有望な方法と考えられる。 FCは、原始細胞や病理学的造血などの特徴が目立たず、細胞遺伝学的エビデンスが乏しい場合に特に有用である。 例えば、CD34+細胞におけるCD38発現の平均蛍光強度の低下は、MDSにおける異常細胞の診断のための代用指標として用いることができる。 テロメア動態（テロメアの長さ、顆粒球やCD34+細胞のテロメア蛍光強度）の変化に対するFCスコアリングシステムの使用やFCの評価は、いずれもMDSの予後判定に有用である。
3.染色体検査
染色体異常はMDS患者の30％～50％に認められ、その多くは染色体の数で、染色体の構造は10％未満です。7番染色体のモノソミーが最も多く、約30％を占め、次いで8番染色体のトリソミー、2l染色体のトリソミー、5q-は非常にまれです。 核型異常のものは白血病に変化する可能性が高い。
4.前駆細胞の培養
骨髄前駆細胞をin vitroで培養すると、CFU-GM、CFU-MK、CFU-Eのコロニー形成が少ないか見られないなど、白血病細胞の増殖に類似したものが見られる。 小さなクラスター、増殖なし、有意に上昇したクラスター比率はすべて白血病前の増殖パターンであり、予後不良を示唆する。
(1)多方向性前駆細胞（CFU-MIX） ほとんどが増殖不良を示し、MDS病変は多能性幹細胞から始まることが示唆される。
(2)顆粒膜単球前駆細胞（CFU-GM）ほとんどがコロニー形成の減少、クラスター形成の増加、クラスター対コロニー比の増加を示す。
(3) 赤血球系前駆細胞（CFU-EおよびBFU-E） ほとんどの場合、CFU-EおよびBFU-Eの産生はともに減少していると考えられ、T細胞を培養から除去してもBFU-Eは増加しないことから、MDS赤血球系前駆細胞の減少はT細胞の抑制作用によるものではないことが示唆される。
(4)巨核球前駆細胞（CFU-MK）増殖はFABタイピングと関連している。 RAとRASはCFU-MKの増殖が良く、約半数のコロニーは正常であり、RAEB、RAEBT、CMMLのほとんどのコロニーは増殖が低下しているか、全く見られない。
5.分子生物学的研究
小児のRAEBまたはRAEB-Tのメチル化研究により、小児の50％以上にCDKN2B（p15）遺伝子またはCALCA遺伝子の高メチル化が認められ、その頻度は成人のMDSと同様であることが示されている。メチル化とMDSの関係は不明であるが、MDSの早期診断のために重要な研究分野となっている。
6.その他
CD41モノクローナル抗体を骨髄塗抹標本や骨髄切片に免疫酵素標識することで、病的巨核球の検出率を向上させることができる。 X線検査、超音波検査は日常的に行われ、必要に応じてCT検査も行われる。
診断
臨床症状に応じて、また病的造血を伴う他の疾患に加えて、1系統または2系統または全血球の細胞減少、時折の白血球増加、有核赤血球または巨大赤血球、または他の病的造血を伴う末梢血、および3系統または2系統または任意の1系統の血球の病的造血を伴う骨髄の検査に基づいて診断することができる。
2003年、Hasleらは成人のMDSのWHO診断型分類基準を参考に、小児のMDSのWHO型分類基準を提案した。 この型分類基準により、小児のMDS患者の95%以上が明確な診断と型分類を得ることができるため、2008年の最新のWHO型分類基準（表1）にも引き続き採用され、現在では成人および小児のMDSの診断に一般的に使用されている。
鑑別診断
MDSは以下の疾患と鑑別すべきである。
1.再生不良性貧血
様々な原因による代償性骨髄造血不全で、小児に多く、主な症状は貧血、出血、感染症の再発である。 臨床的には、肝臓、脾臓、リンパ節の腫大を伴わずに全血球数が減少する症候群群がある。 核型検査が両者の鑑別に役立つ。
2.巨赤芽球性貧血
