I. FTCの薬物動態。
FTCはシトシンヌクレオシド類似体である。 経口吸収後.生体内で多段階にリン酸化され.活性な三リン酸を形成し.天然のシトシンと競合することによりウイルスのDNA合成に組み込まれ.最終的にそのDNA鎖の合成を阻害する。 経口投与では.速やかに吸収され.広く分布し.血漿中濃度のピークは投与後1～2時間後に起こります。 In vitro試験において.FTCはCYP450酵素で代謝されず.血漿中半減期は約10時間.腎クリアランスはクレアチニンより高く.糸球体濾過を経て腎尿細管分泌ルートで排泄されると推定されています。 In vitro試験および動物実験により.テノホビル ジソプロキシル（TDF）とFTCの併用は.抗HBV効果が相乗的に発揮されることがわかっています。FTC経口吸収薬物動態のAUCおよびCmaxは.食物摂取の影響を受けません。
II.B型慢性肝炎の治療におけるFTCの効果。
1.CHB患者に対する一次治療としてのFTC。
Limらが報告したCHB患者の一次治療におけるFTCの多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験では.一次治療のHBeAg陽性およびHBeAg陰性のCHB患者248人を対象に.FTC治療群（FTC 200mg.qdを経口投与）167人.プラセボ対照群81人を含むものである。 48週時点の結果では.HBV DNA 400copies/ml未満の患者の割合は.プラセボ群に比べFTC群で有意に高く（91％ vs. 2%, P<0.001）.ALT正常化率はプラセボ対照群に比べ有意に高く（65％ vs. 25%, P<0.001）.組織学的改善率はプラセボ群に比べ有意に高く（62％ vs. 25%, P<0.001）なっています。 FTC群の安全性プロファイルは.プラセボ群と同等であった。 このように，FTC単独投与は原発性CHB患者のHBVDNA複製抑制と生化学的・組織学的パラメータの改善に有効であるが，投与中は薬剤耐性に関する綿密なモニタリングが必要である。
FTC単独で治療したCHB患者における耐性問題を考慮し.一部の研究では.原発性CHB患者の治療において.FTCとTDFまたはアデホビル（ADV）の併用が検討されています。 プラセボ群では16例。 HBV DNA 300コピー/ml未満でALTが正常化した患者の割合は.FTC+ADV群がADV+プラセボ群より有意に高かった（78.6％に対し.37.5％.P = 0.05）。ADV+FTC併用療法では.96週までFTCおよびADVの耐性変異は検出されなかった。 したがって.FTCとADV療法の併用は.HBV DNAの複製を抑制し.FTC耐性の発生を抑制する効果があった。
推奨2：原発性CHB患者におけるFTCとADVまたはTDFの併用療法は.HBVDNA複製抑制.生化学的および組織学的パラメータの改善に有効であり.安全性および忍容性が高いことから.抗HBV療法が可能なCHB患者における治療オプションとなる可能性があります。
2.
2.治療中のCHB患者に対するFTCの治療法。
Santosらは.ADV療法が無効な患者に対して.FTC/TDFがHBVDNAの複製を有意に阻害することを報告した。 この研究では.ADVのウイルス学的効果が不十分な7名の患者をFTC/TDF治療に切り替え.平均23カ月間投与し.全員がHBV DNAを検出下限以下に抑え.平均HBV DNA量減少量は3.0log10 copies/ml.腎障害も検出されなかったと報告しています。 Bergらは.ADV反応性の低いCHB患者におけるFTC/TDFの使用を報告した。52名の患者が試験に登録され.39名が168週間の治療を完了した。82％の患者がウイルス学的反応（HBVDNA <400コピー/ml）を達成し.安全な忍容性が確認された。 LAM耐性CHB患者におけるFTC/TDF投与：LAM耐性CHB患者139名が登録され.96週間の治療を受けた。86.3％の患者がHBVDNA＜69 IU/mlとなり.安全で良好な忍容性が確認された。 テルビブジン（LdT）とエンテカビル（ETV）で治療した患者のFTC/TDFへの切り替えについては.さらなるデータの蓄積と応用が必要です。 専門家委員会は.FTC/TDFの抗ウイルス活性と交差耐性プロファイルを考慮し.LdTとETVで治療した患者の追跡レジメンの1つとしてFTC/TDFを検討してもよいと思います。
推奨3：LAM.ADV.LdT.ETVによる治療を受けた患者は.ウイルス学的抑制と安全な忍容性のあるFTC/TDFによる抗ウイルス療法を検討してもよいだろう。
III.特定のHBV感染症患者における抗ウイルス療法としてのFTC。
1.ヒト免疫不全ウイルス（HBV）共感染の治療におけるFTC。
