14日間の3剤併用療法でピロリ菌がまだ残っている場合は、ビスマス＋プロトンポンプ阻害薬（オメプラゾールなど）＋抗生物質2剤（アモキシシリン＋フラゾリドンなど）の4剤併用療法を行い、生活習慣を見直す。 近年、クラリスロマイシンやメトロニダゾールに対するピロリ菌の耐性化が進んでいるため、ピロリ菌がこれらの抗生物質に耐性を獲得する可能性があり、3剤併用療法は基本的に中止されている。 ビスマス使用に禁忌のないものは、ビスマス（クエン酸ビスマスカリウムなど）＋プロトンポンプ阻害薬（オメプラゾールなど）＋抗生物質2剤（アモキシシリン＋フラゾリドンなど）の4剤併用療法に変更することができる。 アモキシシリンの使用はペニシリンアレルギーの有無に左右されるため、薬剤は医師の管理下で使用する。 4剤併用療法の期間は通常14日間である。 複数の抗生物質に耐性がある場合は、治療前に薬剤感受性試験を行い、感受性の高い抗生物質を選択する。 治療中は、唐辛子やニンニクなど刺激の強い食べ物は避ける。 ピロリ菌感染の再発を防ぐために、個人の衛生状態に注意する。