ラミブジンは.近年新たに上市された抗B型肝炎ウイルス薬で.英語名はLamivudine.化学名は2’3′-dideoxy-3′-thiocytidine（2′-3’）です。 中国ではHeptynの商品名で販売されていました。 HBeAg血清転換率は治療期間とともに上昇し.1年.2年.3年.4年.5年治療後のHBeAg血清転換率はそれぞれ16％.17％.23％.28％.35％であった。 また.治療前のALT値が高い人ほどHBeAgセロコンバージョン率は高くなります。 長期間の治療により.炎症が抑えられ.肝線維症や肝硬変の発生率が低下する可能性があります。 ランダム化比較臨床試験により.肝機能低下やHCC（肝細胞がん）の発症を抑制することが示されています。 また.肝機能を改善し.肝硬変の減圧症患者の生存期間を延長させます。 海外の研究結果では.ラミブジンは小児のB型慢性肝炎の治療において.成人と同様の有効性を有し.安全性プロファイルも良好であることが示されています。 B型肝炎の肝移植患者では.移植前にラミブジンが使用され.移植後はラミブジンとHBIGの併用により肝移植後のHBV再感染が有意に減少し.HBIGの投与量も減らすことができたとされています。 ラミブジンの化学的性質は.ヒトの遺伝物質であるDNAやRNAを合成するための原料であるヌクレオシド類似体です（DNAやRNAは実際には多くのヌクレオチドが長いひも状に手を取り合って並んでいます）。 ヌクレオシド類似物質は.構造的にはヌクレオチドの構造を模倣しているが.ヌクレオチドの機能は持っていない。 したがって.DNA合成の際に.ヌクレオシド類似体を取り込むことはできるが.正しく機能する核酸鎖を合成することはできず.ウイルスの複製を終了させることになる。 ラミブジンはシトシンを模倣しており.その構造は天然のヒトのシトシン構造とは異なっているため.彼はウイルスにのみ作用し.人体には作用しないのである。 近年.ラミブジンは新しいヌクレオシドアナログとして医師や患者さんに広く受け入れられており.現在.臨床で使用されている最も有効で代表的なヌクレオシドアナログである。 その作用機序は.ウイルスDNAポリムターゼおよび逆転写酵素活性の阻害と.ウイルスDNA鎖の合成および伸長を競合的に阻害することである。 ラミブジンは.血清中のHBV DNA濃度を速やかに低下させる効果がありますが.投与中止後の再発率が高く.長期使用によりウイルス変異を起こす可能性があります。 ラミブジンはウイルス阻害剤であり.B型肝炎ウイルスのcccDNAには作用しないため.B型肝炎ウイルスはクリアされません。 cccDNAの体内半減期は約3〜4年であり.cccDNAが残存しているとウイルスはクリアされず.服用中止後の再発が避けられません。 したがって.ラミブジンを適用する場合.その効果は薬剤そのものに全面的に依存するのではなく.患者のHBVに対する特異的な免疫反応やウイルスの毒性とも密接に関係している。 B型肝炎免疫グロブリンなど 補足：ラミブジンは即効性がありますが.1年後.2年後の変異率が高いです（自己免疫の程度で変異が起こるかどうかが決まります）。 ウイルス耐性変異の発生率は時間とともに上昇するため（1年目14％.2年目38％.3年目49％.4年目66％）.長期使用は制限される。 また.ウイルス耐性獲得後に病勢が悪化し.ごくまれに肝不全に至るケースもあります。 また.本剤投与中止後にHBV DNAやALT値が上昇し.肝不全を起こす患者さんもいます。 ハーセプチン錠（ラミブジン）サイズ100mgX14’s.メーカーグラクソ・スミスクライン（JV）。 薬剤名】 ラミブジン 【薬効分類】 抗ウイルス剤 【薬剤別名】 ヘプトジン 【分子構成】 ラミブジンの化学名は.（2R-cis）-4-アミノ-1-（2-ヒドロキシメチル-1，3-オキサチオラン-5-イル）-1H-ピリミジン-2-オンである。 分子式は C8H11N3O3S.分子量は 229.26 である。【製剤規格】100MG/錠。 薬理・毒性】ラミブジンはヌクレオシド系抗ウイルス剤で.試験管内及び実験感染動物でB型肝炎ウイルス（HBV）に対して強い阻害作用を示す。 