Avihingsanonら[14]は.HIV/HBV共感染患者に対する高活性抗レトロウイルス療法（HAART）レジメンにFTCを追加するとHBVDNA複製が抑制されると報告した。 この研究は.FTC/zidovudine（AZT）/efavirenz（EFV）群とFTC/TDF/EFV群に分けられて行われた。 前者には6名.後者には10名の患者が含まれた。 投与48週の結果.FTC/AZT/EFV群のHBVDNAの平均減少量は3.25 log10 copies/ml.HBV DNA < 170 copies/mlの患者の割合は33％で.いずれもFTC/TDF/EFV群（5.32 log10 copies/ml.90％.p<0.05）より低値であることが示されました。 Engellら[15]は.FTC/TDFによる一次治療中のHBV/HIV共感染患者12例について報告し.12カ月までに60％.24カ月までに100％がウイルス学的奏効を達成した。 この結果は.HBV/HIV共感染患者に対して.HAARTレジメンにFTCとTDFを追加してHBV複製を抑制する治療が可能であることを示唆しています。 このように.FTC+TDFは.ヌクレオシド（酸）アナログを用いたHIV/HBV共感染者の一次治療および二次治療において.HBVDNA複製抑制と生化学的改善に有効であり.患者が抗HIV/HBV療法を同時に行うべき場合にはHAARTレジメンにFTC+TDFを追加できることが推奨されます
推奨4：HIV/HBV共感染者のうち同時進行する抗HIV療法が必要な場合。
2.小児CHB患者における抗ウイルス療法としてのFTC。
FTCは安全性プロファイルが良好であり.0～18歳のHIV感染小児における抗ウイルス療法として承認されています。カプセル剤を飲み込むことができる体重33kg以上の患者には1日200mgを経口投与し.3ヶ月以上の患者などカプセルを飲み込めない患者には液体で1日6mg/kg.3ヶ月未満の患者には3mg/kgを経口投与します。 HIV/HBV共感染の未成年者に対するHAARTは抗HBV療法と併用できるが.CHB単独患者に対するエビデンスはない。 有効性と安全性を考慮すると.抗HBV療法におけるFTCの個別適用は.十分なインフォームドコンセントのもと.一般患者において適切に検討できるだろう。
推奨5：未成年のHIV/HBV共感染者における抗HBV療法にFTCを考慮することができる。抗HBV療法のためのFTCの個別適用は.十分なインフォームド・コンセントの下に一般CHB患者において検討することができる。
3.妊娠中のHBV感染者にFTCを使用する。
FTCは米国食品医薬品局（FDA）の妊娠クラスB薬であり.HIV感染者における垂直母子感染の阻止でかなりの経験を蓄積している。 2013年7月31日までの米国Anti-Retroviral Registryのウェブサイトでは.妊娠初期3カ月にFTC製剤を使用した患者さん1400人の出生異常率は2.4%.妊娠後期6カ月にFTC製剤を使用した患者さん669人は2.1%と報告されました。 先天性異常の発生率は.FTCを適用しなかった患者群と同等であった。 妊娠中のCHB患者に対するFTCの使用に関するエビデンスはない。 HIV感染患者における経験と妊娠の病期を考慮すると.妊娠中のCHB患者の中には.母子感染の予防的中断と活動性感染者に対する抗HBV治療を自らの判断で検討することが可能である。
推奨6：FTCは.妊娠中のHBV感染の母子垂直感染遮断と.妊娠中の活動性HBV感染者に対する抗ウイルス療法に.十分なインフォームドコンセントのもと.適宜使用することができる。
4.肝移植患者のHBV再感染予防のためにFTCが使用されている。
肝移植後のHBV再感染予防にFTC/TDFを使用した研究が報告されており.Tepermanらはin situ肝移植患者40人にFTC/TDF＋B型肝炎免疫グロブリン（HBIG）を24週間投与し.その後72週間HBIGあり・なしのランダムな中止を報告しました。 HBV再感染例はなく.安全な忍容性が確認されました。 このことから.in situ肝移植患者において.FTC/TDF＋HBIGによる24週間の治療後.FTC/TDFのみによるHBV再感染予防が考えられるが.この研究は.より多くのサンプルサイズと長い治療期間のデータでさらに確認する必要がある。 したがって.FTC/TDFはin situ肝移植患者における移植後のHBV再感染予防に使用することが可能である。
推奨7：FTC/TDFとHBIGの併用は肝移植後のHBV再感染予防に使用できる。一部の肝移植患者ではFTC/TDF＋HBIGで24週間治療後.FTC/TDF単独でHBV再感染予防を検討することが可能である。
5.非代償性肝硬変患者にはFTCを使用する。
Liawらは.HBV関連減圧性肝疾患患者におけるFTC/TDFの第2相臨床試験の中間結果を報告し.治療1年後のHBV DNA < 400 copies/mlの割合はFTC/TDF群で87.8%.76%の患者でALTが正常化したことを示しました。 患者さんはChild-PughスコアとMELDスコアが改善されました。 このことから.FTC/TDFは.非代償性肝疾患患者において.HBVDNAの抑制とChild-Pughスコアの改善に有効であることが示されました。 このことから.FTC/TDFはB型肝炎の代償性肝硬変患者の抗ウイルス治療に使用することができる。
