1.化学療法薬の組み合わせの原則 1.細胞増殖の動態を考慮する 1.採用：増殖の遅い固形腫瘍は.細胞周期非特異的薬剤→細胞周期特異的薬剤 急成長する腫瘍（急性白血病）は.細胞周期特異的薬剤→細胞周期非特異的薬剤が適切 2.採用する化学療法薬：細胞増殖の動態を考慮し.細胞増殖の動態を考慮する 薬剤の効果が消失した後.腫瘍細胞は同期して次のサイクルに入り.後期の薬剤として使用されます。 2.薬剤の作用機序を考慮し.異なる生化学的リンクに作用する薬剤を併用することで.効能の向上が期待できる。 2種類の薬剤を使用して.直線的な代謝過程に同時に作用させ.その前後で2種類の異なる標的を順次阻害する方法です。 例えば.メトトレキサートや6-メルカプトプリンなどです。 3.薬物毒性の低減から考える 1.毒性の重複を減らす：ほとんどの抗腫瘍剤は骨髄抑制作用があるが.プレドニゾンやブレオマイシンは明らかな骨髄抑制作用がないので.他の薬剤と組み合わせることで効果を高め.骨髄毒性の発生を抑えることができます。 メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（メシル酸ナトリウム）は.シクロホスファミドによる出血性膀胱炎を予防できる。 フォルミルテトラヒドロ葉酸カルシウム（葉酸カルシウム）は.メトトレキサートの骨髄毒性を軽減することができる。骨肉腫：ドキソルビシン.高用量メトトレキサート（およびフォリン酸カルシウム） 5.脳の原発性または転移性腫瘍：ニトロソウレア.ヒドロキシウレア 5.検討用量の減少から 腫瘍細胞の殺傷効果に関する抗腫瘍薬は.一級速度論の原理に従って.その抗腫瘍効果は一定の用量範囲内で良好な線量依存性を持って.この範囲を超えて.高原効果.すなわち用量は増加して.効果は増加しない.と毒性の副作用は大幅に増加することに到達することができます。 毒性副作用が大幅に増加します。 化学療法剤の併用は.より少ない投与量でより高い効果を得ることができ.安全性も向上します。 化学療法の併用順序 1.アドリアマイシンが先.パクリタキセルが後：パクリタキセルはM期.G2期の腫瘍細胞の正常分裂を破壊できるのに対し.ドキソルビシンはM期.S期の細胞に対する効果が最も強いため.併用時はドキソルビシンを先に使うことが適切である。 パクリタキセルを最初に使用すると.G2期とM期を死滅させ.S期はまだ腫瘍細胞が分裂している状態になります。 一方.パクリタキセルはアドリアマイシンのクリアランスを減少させ.アドリアマイシン心毒性および粘膜炎を増加させるでしょう。 VCRはM期の細胞を停止させ.約6～8時間後に同期してG1期に入る。 CTXはG1期の細胞を殺す効果が最も強い。 3.ビンクリスチン→ブレオマイシン：実験的にも臨床的にも.VCRを6時間後に投与し.その後ブレオマイシンを投与することで.BLMの有効性が著しく向上することが示されています。 4.Vincristineを先に投与し.その後Methotrexateを投与：VCRはM期の細胞をブロックすることができ.VCR投与後6-8時間後に最も顕著となる。 したがって.VCR投与後6-8時間後にMTXを使用することで.有効性を著しく高めることができます。一方.VCRは細胞からのMTXの流出を抑えることができ.MTXの増強効果を発揮する。 5.ビンクリスチンを先に.次にメナジオン：メナジオンはビンクリスチンの肝クリアランスを低下させ.ビンクリスチンの肝毒性及び神経毒性を増加させる。 したがって.ビンクリスチンはメナジオン投与12-24時間前に投与する必要があります。 6.シクロフォスファミドを先に.次にアドリアマイシン：シクロフォスファミドは細胞周期非特異的な薬剤で.アドリアマイシンはDNAとRNAの合成を妨げ.S期に最も感受性が高く.次いでM期.G1期には感受性が低くなっています。 7.最初のシクロホスファミド.フルオロウラシル：シクロホスファミドは細胞周期非特異的な薬剤であり.5-FUはDNAの合成を妨害し.S期の細胞に作用する。 8.メトトレキサート→フルオロウラシル：メトトレキサートとフルオロウラシルを同時に投与したり.フルオロウラシルを先に投与すると薬理拮抗が起こるが.メトトレキサート4～6時間後にフルオロウラシルを使用すれば効果が上がる。 9.カルボプラチンを先に投与し.その後ゲムシタビンを投与：カルボプラチンを4時間投与した後.ゲムシタビンを投与するとより効果的である。 10.最初にシスプラチン.次にビンクリスチン：ビンクリスチンは微小管の形成を阻害して微小管の脱重合を誘発するため.細胞周期特異的な薬剤であり.微小管の形成阻害により細胞が分裂の途中で停止してしまう。 シスプラチンの主な標的は増殖中の細胞のDNAであり.DNA分子が鎖内および鎖間で交差結合することにより機能を失い.複製ができなくなる.細胞周期非特異的な薬物である。 このレジメンは.まずシスプラチンを投与し.次にノルビベンを投与します。 11.シスプラチンが先.フルオロウラシルが後：シスプラチンは細胞膜に作用して外来メチオニンの侵入を妨げ.細胞内のメチオニン産生を促進し.その結果.活性型葉酸の産生を促進する。 12.イソシクロホスファミドを先に使用してからシスプラチン：シスプラチンを先に使用すると.イソシクロホスファミドの骨髄抑制.神経毒性.腎毒性を増悪させる可能性があります。 13.フォリン酸カルシウムが先.フルオロウラシルが後：5-FUはチミンヌクレオチドの合成を阻害する酵素で.DNAの合成を阻害する。 この過程には.体内に低濃度で存在する細胞内活性葉酸の関与が必要であり.ホルミルテトラヒドロ葉酸を投与すれば.細胞内活性葉酸濃度を高めることができ.5-FUのDNA合成阻害作用を増大させることができます。 CFを最初に投与し.その後5-FUを投与する。CFを静脈内投与した2時間後に濃度のピークに達し.2時間維持される。現在.臨床ではCFと5-FUの交互投与が一般的であり.より良好な結果を得ている。 14.イリチカント→エトポシド：この2つを併用すると拮抗作用を示す。 イリチカントは細胞内のトポイソメラーゼ2のmRNA量を増加させ.腫瘍細胞にトポイソメラーゼ2を過剰発現させ.トポイソメラーゼ2阻害剤（エトポシド）の細胞毒性を増強させることができます。 15.シスプラチンの前のエトポシド：エトポシドの標的はDNAトポイソメラーゼIIで.有糸分裂を阻害しS期またはG2期の細胞分裂を停止させる.細胞周期特異的薬剤である。 シスプラチンは非特異的な細胞周期薬である。 パクリタキセルが先.白金製剤が後：シスプラチンをパクリタキセルの前に投与した場合.平均最小AUCは逆の投与順のAUCより大きく.前者の状態の方が体内クリアランスが低いことを示す。 パクリタキセルとシスプラチンの共投与の配列依存性の研究から.P450酵素の代謝作用を調節する.あるいはP450酵素によって代謝される薬剤をパクリタキセルと併用した場合.パクリタキセルが体内に残留し生体毒性の可能性が高くなることが示唆されています。シスプラチンはチトクロームP450酵素の調節作用があり.パクリタキセルのクリアランスを30％減少させる。