巨赤芽球性貧血は、デオキシリボ核酸（DNA）合成の生化学的障害とDNA複製の遅延によって引き起こされる疾患です。 骨髄造血細胞（赤血球系、顆粒球系、巨核球系）に影響を及ぼし、貧血、あるいは汎血球減少を引き起こす。 骨髄の造血細胞は、核と細胞質の発育と成熟が非同期であることが特徴で、前者は後者よりも遅れ、その結果、形態、質、量、機能に異常のある細胞、すなわち巨赤芽球変性が形成されます。MDSの骨髄の赤血球系は時に巨赤芽球変性を起こすので、巨赤芽球性貧血と混同されやすいのですが、MDSでは血中の葉酸とビタミンB12が増加するのに対し、巨赤芽球性貧血では血中の葉酸とビタミンB12が減少します。 葉酸やビタミンB12によるMDSの治療は効果がないことが多いが、巨赤芽球性貧血は効果が高い。
3.溶血性貧血
溶血性貧血は、さまざまな原因によって赤血球の破壊が促進され、骨髄の造血機能がそれを補うのに不十分な場合に起こる貧血の一種です。 正常な赤血球の寿命は110～120日である。 MDSでは、染色体核型異常がみられることがありますが、溶血性貧血はほとんどみられません。MDSでは、染色体核型異常がみられることがありますが、溶血性貧血はほとんどみられません。 MDSでは染色体の核型異常がみられることがあるが、溶血性貧血ではみられない。 また、溶血性貧血ではクームス試験陽性、ハム試験陽性などの対応する病因学的所見がみられることがあるが、MDSではほとんどが陰性である。MDSの治療後、網状赤血球がまず上昇し、その後ヘモグロビンが上昇するが、溶血性貧血では治療後、網状赤血球がまず下降し、その後ヘモグロビンが上昇する。
4.特発性血小板減少性紫斑病（ITP）
皮膚、粘膜の点状出血、流出、鼻出血、歯肉出血、月経痛などによる血小板の大量減少のため、小児や若年者に多く、男女比は1：2です。 MDS骨髄巨核球増加（小巨核球）、ITP巨核球も増加するため、両者は混同されることがありますが、プレドニゾンの臨床的治療が有効かどうか、造血の骨髄像に重大な病態があるかどうか、染色体異常があるかどうかによります。 しかし、この2つの疾患は、プレドニンによる臨床的治療の有効性、骨髄像における有意な病理学的造血の有無、染色体異常の有無によって区別することができる。
5.骨髄
急性骨髄性白血病（AML）：AMLは進行性MDSの最も重要な鑑別診断である。 MDSと急性白血病の鑑別には、末梢血や骨髄の原始細胞比0.20を基準としているが、臨床症状や骨髄像だけで診断するとMDSとAMLは混同されやすい。例えば、-7番染色体異常はMDSを強く示唆し、原始細胞比が0.30以上であっても、真の原発性AMLではない可能性がある。 細胞遺伝学的に診断が可能な患者では、2週間後の骨髄再検査が推奨される。 原始細胞の数が0.30以上に増加した患者ではAMLと診断され、通常、肝臓と脾臓の著明な腫大、特に白血球の増加を伴う患者ではAMLと診断される。
合併症
1.出血
尿路、消化管、呼吸器、中枢神経系、特に頭蓋内出血などの重度の内出血は、しばしば小児の生命を危険にさらす。輸血を繰り返すと、第一鉄血症になることがある。
2.感染症
軽症の場合、持続する発熱、体重減少、食欲不振、再発性の口腔粘膜潰瘍、壊死性口内炎、咽頭炎、敗血症が起こることがあり、感染症が出血を悪化させ死に至ることもあります。
3.その他
重篤な貧血を伴う幼児・小児の成長遅延。
治療
治療方針の決定は明確な診断の後に行われる必要があり、診断を急がないとその後の診断に大きな支障をきたすことになる。 小児のMDSの治療目標は治癒を達成することであり、これは支持療法による延命という成人の目標よりも大きな課題となる。 造血幹細胞移植（HSCT）は、小児の進行性MDSに対して選択される治療法である。 治療レジメンを選択する前に、たとえ原始細胞の割合が0.30%以上であっても、真の原発性AMLではない可能性のある7番染色体を有するAML患者を特定することが重要です。これらの患者は原発性AMLではなくMDSの特徴を有しており、このグループの患者は薬物療法によく反応します。 第1寛解後の造血幹細胞移植は必要ない。
サブタイプは異なる病期であることから、治療は病期によって異なるべきである。 一般的には、病期別治療の原則に従うべきである。
1.支持療法
MDSの小児は造血に関連した合併症を起こしやすいので、成分輸血や抗感染症などの積極的な支持療法をすべての病期で重視すべきである。 スタノゾロール、グルココルチコイド、遺伝子組換えインターロイキン3、アンドロゲン、蛋白同化ホルモン、コロニー刺激因子なども使用できる。