ラミブジンは.HBV感染細胞および正常細胞で代謝され.ラミブジンの活性型であるラミブジン三リン酸を生成し.HBVポリメラーゼの阻害剤および基質となることが可能である。 ラミブジン三リン酸は.ウイルスDNA鎖に取り込まれ.ウイルスDNAの合成を阻害する。 ラミブジン三リン酸は.通常の細胞のデオキシリボヌクレオシド代謝を妨げず.哺乳類のDNAポリメラーゼαおよびβに対して弱い阻害作用を有し.哺乳類の細胞内DNA量にはほとんど影響を及ぼさない。 ラミブジンは.ミトコンドリアの構造.DNA量または機能に対して有意な毒性を示さない。 ほとんどのB型肝炎患者における血清HBV DNA検査では.ラミブジンはHBVの複製を速やかに阻害し.その阻害効果は治療期間中継続することが確認されました。 また.血清アミノトランスフェラーゼを正常値まで低下させます。 長期間の使用により.肝臓の壊死性炎症性変化を著しく改善し.肝線維化の進行を抑制または停止させることができます。 薬物動態】ラミブジンは経口投与によりよく吸収され.成人がラミブジン0.1gを経口投与すると1時間前後に血中ピーク濃度Cmax 1.1-1.5μg/mL に達し.バイオアベイラビリティは80-85%である。 食事との併用によりTmaxは0.25-2.5時間遅延し.Cmaxは10-40％減少するが.生物学的利用能は変化しない。 静脈内投与試験の結果.ラミブジンの平均分布容積は1.3L/Kg.平均全身クリアランスは0.3L/h/kgでした。ラミブジンは主に（70％以上）有機カチオン輸送系を介して腎臓でクリアランス半減期は5-7時間です。治療用量範囲ではラミブジンの薬物動態は線形で血漿蛋白結合率は低く.また.薬物動態学的特性は.薬理学的.薬物動態学的.薬物動態学的.薬物動態学的特性は.血漿蛋白結合率.血漿蛋白輸送系.薬物輸送系.有機輸送系.有機輸送系.有機動態系.有機動態系です。 In vitroの研究では.血清アルブミンとの結合率は16-36％未満です。 ラミブジンは血液脳関門を通過し.脳脊髄液に移行します。 ラミブジンは主に薬物の原型として腎臓から排泄され.腎臓からの排泄が総クリアランスの約70％を占め.トランス硫黄酸化物の誘導体への代謝は5～10％に過ぎません。 患者の腎機能不全はラミブジンの排泄に影響を与える可能性があり.クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者での使用は推奨されない。 肝機能障害はラミブジンの薬物代謝過程に影響を与えない。 加齢により腎排泄が低下した高齢者では.クレアチニンクリアランス＜30mL/min＞の場合に限り.ラミブジンの代謝に大きな変化はない。 効能・効果】B型肝炎.B型肝炎ウイルスが複製された慢性B型肝炎。 副反応】本剤は患者の忍容性が良好である。 主な副作用は.上気道感染様症状.頭痛.吐き気.体の不快感.腹痛.下痢などですが.通常は軽度で自然に消失します。 ラミブジンまたはαインターフェロンの単独投与を受けた患者と.αインターフェロンとラミブジンの併用投与を受けた患者を比較した包括的な研究では.αインターフェロン投与を受けた患者でより多くの副作用が発現し.αインターフェロン投与を受けた患者の約2/3が「インフルエンザ様」副作用を経験したとされています。 ラミブジンとインターフェロンの併用は.α-インターフェロンの副作用の発生率を改善することはありませんでした。 結論として.ラミブジン100mg1日1回の安全性プロファイルは.治療後のALT上昇の発生率がわずかに高いことを除けば.プラセボと同様でした。 ALT上昇を認めた患者の大部分は臨床的に無症状であった。 用法・用量】 [用法・用量] 成人には 1 日 1 回 0.1g を経口投与する。 B型慢性肝炎の小児には1日1回3mg/kgを至適量とし.12歳以降は成人用量の1日1回100mgを使用する。[治療期間】?］ 病気が回復した患者さんは.3～6カ月間.服用を続ける必要があります。治療経過は回復状況により異なります。Cゾーン変動前の患者.HBeAgセロコンバージョンを有効性評価の基準としては用いず.治療経過を適切に延長する。 