背景:
感染は人工関節置換術後の致命的な合併症である。 米国では.感染は人工膝関節全置換術（TKA）後の再置換の最も一般的な原因であり.人工股関節全置換術（THA）後の再置換の3番目に一般的な原因であり.全体の発生率は1％～3％である。 人工関節置換術後.循環あるいは局所の創傷から少量の細菌が侵入すると.その細菌は人工関節の表面に容易に定着し.増殖して関節腔内に広がる。 術後感染症は通常.進行の速さや病態によって急性.亜急性（血行性）.慢性に分類され.治療は通常この分類に基づいて行われる。 現在.術後感染症の管理にかかる費用は.その予防にかかる費用よりも大幅に増加している。
私たちは.過去数十年間の症例をもとにデータベースを作成し.人工関節置換術の将来予測を立てた。データベースを分析した結果.初回置換術後に再手術を受けた患者は3308人で.再手術症例のうち合計821例が術後感染によるものであった。 これらの症例を研究することで.人工関節置換術後の管理.特に術後感染症の予防.診断.管理について.より良い指針を得ることができる。 この総説では.利用可能な最良の診断法と治療法について言及する。 深さという点では.この総説は.人工関節置換術後の感染症のうち.繰り返し言及される部分.すなわち術後感染症の管理についてのみ触れている。 しかし.読者がこの疾患を完全に理解することで.患者にとってさらに有益なものとなるであろう。
現在の診断アプローチ：
人工関節置換術後の感染症に対する「ゴールド・スタンダード」に関する臨床的コンセンサスは存在しない。 現在.この疾患の診断は.臨床的な疑い.血清学的検査.細菌培養.組織学的検査.およびいくつかの基本的な分子生物学的手法の組み合わせに基づいている。 しかし.現在の診断プロトコールでは.感染した関節における敗血症性細菌の存在と病原性を証明するために必要かつ正確な情報を得ることはできない。
現在.感染症の診断に用いられているプロトコールは.血清学的検査（ESR.CRP）.組織学的検査.病変関節の外観.検体培養.術前の関節吸引の結果（細菌培養を含む）.白血球数と分類を組み合わせたものである。 現在.これらの検査法には多くの文献があり.AAOSは関連するガイドラインの中で.それぞれの検査法についてガイダンスを示している。これらの方法の使用は.人工関節置換術後の感染の定義を常に更新しており.ここではその診断のための新しい方法について議論する。
現在推奨されている診断方法とAAOSのプロトコール
感染が疑われる場合.感染の感度の高い指標であるESR値とCRP値をまず調べるのが普通である。 しかし.いずれの炎症性病変が存在しても有意に上昇するため. 人工関節置換術後の感染を診断する際の特異度は低い。 通常.ESRが30mm/hr以上.CRPが10mg/dl以上であれば.感染の存在を考慮する。 人工関節周囲感染の診断の感度と特異度は.ESRとCRPの値がこれらの値を上回った場合.それぞれ96％と59％であった。
ESRまたはCRPが基準値以上であり.術後感染の臨床徴候がない場合は.さらなる検査が必要である。 より効果的な方法は.関節穿刺を行い.関節液を分析用の検体として採取することである。 血清学的パラメータに異常がある場合.私たちは通常.関節液の結果を決定的な基準として使用します。 そのためAAOSのガイドラインでは.さらなる検査として関節液の使用を推奨しており.この方法はかなり安価である。 穿刺によって採取した関節液の培養から病原性細菌が検出される可能性があり.さらに的を絞った抗生物質治療が可能になる。 しかし.この方法の問題点は.誤った結果をもたらす可能性があることであり.この問題については後述する。 過去数十年にわたり.白血球数が術後感染の有無を示すという研究が途切れることなく行われてきた。 この研究では.膝穿刺液の白血球数が1700個/μlを超えるか.多形核顆粒球（PMN）比が65％を超えると感染を示すと結論づけている。 股関節の場合.これらの基準はそれぞれ4200/μl以上と80％以上であった。 しかし.術後早期には通常炎症マーカーが上昇するため.吸引液に異常があっても感染の有無を判断することは困難であり.Bedairらは.術後早期における人工股関節周囲感染の診断のための関節穿刺の基準として.WBC数が10,700/μl以上.PMN比が89％以上であることを提案している。