2.分化誘導
シス型またはオールトランス型のレチノイン酸、インターフェロンα、インドシアニン、トリチウム化アルカロイド、ビタミンD3など、またはこれらの薬剤を組み合わせて使用することができる。
3.化学療法
少量シタラビン、アズレン、イダルビシン、エトポシド、少量トリコスタチン、ポドフィロトキシン、および併用化学療法を用いることができる。
4.造血幹細胞移植
造血幹細胞移植はこの疾患の唯一の治療法であり、3年無病生存率は50％近い。 ロイコボリン、シクロホスファミド、メルファランなどの免疫抑制剤と、すべて一致した血縁または非血縁ドナーによる造血幹細胞移植が、小児のMOSに対する治療の主流である。 しかし、骨髄の供給源などの問題がまだ完全に解決されていないため、中国ではほとんど使用されていない。 臍帯血や胎盤血幹細胞移植は、骨髄移植に取って代わるものである。 7番染色体モノソミーまたは複合型染色体核型異常を有するRCの小児は、HLA適合の兄弟姉妹または血縁関係のないドナーがいれば、診断後できるだけ早く造血幹細胞移植を受けるべきであり、その他のRCの小児は、HLA適合の兄弟姉妹ドナーがいれば、診断後できるだけ早く造血幹細胞移植を受けるべきである。 進行性小児 MDS（RAEBおよびRAEB-t）は、診断後できるだけ早期に、HLAが一致した同胞ドナーおよび非血縁ド ナー、または1遺伝子不一致の非血縁ドナーを用いて造血幹細胞移植を受けるべきであり、病気が進行した場合はハプロイン不全 造血幹細胞移植が考慮される。
予後。
小児期のMDSでは、血小板減少と5％以上の原始細胞が生存率の低さを示唆する。 複雑な染色体核型異常は、小児の進行性MDSの予後に影響を及ぼす最も重要な因子であり、MDSは様々な速度でMDR/AMLに進行するが、MDSの生物学的特徴を保持しており、化学療法に感受性がなく、予後は非常に不良である。 MDS患者のほとんどは、白血病に進行する前に骨髄造血の異常に関連する様々な合併症で死亡する。 小児のMDSの自然寛解は時折報告されているが、主に7番染色体異常の幼児に限られている。 小児のMDSはRAEBからRAEBT、さらには白血病へと急速に進行し、予後不良で、感染症や出血で死亡する小児もいる。 小児のMDSの予後は様々な因子に関連しており、全てのMDSの小児において性別と年齢は予後には関係ないが、CMMLでは年齢が低いほど予後が良く、2歳未満の生存期間は2歳以上の生存期間より有意に長い。 MDSのFAB表現型、すなわちRA、RAS、RAEB、およびRAEB-Tは、別々の表現型というよりむしろ疾患の段階であり、RAからRAEB、RAEB-t、そして白血病へと進展する症例もあれば、RAまたはRAEBの状態で出血や感染により死亡する症例もある。 MDSの進展は、少数の急性リンパ芽球性白血病を除き、ほとんどが急性顆粒球性白血病であり、M1からM6まで見られるが、M1とM2が最も多い。 タイプが異なるため、治療手段も多く、有効性は良くないが、包括的な治療により予後が改善する可能性がある。 小児のMDSは罹患率が低く、白血病に進行するリスクが高く、不均一性が高い。 小児のMDSには多くの治療法が適用されているにもかかわらず、治療効果は満足できるものではない。 今後、MDS、特に進行の乏しいMDSの性質、病態、診断型分類基準について多施設共同研究を行い、より効果的な診断根拠と治療法を臨床診断に提供することが依然として必要である。
予防について
白血病の原因となる様々な化学物質、電離放射線、ウイルスなどの有害因子との接触を避け、環境汚染、特に室内環境汚染を避け、ポトックス、クロルプロマジン・クロラムフェニコールなどの細胞毒性薬剤を慎重に使用する。 トリソミー21やファンコニー貧血などの特定の先天性疾患を予防するために、優生学をしっかり行う。
もし蒼白、出血、疲労、発熱、骨痛があれば、時間内に病院に行って、医師の指示に従って血液検査をして、必要であれば、医師のアドバイスに耳を傾けて骨髄検査と骨髄生検を行い、時間内に診断と治療ができるようにする必要があります。