使用上の注意】ラミブジン及び本剤の他の成分は.過敏症のある患者には禁忌である。 治療中は定期的に患者の臨床状態及びウイルス学的パラメーターを確認すること。 本剤の投与中止により.ごくまれに肝炎が増悪することがある。 したがって.本剤の投与を中止する場合には.患者の状態を十分に観察し.肝炎が悪化した場合には本剤による治療の再開を検討すること。 本剤はクレアチニンクリアランス＜30mL/min＞の患者には推奨されない。 本剤は.治療中の性的接触や血液を介した感染によるB型肝炎ウイルスへの感染を防ぐものではないため.引き続き適切な予防措置を講じること。 16歳未満の患者における本剤の有効性及び安全性に関する情報は得られていない。 妊娠・授乳期への影響 本剤は.本剤の使用が妊婦に有益であると医師が判断した例外的な状況を除き.妊娠中は使用しないこと.また妊娠初期に使用しないこと。 授乳中の女性が本製品を服用している間.授乳を中止する必要はありません。 ラミブジンの乳児への潜在的なリスクが母体への利益を上回らない限りは。 妊婦に投与した場合.B型肝炎ウイルスの母体内感染を抑制できることを示す情報はない。 新生児に対する定期的なB型肝炎の予防接種を引き続き実施すること。[患者選択】 1.B型慢性肝炎の治療に適している者；全国ウイルス性肝炎対策計画によりB型慢性肝炎と診断され.16歳以上のいずれかの性別で.以下の基準を満たす者。? HBeAg陽性.HBV DNA陽性（HBV DNA陽性はスペックルハイブリダイゼーション法を指し.PCR陽性ではありません。 HBV DNA検査ができない場合.HBe抗原陽性が優先される場合がある）。? HBeAg陰性.抗HBe陽性.HBV DNA陽性の患者も.pre-C領域変異体の存在を考慮し.治療に適している。? ALTが正常値以上.ビリルビンが50μmol/L（3.0mg/dL）以下であること。2.治療が適さない ? 自己免疫性肝疾患。? 遺伝性肝疾患：例：肝腫大.ウィルソン病.ヘモクロマトーシス.αアンチトリプシン欠乏症など。? 骨髄抑制：ヘモグロビン＜10g/L.白血球＜4×109/L.血小板＜80×109/L（現在までの臨床試験で.ラミブジンの骨髄抑制作用は認められていない。 ラミブジンの副作用 第一世代のプロヌクレオシド類似化合物の副作用は毒性が強く.例えばガンシクロビルは骨髄や腎臓に対して軽度から中等度の毒性を示します。 一方.第二世代のヌクレオシドアナログは.比較的毒性が低い。 ラミブジン服用患者の10％にアミラーゼとリパーゼの一過性の上昇が報告されています。HBVウイルスDNAポリメラーゼの突然変異（一般にYMDD突然変異と呼ばれる）は.長期使用後.一般に6ヶ月以上治療した患者で発生することがあります。 しかし.このような状況でもラミブジンを継続して使用することは臨床的に有効であるとの結論も得られています。 ラミブジンは.研究対象となったすべての患者集団において.良好な忍容性を示しました。 第II相および第III相臨床試験では.総投与量の増加および治療コースの延長に伴う副作用の発生率の増加は認められませんでした。 臨床試験において.副作用によるラミブジンの治療中止はまれです。 ラミブジンは.1991年の発売以来.B型肝炎ウイルス（HB V）およびエイズウイルス（HIV）患者の抗ウイルス治療に世界中で広く使用されている新しいヌクレオシド系抗ウイルス薬です。 初期の臨床安全性試験において.ラミブジンは安全かつ無毒であり.「トリプトジェニック」作用（催奇形性.発がん性.変異原性）はなく.副作用は軽い頭痛.一過性の眠気.悪心.疲労.肝臓領域の不快感程度で.発現頻度は低いと結論付けられています。 しかし.臨床応用の普及に伴い.副作用の発現頻度や発生率は年々増加傾向にあります。 以下の副作用が確認されています。 アレルギー反応：ラミブジンは.特に初めて治療を受ける患者さんにおいて.より重篤なアレルギー反応を引き起こす可能性があります。 海外から報告された症例では，HI V感染者の49歳男性が初めてラミブジン150mgを服用し，30分後に突然，皮膚のかゆみ，蕁麻疹，喉の締め付け感と閉塞感，嚥下困難と呼吸困難，舌のしびれと無動性，滑舌がみられた。 