推奨8：FTC/TDFは.抗ウイルス剤の適応（A2）を満たす非代償性B型肝硬変患者の治療選択肢の一つとして検討することが可能である。
IV.FTC療法のモニタリング.治療の最適化.耐性管理。
（1）FTC療法のモニタリング。
1.FTC治療中のモニタリング：FTC治療中は関連する指標を定期的にモニタリングする必要がある：①生化学的指標：ALTなどの肝機能指標を含み.治療開始後1カ月に1回.3回連続して検査し.その後病状が改善するにつれ3カ月に1回検査する必要がある。 ウイルス学的指標：HBV DNAは投与開始後3カ月に1回.HBsAg.HBeAg.抗HBeは3～6カ月に1回検査する ③肝細胞モニタリング：AFP.腹部超音波画像（必要に応じてCT又はMRI）検査を行い.肝細胞癌を早期に発見する ④：FTC投与中は血中クレアチニン.クレアチンキナーゼ及び血中乳酸を定期検査する。 の指標となる。
⑤治療経過観察は.患者の状態に応じて個別に行う。
2.FTC投与中止後のフォローアップ：関連ガイドラインでは.適切な適応を満たす患者には抗FTC療法の中止を検討してもよいとされていますが.専門家委員会は.FTCに対する抗ウイルス療法の中止は慎重に行うこと.FTC療法の延長コースは効果を高め再発を抑える可能性があることを強く推奨しています。 ALT.HBsAg.HBeAg.抗HBe.HBVDNAの検査は.中止後6カ月間は少なくとも1～2カ月ごとに.その後は3～6カ月ごとに行い.最低12カ月のフォローアップが必要である。 なお.経過観察中に病態に変化があった場合は.経過観察の間隔を短縮すること。
（2）FTCの反応性誘導療法。
FTCの一次無効例や反応不良例に対する最適な治療法に関するエビデンスは乏しく.FTCとLAMの作用機序.ウイルス作用の抑制.薬剤耐性の発生などの類似性から.一次無効例や反応不良例の治療にはLAMを参照することが推奨される。
②一次無効・反応不良の治療は.LAMに準じて行うことが推奨される。
②FTC療法に抵抗性がある場合。
FTCは耐性遺伝子障壁の低い薬剤であり.臨床使用においてはその耐性に注意する必要がある。 in vivoおよびin vitroの両研究により.FTC耐性遺伝子座はLAMと同じ.すなわちrtM204V/I±rtL180M variantであり.FTC治療1年目の遺伝子型耐性発現率は13〜16％であるが.長期耐性データは不足している。
FTC療法を開始する前に.患者の治療適応を十分に評価し.過去の治療歴を詳細に把握する必要があります。 免疫寛容期にあるCHB患者には.免疫抑制療法が必要であるなどの特別な事情を除き.一般的に抗ウイルス療法は推奨されません。 初めてALTの上昇を認めたCHB患者は.誘因の可能性を分析し.抗ウイルス療法を慎重に開始する必要があります。FTC治療中は定期的に服薬するよう患者に促し.定期的にフォローして.可能な限りコンプライアンスを向上させる必要があります。 フォローアップ中にウイルス学的反応不良やウイルス学的ブレークスルーが検出された場合は.コンプライアンスに問題がないかどうか.速やかに患者を特定する必要があります。 アドヒアランスの問題が否定されたら.速やかにHBV genotypic resistance testingを実施し.FTCの薬剤耐性状態を明らかにし.それに応じて治療レジメンを調整する必要があります。
FTC耐性救済療法については十分なエビデンスがありません。 LAM耐性サルベージ療法を考慮してADVまたはTDF抗ウイルス療法の追加.あるいはTDF抗ウイルス療法への切り替えを検討することが考えられる。
推奨9：FTC耐性のサルベージ療法に.LAMに準じてADVまたはTDF抗ウイルス療法の追加を検討してもよいし.TDF抗ウイルス療法への切り替えを検討してもよい。
V. FTCの安全性
HIV感染者治療におけるFTCの使用については.多くの安全性データが蓄積されており.利用可能なデータから忍容性が高いことが示唆されています。 他のヌクレオシド（酸）類似物質と同様に.FTC治療中は血中クレアチニン.血中乳酸.クレアチンキナーゼを注意深くモニターする必要があります。
VI.FTCの今後取り組むべき課題.明らかにすべきこと。
異なるタイプのHBV感染症患者におけるFTCの使用に関する臨床データは蓄積されており.その安全性と忍容性は広く認識されています。 特に.in vivoおよびex vivo試験において.FTC/TDFはTDF単独療法製剤よりも優れたHBV阻害効果を示すことが確認されており.ベースラインのウイルス量が高く.他の抗ウイルス剤でHBV阻害効果が不十分な患者に新しい治療選択肢を提供することができます。 しかし.FTCの薬剤耐性の問題は.臨床医が十分に注意を払う必要があり.中国のCHB患者における有効性と安全性に関するデータを蓄積する必要がある。 本コンセンサスにおける推奨は，入手可能なデータと出席した専門家の見解に基づくものであり，エビデンスの蓄積に応じて更新される予定である。