経口抗ウイルス薬を服用している多くの人にとって心配なのが.薬剤耐性です。 では.薬剤耐性とはいったい何なのでしょうか？ なぜ耐性が生じるのでしょうか？ B型肝炎ウイルス（HBV）は.長さ3.2kbのゲノムと部分的に二本鎖の円形DNA構造を持つ肝炎DNAウイルスである。 P領域は.広く使われている抗ウイルス剤であるヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ（NUC）の作用部位であるポリメラーゼ／逆転写酵素をコードしており.NUCによって引き起こされるHBV薬剤耐性変異はすべてHBVゲノムのP領域に位置している。 HBVは複製効率が高く.1日にHCVの10倍.HIVの100倍にあたる1012-13個のウイルス粒子を産生します。 HBVはプレゲノムRNA中間体を負鎖DNAに逆転写して複製するため.この逆転写過程はウイルス自身のDNAポリメラーゼを使って行われるが.この酵素は校正活性を持たず.塩基対形成の誤りを犯しやすい。 1回の複製サイクルで105個のヌクレオシドに対して1個のミスマッチが発生するため.1日に1010〜11個のミスマッチが発生し.HBVゲノムは約3.2kbしかないため.1日に各部位であらゆる形の塩基変化が起こる可能性がある。 HBVは高レベルで複製され.HBV複製時のDNAポリメラーゼの校正活性がないために塩基対形成エラーが起こりやすく.突然変異が非常に急速に生じる可能性がある。 HBV感染者に形成される.1つの優性株を優性とするウイルスの関連変異株群は.一般にHBV準種と呼ばれる。 NUCをきっかけとしたHBV誘発耐性変異（特に多剤耐性変異や交差耐性変異）の増加 HBVの持続的な複製と炎症に伴う肝臓の壊死は.病気の進行を決定する要因である。 しかし.NUCの普及と不規則な使用（単剤投与.短期間での頻繁な薬剤変更・追加.薬剤耐性後の無理な薬剤追加・変更を含む）により.HBV耐性変異の発生は完全に回避できず徐々に増加し.HBV関連肝疾患の治療を制限する重要な因子となっています。 HBVの薬剤耐性変異の発生は完全に回避することはできず.徐々に増加しており.HBV関連肝疾患の治療を制限する重要な要因となっています。 NUCは臨床で最も広く使用されている抗HBV薬であり.1）ラミブジン（LAM）.テルビブジン（LdT）.エムトリシタビン.クラブラン酸などのL型ヌクレオシド類似体.2）アデホビル（ADV）.テノホビル（TDF）などの非環状リン酸塩.3）デオキシグアノシンなどD型のシクロペンタン（アルケン）薬.の大きく分けて三つのグループであります。 アナログのエンテカビル（ETV）。 現在.米国肝臓学会（AASLD）.欧州肝臓学会（EASL）.アジア太平洋肝臓学会（APASL）は.強力で抵抗性の低いETVとTDFを抗ウイルス剤の第一選択薬として採用しています。 しかし.中国では.地理的な違いや経済発展の不均衡から.初期治療としてLAMやADV.特に国産のADVが依然として広く使用されており.LAMやADVで効果不十分や臨床的抵抗性が認められる場合には.再び単純な連用投与が行われているのが現状です。 一方.患者の服薬アドヒアランスの低さは.結果としてNUCの耐性率を高める大きな要因の一つとなっている。 このように.NUCをきっかけとした難治性薬剤耐性株.多剤耐性株.交差耐性株の増加は.慢性HBV感染症に関連する疾患の制御を制限する世界的に深刻な公衆衛生問題になっています。