10分後.呼吸困難.肺の全喘鳴.めまい.四肢の悪寒.血圧70/40mmHgがあった。 患者は集中治療室に収容され，抗アナフィラキシー薬で数時間蘇生した後，安全な場所に運ばれた． この患者は過去にジドブジンやアシクロビルなどの抗ウイルス剤を使用したことがあるが.同様の反応は経験していなかった。 この重篤なアレルギー反応は.アトピー性疾患の薬物使用者にしばしば見られ.初回投与時に突然起こり.発症前に前兆はなく.喉頭の重篤な血管神経性浮腫を呈することがあり.蘇生が間に合わなければ致死的となる可能性があります。 投与中止後のリバウンドと肝不全：本剤は感受性ウイルスのDNAポリメラーゼ活性を阻害して複製速度を遅くし.血清レベルを下げるだけで.ウイルスを体外に安全に排出することはできないので.短期間の投与（6カ月未満）で中止するとリバウンドが起こりやすく.肝機能異常だけでなくウイルス複製指数もマイナスからプラスに変わり.時にはウイルスレベルが投与前よりはるかに高くなることさえあります。 1〜1.5年服用しても免疫のない人もいます。 臨床症状としては.服用を中止すると肝炎が再発します。 もともとB型肝炎ウイルス（HBV）キャリアで肝機能が正常だった人が.突然薬の使用を中止したために肝不全を誘発する例もあります。 29歳男性の慢性B型肝炎の患者さんで.ラミブジンを1日100mg服用し.他に副作用もなく.2週間後にはHBV-DNAが陰性化し.B型肝炎e抗原（HBeA g）も非常に低い値まで低下した事例があります。 16週目には肝機能も正常になり.患者さんは喜んで勝手に薬をやめてしまいました。 ところが.わずか4週間後に肝機能がリバウンドし.吐き気.油に対する嫌悪感.黄色い尿.血清アミノトランスフェラーゼの上昇に始まり.4ヶ月後には正常値の100倍を超え.黄疸.凝固因子の50％低下.ウイルスマーカーが陽性になり.何度も蘇生処置をして初めて元に戻したのです。 日本からの最近の報告によると.ラミブジン服用患者194名のうち.突然の服用中止でB型肝炎が悪化し.そのうちの1名が3ヵ月後に肝不全で死亡した例があります。 また.ラミブジン投与中に起こるHBVの変異や耐性も臨床症状を悪化させ.個々の患者さんは腹水が溜まることもあります。 爪真菌：近年.英国では薬剤投与後にHIV患者の爪真菌が12例報告されており.うち11例は男性で.ほとんどが投与3ヵ月後であった。 イミダゾール系抗真菌剤の外用により.5例は1ヵ月後に治癒したが.他の7例は発作を繰り返し.持続していた。 脂肪代謝異常：HIV感染症の治療において.ラミブジンとプロテアーゼ阻害剤の併用により脂肪代謝異常が生じることが海外で報告されており.インジナビル又はジドブジン投与例4例が投与後3週間から16カ月に重症心血管病を発症し.3例が急性心筋梗塞.1例が一過性再発性心筋虚血を呈した。 血中トリグリセリド値および血中コレステロール値の上昇が認められた。 また.少数例ですが.脂肪分布の異常が生じることがあります。 スタブジンを6カ月間併用した38歳のAIDS男性が3kg体重を増やし.9カ月後に頚部と背部に水牛の背のような形の異常な脂肪の肥厚と蓄積がみられました。 血友病出血の原因：最近の海外報告では.HIVに対してラミブジンとインジナビル及びジドブジンを併用した血友病患者2例で.6カ月後に関節や消化管からの自然出血が頻発し.投与中止後わずか2週間後に正常化したと報告されています。 新生児への影響：米国において.30歳女性のHIV感染者で妊娠中もラミブジンとザルシタビンを服用した場合.乳児が重度の貧血で生まれ.心不全を発症したことが明らかになった。 また.フランスでHIVの母子感染予防のためにラミブジンとジドブジンを適用した194例のグループでも.稀にミトコンドリアDNA遺伝子損傷を発症し.生後1年以内に死亡した乳児が2名いた。 以上.近年国内外の文献で報告されたラミブジンの副作用について紹介したが.中には比較的まれなものもあるが.発現した場合の結果は重篤であることが多いので.臨床的に警戒が必要である。 本剤の選択とスクリーニングを適切に行い.適応症を十分に把握し.やみくもに乱用しないことが重要である。