関節液の複数回の穿刺吸引で感染の有無が判断できない場合.外科医が外科的介入を考えていないのであれば.画像診断を考慮すべきである。 我々は.THA後に股関節痛を呈した患者を対象に18F標識検査を行い.病変が細菌性か無菌性かを同定した。 術後感染症の診断に対するFDG-PETの感度と特異度は.それぞれ85％と93％であった。Lovetal氏は.人工股関節置換術後と膝関節置換術後の感染症においても.FDG-PTが同様の役割を果たすことを発見した。 AAOSガイドラインで推奨されている白血球標識やガリウム画像など.その他の画像診断法は.強力な臨床的エビデンスによって裏付けられていない。 現時点では.MRIやCTが術後感染の診断に有用であるというエビデンスはない。
上記の検査で感染の存在が確認できない場合.利用可能な唯一の方法は.凍結切片検査と細菌培養のために人工関節周囲組織を外科的に採取することである。 もし術中に副鼻腔が関節と連絡していることが判明した場合.これは確実な感染を意味し.早急な外科的介入が必要である。 膿を発見する偽陽性率は低いが.その一方で.メタル・オン・ メタル人工関節置換術後に存在する膿の中には.患者が金属イオンに過敏であ るために膿のような病態を示すものがあることがわかっているため.術中に 膿が発見されたとしても.感染の有無が完全に確定されるわけではない。 未発表の研究では.術中に発見された膿の感染診断に対する感 度は50％未満であると結論づけている。 彼らは.関節腔内で発見された膿のみをもって術後感染を診断することはできないと結論づけた。
多くの関節外科医は感染が強く疑われる場合の組織学的検査を支持しており.AAOSガイドラインもこれを支持している。 しかし.我々は術中の凍結切片検査を推奨していない。 なぜなら.関節穿刺のような安価で信頼性の高い方法が利用可能であり.術中凍結切片検査は複雑で主観的すぎるからである。 もし関節穿刺液検査におけるPMNの割合が凍結切片の好中球含量と高い正の相関があるという証明されていない仮説が妥当であれば.術中凍結切片検査は人工関節置換術後の感染症の診断においてほとんど診断的意義を持たないであろう。 もし関節穿刺液検査が決定的なものでなければ.凍結切片で感染の有無を確認することも否定することも困難である。さらに.我々や他の研究者は.グラム染色が術後感染の診断にあまり有効な手段ではないことを見出している。
伝統的には.固形培地での人工関節周囲組織の分離が人工関節周囲感染の診断の「ゴールドスタンダード」であるが.この方法では約2～18％の感染で原因菌の存在が検出されないことが報告されている。 原因菌が特定できないことは.診断と治療を複雑にする。 培養陰性の感染症は.デブリードマンや灌流などの方法による治療失敗の予測因子となることが多い。 この事実に基づき.私たちは培養中の組織サンプルの感度を向上させるメカニズムの研究に着手した。 AAOSのガイドラインでは.感染が強く疑われる場合には.検体採取後に抗菌薬療法を行うことを推奨している。 しかし.我々は予防的な抗菌薬投与は培養の精度に影響しないことを発見し.Schäferらは培養時間を延長することで培養陽性率が上昇することを示した（1週間の培養で63％.2週間で77％）。 培養時間の延長は.汚染菌の増殖による偽陽性の結果に再びつながる可能性があるが.Schäferらは.汚染菌の半数以上が培養開始から1週間以内に培養されたと結論づけた。 注目すべきことに.彼らの分析によると.稀な病原性細菌は通常.培養2週目になって初めて著しく増殖し始めた。 汚染による組織培養の偽陽性率は5～37％であり.不必要な手術につながったり.手術を複雑にする可能性がある。
人工関節置換術後感染の定義
医療界では.人工関節置換術後感染を他の疾患と識別する方法は数多くあるが.これらの方法にはそれぞれ欠点がある。 AAOSは.患者において感染が疑われる場合にこれらの検査を使用するためのガイドラインを提示しているが.研究間の比較のためにも.臨床診断のためにも.感染の正確な定義は不可欠である。 そのため.多くの研究者が.上述の診断法に基づいて. 人工関節置換術後の感染の定義を独自に提唱している。 これまでのところ.これらの定義には.穿刺吸引液中の細胞の数や分類は含まれていない。 したがって.私たちが提案する人工関節置換術後感染の新しい定義には.穿刺吸引液の分析と組織サンプル培養陽性の定義が含まれる。 人工関節置換術後感染の診断にはゴールド・スタンダードがないため.私たちの推奨する新定義は.既存の定義との比較に基づいている。 我々の新しい定義もまた比較されていることを付記しておく。 この研究では.ある定義で感染が確認された症例の24％が.別の定義では無菌感染と診断された。 このことは.人工関節置換術後の感染の診断が.その定義の理解 に依存することが多いこと.また.既知の定義と比較した場合.我々の推奨する 定義は53％～100％の診断精度を持つことを示している。
前述したように.我々の術後感染の定義には組織学的分析は含まれていない。 さらに重要なことは.関節内の膿の存在は診断的価値が低いだけでなく.誤診につながる可能性さえあるということである。 筋骨格系感染症学会は最近.術後感染の最新の定義（図1）を発表し.感染の「ゴールド・スタンダード」として使用されることを望んでいる。 人工関節置換術後感染の定義は.現在の検査法に基づいて標準化され.改良されている最中であり.他の検査法も進化し続けるであろう。 我々が使用した方法を以下に記すが.その妥当性が確認されれば.人工関節置換術後の感染症の診断指標の一つとなり.臨床の指針をさらに示すことになろう。
白血球エステラーゼ
関節液中の白血球数レベルと好中球のタイピングは.人工膝関節全置換術後の感染に対して高い感度と特異性を示す。 したがって.我々は.白血球エステラーゼが同じ役割を持つことを示唆することができる。 我々が組織した前向き研究では.白血球エステラーゼが術後感染の診断に非常に特異的な指標であることが示された。 この酵素を検出する比色法は現在.尿路感染症に広く用いられている。 表示された結果は.インジケーターストリップの色の変化により.4つの独立した層（サンプル中の白血球エステラーゼの量を反映）に分けられている。 この研究では.術後感染症は標準として関節液の穿刺によって分析された。 白血球エステラーゼ最高値群（++）の感度は81％.特異度は100％であった。 白血球エステラーゼの最高値（+と++）が両群で陽性の場合.結果は感度94％.特異度87％であった。 白血球エステラーゼとESR.CRP.滑液白血球数.滑液PMN比との間には良好な相関があった。
白血球エステラーゼの研究はまだ始まったばかりであるが.白血球エステラーゼ比色法の使用は外科医に関節感染症の正確な診断法を提供するであろう。 また.安価で.迅速に結果が得られるという利点もある。 他の迅速検査では術後感染症の診断において重要性が限られているため.迅速に結果が得られることは外科医にとって非常に貴重である。
その他の細胞学的マーカー
白血球エステラーゼは.人工関節置換術後の術後感染症の診断に有効な方法であることが示されているが.私たちは.術後感染症の診断の精度をさらに高めるために.その他の分子マーカーを追加したいと考えている。 そこで.炎症反応における様々な因子にも注目しています。 滑液中の因子の異常増加は.妊娠や尿路感染と同様に.術後感染症を迅速に診断する方法として期待されている。
74人の再手術患者を対象とした我々の研究の1つでは.46の既知の炎症性因子を用いて感染の診断価値を評価した。 そのうち31例が感染によるもので.43例が無菌であった。 プロテオーム解析を用いて各サンプル中の炎症因子の量を測定し.ROC曲線解析を用いて各タンパク質マーカーの最適閾値を設定した。 この解析により.術後感染を正確に診断できる5つの炎症因子が明らかになった：IL-6.IL-8.CRP.α2マクログロブリン.血管内皮増殖因子。 Deirmengianの研究も同じ結論に達した。 どちらの研究でも.IL-6は術後感染の最も正確な指標であった。
この研究のサンプルサイズを増やし.より多くの関連施設に参加してもらう必要がある。 我々の理想とする検査は.術後感染症を迅速かつ正確に診断でき.既存の診断基準を補完するものである。 白血球エステラーゼ検査は.診断を明確にし.コストを削減し.治療の指針となる大きな可能性を秘めている。
滑膜CRP濃度
CRPは術後感染症が疑われる場合に重要な検査であるが.前述のように血漿CRPの術後感染症に対する特異性は非常に低い。 炎症に対する反応の指標として.CRPは人工関節周囲組織で有意に上昇するという仮説が立てられ.これに関する一連の研究が行われてきた。
1年間に行われた66例の膝関節再置換術において.再置換術の原因をやはり感染性と無菌性に分類し.ROC曲線解析の結果.関節液中のCRP濃度が3.7mg/lであれば診断可能であったのに対し.血漿中のCRP濃度が16.5mg/lであれば診断可能であった。 術後感染の診断に対する関節液CRP濃度の感度は84％.特異度は97％.正確度は96％であったのに対し.血漿CRPの感度は76％.特異度は93％.正確度は91％であった。
これらの研究は.まだ始まったばかりではあるが.術後感染の早期診断法を提供し.診断における偽陽性率を減少させるものである。 これらの知見から.滑液CRP濃度が術後感染の指標となることが期待される。 滑液CRPの利点は.結果が見やすく.新しい機器や人員を必要とせず.ほとんどすべての病院の臨床検査室で検査が可能であることである。 加えて.結果は操作者の主観に左右されないため.広く臨床で使用するのに適している。
人工関節置換術後の感染症の現在の治療
人工関節置換術後の感染症の正確でタイムリーな診断は必須である。 なぜなら.その治療は緊急の課題だからである。 治療は.術後感染の除去の程度によって大きく異なる。 術後感染症が診断されたら.まず以下の点を明らかにする必要がある：症状の持続期間.患者の免疫状態および全身状態.罹患関節および他の関節における人工関節感染の既往歴.関節創の状態.関節機能の期待値.病原細菌の特徴。 これらは外科的治療法の選択に役立ちます。
患者の健康状態が悪く.外科治療による重篤な副作用が予想され.原因菌の病原性が低く抗生物質に感受性がある場合は.抗菌薬単独療法が望ましい。 外科的介入を伴わない抗菌薬単独療法を支持する決定的なエビデンスはないが.手術に耐えられない患者には妥当な選択肢である。 患者がその後の手術を拒否するか.または手術に耐えられない場合は.長期抗菌薬療法とその後の外科的デブリードメントも選択肢となる。 この方法は感染制御において一定の成功を収めている。
第2段階の外科的管理 北米では.第2段階の外科的管理が人工関節置換術後の感染症治療のゴールド・スタンダードである。この方法では.感染した関節を1段階で除去し.抗生物質入りのセメント・スペーサーを入れ.感染が効果的にコントロールされたら.第2段階で新しい関節を移植する。
術後の急性感染症では.人工関節の位置と固定が良好で.原因菌が抗生物質に感受性があり.関節周囲の軟部組織が十分に被覆されていれば.人工関節を温存するためにデブライドメントと灌流を行うことは.障害を軽減し.四肢機能の回復を促進する上で非常に有益である。 われわれはこの治療法の成績を調査したが.術後に起こる急性感染症.急性血行性感染症.慢性感染症の治療において.術後感染後のデブライドメント・灌流の使用に統計的な差は認められなかった。 しかし.これらの研究には現在能力がなく.正確な差を測定できない可能性がある。 これらの分析から.ブドウ球菌感染は.人工関節を温存するためのデブリードマンと洗浄による治療が失敗する独立した危険因子であることが示唆される。 さらに.2つの独立した研究により.人工関節を温存するためにデブリードマンと洗浄のみで治療を行ったメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症患者のデブリードマンの成功率は低かった（16％と37％）ことが示された。 別の研究では.溶連菌感染症（伝統的にデブリードメントと灌流によって保存が良好と考えられている）に対するデブリードメントの成功率は65％であったのに対し.他の感染症全般に対する成功率は71％であった。
これらのデータは.人工関節置換術後の感染症の管理は.適切な場合には元の人工関節の温存を試みることを優先し.外科的治療を少なくして管理できることを示唆している。 私たちの施設では.生物学的THA術後早期（2週間以内）の急性非MRSA感染症の管理として.人工関節を一段階で置換することを提案している。 この治療法の有効性は不明であるが.より徹底的なデブライドメントと病原組織の除去が可能になるという利点がある。
人工関節を温存するためにデブライドメントと灌流を行うことは.第2段階の手術への足がかりになるように思われます。 しかし私たちは.人工関節を温存するためにまず関節を剥離・洗浄し.その後に第2段階の人工関節置換術を行った場合.第2段階の人工関節置換術を直接行った場合よりも.剥離・洗浄の成功率が低くなることを発見しました。 さらに.感染性と無菌性の理由による膝関節全置換術の再置換例でも.同様の成功を収めている。
術後感染の適切な管理による転帰を予測する方法はないが.そのための努力はなされている。 術後感染膝の第2期再置換術管理後に感染が再発または持続した症例に関する研究では.人工関節周囲組織培養が陰性であること.メチシリン耐性病原細菌に感染していること.再手術が長期化していることが.感染再発の独立した危険因子であることが判明している。 ある独立した研究において.グラム陰性症例の第2期再手術後の成功率（52％）は.同じ方法で治療したMRSA感染症例の成功率（51％）と同等であった。 対照的に.メチシリン感受性グラム陽性感染症に対する成功率は有意に高く（69％）.これらの最近のデータから.術後感染症治療のゴールドスタンダードアプローチ（外科的2次治療）でさえ.あまり好ましい結果をもたらさないことが明らかになった。
術後感染症治療の失敗率が高いため.患者は第2段階の外科的治療で再感染のリスクを負うことが多い。 再置換術後に感染症が再発した場合.医師は利用可能な管理選択肢がほとんどないという不快な状況に直面する。 私たちの経験では.再置換術の第2段階を繰り返すことで.患者 は合理的な予想の範囲内の結果を得ることができる。 人工膝関節の再置換術の症例研究では.18例中14 例が少なくとも2年間は感染がなく.4例の失敗例のうち2 例は3度目の再置換術で治癒した。 人工股関節置換術に関する独立した研究では.15例中8例しか治癒しなかったが.そのうち7例は再感染がなかった。 比較のため.Kalraの症例研究では.人工股関節置換術を再度受けた患者11人中7人の失敗が報告されている。
患者が四肢の機能を回復する可能性が低い場合.患者が免疫不全に陥っている場合.患者が体調不良で複数回の手術に耐えられない場合などは.救済措置を考慮する必要がある。 膝の救済措置には.膝固定術.膝上切断術.その他の救済措置がある。 これらは感染源を除去し.患肢の機能をある程度回復させるのに効果的である。 私たちの施設では.これらの症例を何度か分析した結果.膝蓋上切断術が次善の外科的選択肢であると考えています。 膝の固定術の際に内固定を行うと.バイオフィルムが形成され.永続的な感染を引き起こす可能性があることに注意することが重要である。 股関節病変に対する救済措置は.金属固定を必要とする股関節固定術に限られ.外科医は抗生物質による長期治療に備える必要がある。
議論
人工関節置換術後の感染症患者数が増加傾向にある中.この疾患に遭遇する臨床医はますます増えていくだろう。 この疾患を克服するためには.臨床医が診断と治療の技術を向上させ続けることと.基礎研究者がより良い発見方法を見つける努力を続けることの両方が必要である。 本総説では.術後感染症の診断と治療における最先端技術を幅広く解説する。 滑液分析技術が成熟し続け.他のバイオマーカー技術も成熟する可能性があり.また迅速検査ストリップが利用可能になるにつれて.診断検査は常に進化している。 もちろん.理想的な検査や成功する治療が可能になるまでには.まだかなりの距離がある。 この総説ですでに述べた知識と今後行われるであろう研究により.整形外科医や医学の最前線にいる同僚たちが.いつの日かこの病気を克服できると信じている！